Антиангиогенная терапия «влажной» возрастной макулярной дегенерации: анализ причин отказа пациентов от последующего наблюдения

По мере развития современных подходов к фармакотерапии заболеваний сетчатки, основу которых составляет интравитреальное применение анти-VEGF-препаратов (от англ. VEGF, vascular endothelial growth factor — фактор роста эндотелия сосудов), рассматриваются различные аспекты, определяющие эффективность лечения как в рамках рандомизированных клинических исследований (РКИ), так и в реальной клинической практике. Специфика наиболее значимых поражений макулярной области, в число которых входят неоваскулярная («влажная») возрастная макулярная дегенерация (вВМД), диабетический макулярный отек (ДМО), макулярный отек вследствие окклюзии вен сетчатки (МООВС) и миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мХНВ), такова, что для успешного лечения пациентам требуется продолжительное (зачастую пожизненное) регулярное наблюдение и/или лечение [1—3]. Однако это условие часто не выполняется, в связи с чем возникает потребность в изучении возможностей повышения приверженности пациентов лечению.

В последние годы отмечается рост числа публикаций, посвященных офтальмологической анти-VEGF-терапии в контексте оценки удельного веса пациентов, которые преждевременно завершили исследование и определяются термином «потеря для последующего наблюдения» (ПДПН; от англ. Loss to Follow-up, LTFU). Такая проблема актуальна как для РКИ, так и для рутинной практики лечения многих заболеваний макулы. На сегодняшний день установлено, что даже в продольных РКИ возможны искаженные оценки, если выбывающие пациенты не учитываются должным образом в окончательном анализе. По данным обзора, опубликованного в 2018 г. [4], доля ПДПН в наблюдательных исследованиях пациентов с вВМД составляла 17—34% за первый год лечения, 16—47% за 2 года и достигала 49—54% через 4—5 лет. Однако в еще бóльшей степени преждевременное прекращение наблюдения касается рутинной практики. Например, известны данные международного многоцентрового исследования в реальной клинической практике анти-VEGF- терапии вВМД AURA (2227 пациентов из Франции, Германии, Италии, Нидерландов, Великобритании, Ирландии, Канады и Венесуэлы): первый год наблюдения завершили 1695 (76,11%) пациентов, а второй год — 1184 (53,2%) [5].

Существуют различные критерии отнесения пациентов к категории ПДПН. Например, в ретроспективном анализе десяти РКИ, изучавших пролиферативную диабетическую ретинопатию (ДР), ВМД, ДМО и МООВС, оценивались гипотетические факторы риска несоответствия критериев, которые были определены следующим образом: «как минимум один пропущенный визит или досрочное прекращение исследования». Из 390 пациентов у 178 (45,6%) были выявлены критерии несоблюдения режима лечения, при этом 53 (13,6%) субъекта не завершили исследование [6]. В ретроспективном когортном исследовании, включавшем пациентов, которые получали анти-VEGF-терапию по поводу ДМО на фоне непролиферативной ДР, ПДПН определялись как отсутствие визитов в клинику в течение 12 мес после интравитреальной инъекции (ИВИ) и были обнаружены в 25,3% случаев (413 из 1632 пациентов) [7]. А в исследовании ПДПН при пролиферативной ДР в условиях клинической практики авторы использовали два определения: «полные ПДПН» (complete LTFU) — применительно к лицам, которые никогда не возвращались к наблюдению в течение периода исследования (показатель варьировал от 52,4 до 54,4%), и «промежуточные ПДПН» (interval LTFU) — для пациентов, которые нарушали периодичность осмотров (10,6—17,7%) [8].

Помимо распространенности, представляет интерес изучение причин, способствующих ПДПН. Известно, что вне зависимости от применяемых схем анти-VEGF-терапии, длительное регулярное наблюдение имеет решающее значение для получения, а затем и сохранения значительного улучшения зрения [9]. При этом частые визиты в лечебное учреждение представляют существенное бремя для пожилых людей [10].

В более современных работах доказана зависимость уровня ПДПН от исходной максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ): у пациентов с ДМО при МКОЗ ≤0,25 он оказался в 3,57 раза выше значения ПДНП при исходной МКОЗ ≥0,4 (p<0,001) [7]. В работе B. Zhou и соавт. [6] с помощью моделей регрессии были выявлены переменные, которые важны для определения предикторов ПДНП: расстояние до клиники, сопутствующие заболевания, диабетический статус, сопутствующее лечение, длительность заболевания, продолжительность исследования, диагноз и побочные эффекты лечения. Возраст, средний валовой доход и страховка в исследовании R. Suresh и соавт. [8] были расценены как потенциальные предикторы ПДПН у пациентов с ПДР. В работе, в которой оценивались причины несвоевременного прекращения пациентами с вВМД наблюдения, были установлены следующие предрасполагающие факторы: большое расстояние от дома до больницы, неудовлетворенность результатами лечения, а также более пожилой возраст и низкая острота зрения на момент начала лечения [11].

Среди методов изучения этой проблемы во встреченных нами работах использовались оценка демографических и клинических данных, статистический анализ, а также анкетирование пациентов. Несмотря на значительную актуальность проблемы, нам не удалось обнаружить отечественные работы, посвященные изучению этого вопроса.

Цель исследования — изучить причины, побудившие пациентов, получавших антиангиогенную терапию вВМД в условиях реальной клинической практики, прекратить наблюдение в клинике.

Проведен ретроспективный анализ медицинских карт пациентов, получавших антиангиогенную терапию в офтальмологической клинике Уральского государственного медицинского университета в период с 1 января 2011 г. по 31 декабря 2019 г. Анти-VEGF-терапия включала интравитреальные введения ингибиторов ангиогенеза (ИВВИА) ранибизумаба и/или афлиберцепта, выполнявшиеся амбулаторно в условиях стерильной операционной с применением дозировок и режимов, предписанных инструкциями по медицинскому применению препаратов. Для каждого пациента были записаны следующие характеристики: возраст в начале исследования, пол, МКОЗ (десятичная система) в начале исследования и при последнем посещении, число ИВВИА за период наблюдения.

В качестве критерия исключения была избрана малая (меньше 12 мес) продолжительность регулярного наблюдения в клинике на момент обработки материалов.

Исследуемую группу составил 241 пациент (из них женщин — 160; 66,4%) в возрасте от 51 года до 92 лет (медиана [25-й; 75-й перцентили] — 74 [66; 80] года). Продолжительность наблюдения варьировала в пределах от 1 до 100 мес (17 [5; 34] мес), в том числе меньше 12 мес — 96 (39,8%) случаев; 12—23 мес — 56 (23,2%); 24—35 мес — 33 (13,7%); 36—47 мес — 22 (9,1%); 48—59 мес — 14 (5,8%); 60—71 мес — 7 (2,9%); 72—83 мес — 6 (2,5%); 84—95 мес — 5 (2,1%); 96—100 мес — 2 (0,8%).

Число процедур ИВВИА варьировало от 1 до 35 (4 [3; 7]), в том числе от 1 до 3 — в 111 (46,1%) случаях, 4—6 — в 61 (25,3%), 7—10 — в 29 (12,0%), 11—15 — в 22 (9,1%), 16—20 — в 9 (3,7%), 21—25 — в 4 (1,7%), 26—30 — в 4 (1,7%), 35 — в 1 (0,4%) случае.

Исходный уровень МКОЗ варьировал в пределах от 0,01 до 1,0 (0,30 [0,15; 0,50]). Преобладали пациенты с остротой зрения от 0,3 до 0,5 — 80 (33,2%) человек, а также от 0,1 до 0,2 — 76 (31,5%) случаев; МКОЗ <0,1 встречалась в 38 (15,8%) случаях, 0,6—0,7 — в 32 (13,3%), а 0,8—1,0 — в 15 (6,2%).

Медиана итогового уровня МКОЗ составила 0,35 [0,15; 0,60] при диапазоне показателей от 0,01 до 1,0. В 33,6% случаев (n=81) острота зрения была в пределах от 0,3 до 0,5, в 20,7% (n=50) — 0,1—0,2; в 16,2% (n=39) — 0,8—1,0; в 14,1% (n=34) — 0,6—0,7; в 15,4% (n=37) — менее 0,1.

На момент проведения исследования продолжали лечение и наблюдение 90 (37,3%) человек, составившие подгруппу 1 «Продолжающие лечение». Прекратили наблюдение в клинике (пациенты считались прекратившими лечение при условии, если не явились на очередной назначенный осмотр, а также в течение 2 мес после него) и были отнесены в подгруппу 2 «Потерянные для последующего наблюдения (ПДПН)» 151 (62,7%) человек.

Для установления причин прекращения наблюдения в клинике и определения фактического статуса последующего лечения ПДПН был проведен телефонный опрос с использованием опросника, предложенного E. Boulanger-Scemama и соавт. [11]. Пациентов, с которыми удалось связаться, просили ответить на вопрос: «Какая из следующих причин отказа от последующего наблюдения относится к вам?», — выбрав один или несколько из предложенных вариантов ответов: 1) общие сопутствующие заболевания; 2) социальная изоляция; 3) финансовое бремя; 4) бремя мониторинговых визитов; 5) субъективная неудовлетворенность результатами лечения; 6) плохая переносимость ИВВИА; 7) большое расстояние от дома до больницы. Исследователи звонили каждому пациенту один раз в неделю в течение 3 нед в феврале 2020 г. Если дозвониться не удавалось, то статус наблюдения оценивался как «не установленный». Умершие пациенты были идентифицированы по данным медицинских карт или по сообщениям родственников. Исследование было выполнено в соответствии с российским биоэтическим законодательством и Хельсинкской декларацией для исследований с участием людей.

Статистический анализ проводили с помощью лицензионной программы Statistica 13.3 (StatSoft Inc., США). Для рассматриваемых переменных гипотеза о нормальности проверялась с помощью критериев Шапиро—Уилка и χ² и была отвергнута, поэтому для обработки данных применялись непараметрические критерии и были использованы описательные статистики в виде медианы (Ме), а также 25-го и 75-го перцентилей (нижний и верхний квартили), записанных в квадратных скобках (например, для переменной «возраст» в исследуемой группе — 74 [66; 80]). Статистические гипотезы принимались при уровне значимости 0,05.

Структура исследуемой группы представлена на рис. 1. Пациенты подгруппы 2 (n=151) по результатам телефонного опроса распределились следующим образом: прекратили регулярное наблюдение/лечение — 83 (55,0% всех ПДПН), продолжают лечение в другой клинике — 14 (9,3%), умерли — 18 (11,9%), статус неизвестен — 36 (23,8%).

Рис. 1. Структура исследуемой группы.

Таким образом, в исследуемой группе преобладали ПДПН (62,7%), что подтверждает значимость проблемы приверженности пациентов с вВМД анти-VEGF-терапии. При этом следует отметить, что мы расценивали любое прекращение лечения как «полную ПДПН» (по терминологии, предложенной R. Suresh и соавт. [8]) при достаточно строгих критериях, указанных выше.

Данные по основным переменным представлены в табл. 1. Помимо пола, возраста, продолжительности наблюдения, числа ИВВИА, начальной и конечной МКОЗ, оценивали коэффициент интенсивности терапии (КИТ) и динамику МКОЗ.

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование

Примечания. * — данные представлены в виде Me [25-го; 75-го перцентилей]; ** — пациенты, остающиеся под наблюдением менее 12 мес, из исследования исключены.

КИТ — отношение числа ИВВИА к продолжительности наблюдения, выраженной в месяцах, — показатель, наглядно демонстрирующий выраженность бремени лечения и находящийся в обратной зависимости от приверженности пациентов лечению (рис. 2). В исследуемой группе медиана показателя составила 0,35 [0,20; 0,57], а медиана среди пациентов, продолжающих лечение (0,29 [0,15; 0,36]), была ниже, чем в подгруппе ПДПН (0,43 [0,26; 0,75]).

Рис. 2. КИТ (медиана): сравнение различных категорий пациентов.

Оценивали корреляцию между переменными в исследуемой группе с помощью критерия Спирмена (табл. 2).

Таблица 2. Ранговые корреляции Спирмена между переменными в исследуемой группе (n=241)

Примечание. Выделенные полужирным шрифтом корреляции значимы на уровне p<0,05.

Продолжительность лечения: установлена слабая по величине отрицательная корреляция (здесь и далее перечислены корреляции, значимые на уровне 0,05) с возрастом, более сильная отрицательная корреляция с КИТ, а также слабая положительная корреляция с исходной МКОЗ и более сильная положительная — с числом ИВВИА. Возраст также имел слабую отрицательную корреляцию с итоговой МКОЗ, более сильную отрицательную корреляцию с исходной МКОЗ, а также слабую положительную корреляцию с КИТ. Число ИВВИА: установлена слабая положительная корреляция с исходной и итоговой МКОЗ. Для исходной МКОЗ характерна слабая отрицательная корреляция с динамикой МКОЗ и КИТ, а также отчетливая положительная корреляция с итоговой МКОЗ. Кроме того, установлена сильная положительная корреляция между итоговой МКОЗ и динамикой МКОЗ.

Для сравнения подгрупп использовали U-критерий Манна—Уитни с коррекцией непрерывности (табл. 3). Пациенты, продолжающие лечение, и ПДПН не имели статистически значимого различия по возрасту (p=0,054) и полу (p=0,78 по двустороннему точному критерию Фишера). При этом установлено статистически значимое различие по продолжительности наблюдения (p<0,0001), по числу ИВВИА (p<0,0001), по исходной МКОЗ (p<0,0001) и итоговой МКОЗ (p=0,0053), а также по показателю КИТ (p<0,0001). По динамике МКОЗ статистически значимого различия не выявлено (p=0,93).

Таблица 3. Сравнение подгрупп

Примечание. * — данные представлены в виде Me [25-го; 75-го перцентилей].

По результатам нашего исследования мы не нашли подтверждений данных о том, что более молодой возраст пациентов и женский пол являются факторами, повышающими комплаентность пациентов, получающих анти-VEGF-терапию [11, 12]. Возможно, несоответствие результатов связано с различием в дизайне исследований. При сравнении продолжительности наблюдения в подгруппах было найдено подтверждение ранее отмеченной нами особенности: прекращение пациентами анти-VEGF-терапии происходит преимущественно в первые два года лечения [12]. В настоящем исследовании удельный вес таких пациентов составил 82,8% (125 из 151), а начиная с третьего года количество исследуемых, продолжавших лечение, превышало число ПДПН. Анализ числа ИВВИА показал, что в подавляющем большинстве случаев (90,7%; 137 из 151) пациенты прекращали мониторинг после 1—6 процедур. В то же время из лиц, продолжающих лечение, 61,1% (55 из 90) получили по 7 инъекций и более. Однако большее количество ИВВИА пациенты подгруппы 1 получали за существенно более длительный промежуток времени, что наглядно демонстрирует статистически значимое различие показателя КИТ (см. табл. 3).

В исследуемой группе медиана исходной МКОЗ составила 0,30 [0,15; 0,50], а итоговой — 0,35 [0,15; 0,60]. При этом как в начале, так и в конце исследования преобладали пациенты с остротой зрения 0,3—0,5, удельный вес которых существенно не изменился. В то же время зафиксированы выраженное уменьшение доли пациентов с остротой зрения 0,1—0,2 (с 31,5 до 23,7%), а также значительный прирост случаев высокой МКОЗ в пределах 0,8—1,0 (с 3,7 до 14,5%). В подгруппе 1 зафиксировано равномерное уменьшение числа случаев с остротой зрения 0,1—0,7 (с 87,8 до 57,8%) в сочетании со значительным увеличением доли пациентов с МКОЗ менее 0,1 (с 5,6 до 16,7%) и особенно с МКОЗ 0,8—1,0 (с 6,7 до 25,6%). В подгруппе 2 отмечено уменьшение доли пациентов с МКОЗ, не превышавшей 0,2 (с 57,6 до 43,0%), в сочетании с увеличением удельного веса пациентов с МКОЗ 0,3 и выше (с 42,4 до 57,0%). Важным фактором, определявшим приверженность пациентов анти-VEGF-терапии, являлся более высокий уровень остроты зрения пациентов подгруппы 1 как на момент начала терапии, так и в конце исследования.

Динамика МКОЗ за время лечения не имела статистически значимых различий в подгруппах 1 и 2, что не позволяет рассматривать этот показатель как оказывающий влияние на приверженность пациентов лечению. Наличие положительных значений показателя является характеристикой высокой эффективности анти-VEGF-терапии, с учетом того что при долгосрочном лечении даже стабилизацию зрительных функций нужно рассматривать как успешный результат (в сравнении с естественным течением заболевания) [13]. Этот аспект подчеркивает важность максимально раннего выявления заболевания и начала лечения. В нашем исследовании средний прирост МКОЗ составил 0,13 (от исходной 0,28 до итоговой 0,41). При этом динамика показателя была следующей:

— снижение МКОЗ — в 62 случаях (25,7%), в том числе на 0,1 и менее — в 26 (10,8%), на 0,2—0,3 — в 21 (8,7%), более чем на 0,3 — в 15 (6,2%);

— МКОЗ не изменилась в 30 (12,4%) случаев;

— увеличение МКОЗ — в 149 случаях (61,8%), в том числе на 0,1 и менее — в 59 (24,5%), на 0,2—0,3 — в 61 (25,3%), более чем на 0,3 — 29 (12,0%).

В подгруппе 1 положительная динамика МКОЗ отмечена в 56,7% случаев, а наиболее распространенным вариантом было повышение остроты зрения на 0,2—0,3 (28,9%). В подгруппе 2 прирост показателя зафиксирован в 69,5% случаев (наиболее часто — у 32,6% пациентов — в пределах 0,1). Больший удельный случаев снижения МКОЗ, в том числе существенного, среди пациентов, продолжающих лечение, мы связываем со значительно большей продолжительностью наблюдения, а также с более высокой исходной остротой зрения. Эти данные согласуются с результатами РКИ SEVEN-UP [14], в котором на фоне длительной (в среднем 7,3 года) анти-VEGF-терапии 37% пациентов с вВМД имели МКОЗ, не превышавшую 0,1 по Снеллену, что было связано с недостаточным лечением, развитием фиброза и атрофических изменений.

По результатам телефонного опроса ПДПН, сообщившие о прекращении лечения и наблюдения (n=83), в качестве причин чаще других называли неудовлетворенность результатами лечения (n=50 случаев; 60,2%), финансовое бремя (n=27; 32,5%) и общие сопутствующие заболевания (n=17; 20,5%). Реже упоминались большое расстояние от дома до больницы (n=11; 13,3%) и бремя периодических посещений (n=6; 7,2%); плохую переносимость инъекций и социальную изоляцию назвали по два пациента (по 2,4%). Четверо опрошенных (4,8%) затруднились или отказались конкретизировать ответ на данный вопрос.

Мотивами, побудившими ПДПН (n=14) сменить клинику, стали: финансовое бремя (n=11; 78,6%), неудовлетворенность результатами лечения (n=4; 28,6%) и большое расстояние от дома до больницы (n=1; 7,1%).

Полученные нами данные отчасти соответствуют результатам опроса 115 пациентов с вВМД (средний возраст — 78,3±7,4 года), проведенного во Франции в 2012 г., в котором средняя продолжительность наблюдения составила 1,6 года при среднем числе ИВИ ранибизумаба 5,4 и незначительной отрицательной динамике МКОЗ (–1,3 буквы по шкале ETDRS) [11]. Среди причин полного прекращения лечения (n=20) преобладали субъективная неудовлетворенность результатами терапии (50%), большое расстояние от дома до больницы (45%) и финансовое бремя (20%), а мотивами для прекращения наблюдения в клинике, проводившей опрос (n=58, включая пациентов, сменивших клинику), стали большое расстояние от дома до больницы (51,7%), неудовлетворенность результатами лечения (34,5%) и бремя периодического наблюдения (24,1%).

Различия, предположительно, связаны с некоторым несоответствием дизайна исследований, а также различиями национальных систем здравоохранения и социального обеспечения и географическими особенностями. Например, у нас не было возможности досконально проанализировать такой параметр, как расстояние от дома до клиники, ввиду недостатка информации о пациентах. Однако мы смогли уточнить этот момент у всех респондентов, которые указали вариант «Большое расстояние от дома до больницы» в опросе. Из 12 пациентов трое живут в других регионах России и странах СНГ (расстояние от 950 до 3000 км), два человека переехали в иные субъекты Российской Федерации (360 и 1300 км), остальные проживают в Свердловской области (расстояние от 60 до 140 км). Для сравнения: в работе E. Boulanger-Scemama и соавт. [11] медиана расстояния от дома до больницы составила 18 км (от 11 до 36) и 40 км (от 14 до 136) для приверженцев терапии и ПДПН соответственно.

Другим аспектом, на который мы обратили внимание, явилось часто встречавшееся несоответствие в оценке результатов лечения исследователями и пациентом. Мы провели статистический анализ, сравнив данные пациентов, сообщивших в опросе о неудовлетворенности результатами лечения (n=54), с показателями исследуемой группы, подгруппы 2, а также ПДПН, не указавшими при опросе данный пункт (n=97). Для оценки различия по полу использовали критерий Фишера для таблиц 2×2, на уровне значимости 0,05 установлен статистически значимо больший удельный вес мужчин среди ПДПН, неудовлетворенных лечением (25 из 54; 46,3%), по сравнению с остальными ПДПН (27 из 97; 27,8%; p=0,03). Проверка на предмет нормальности (критерий Шапиро—Уилка) показала, что рассматриваемые переменные не подчиняются нормальному закону, поэтому мы использовали непараметрический тест Краскела—Уоллиса. Установлено, что ПДПН, неудовлетворенные лечением, имели следующие статистически значимые различия: более молодой возраст, чем ПДПН, сославшиеся на другие причины (p=0,010); меньшую продолжительность наблюдения (p=0,008) и меньшее число полученных ИВВИА (p=0,003), чем исследуемая группа в целом. Исходная и итоговая МКОЗ, динамика МКОЗ и значения КИТ статистически значимых различий не имели. Более того, по динамике МКОЗ (средний показатель +0,11) данная категория превосходила исследуемую группу (+0,07) и подгруппы 1 (+0,05) и 2 (+0,08).

Таким образом, можно констатировать, что мужской пол и более молодой возраст являются факторами, предрасполагающими к неудовлетворенности результатами лечения, а динамика зрительных функций не может рассматриваться в качестве основного критерия успешности терапии. Вероятно, для большинства пациентов с вВМД более значимым является достижение и сохранение более высокого уровня МКОЗ, что подчеркивает важность максимально ранней диагностики и начала лечения, выбора наиболее эффективных препаратов и терапевтических режимов, а также организационных мероприятий, направленных на повышение доступности анти-VEGF-терапии.

1. В ходе анализа исследуемой группы пациентов с вВМД (n=241), получавших анти-VEGF-терапию, установлено, что под наблюдением остаются 90 (37,3%) человек. В ходе телефонного опроса выявлены следующие категории пациентов, потерянных для последующего наблюдения (n=151): прекратили регулярное наблюдение/лечение — 83 (55,0% исследуемой группы), продолжают лечение в другой клинике — 14 (9,3%), умерли — 18 (11,9%), статус неизвестен — 36 (23,8%).

2. Выявлены следующие статистически значимые различия между пациентами, продолжающими лечение (n=90) и потерянными для последующего наблюдения (n=151): по продолжительности наблюдения (p<0,0001), по числу ИВВИА (p<0,0001), по исходной МКОЗ (p<0,0001) и итоговой МКОЗ (p=0,0053), а также коэффициенту интенсивности терапии, выражающему отношение числа ИВВИА к продолжительности наблюдения (p<0,0001). Таким образом, основным предиктором длительной приверженности лечению при вВМД является высокая исходная МКОЗ, а главным условием — достижение максимального функционального эффекта при минимальном числе инъекций ингибиторов VEGF.

3. Наиболее частыми причинами прекращения антиангиогенной терапии (n=83) были неудовлетворенность результатами лечения, финансовое бремя и общие сопутствующие заболевания, которые назвали в ходе телефонного опроса соответственно 50 (60,2%), 27 (32,5%) и 17 (20,5%) пациентов.

4. Возможные пути повышения приверженности пациентов анти-VEGF-терапии: максимально ранние диагностика и начало лечения; выбор наиболее эффективных препаратов и терапевтических режимов; индивидуализация лечения; организационные мероприятия, направленные на повышение доступности специализированной помощи.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Е.Б., С.К.

Сбор и обработка материала: Е.Б., Р.Б., Н.Б., О.М.

Статистическая обработка: Е.Б., В.К.

Написание текста: Е.Б.

Редактирование: Е.Б., С.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.