Пигментный ретинит (ПР) — это дегенеративное, орфанное, генетически детерминированное заболевание, проявляющееся снижением зрения, ночной слепотой и сужением поля зрения. Наиболее распространенные мутации гена при ПР — в родопсине (более 100 мутаций). Частота ПР равна примерно 1:100 000 населения [1]. Так, сцепленная с Х-хромосомой форма ПР (Х-ПР), наиболее тяжелая по клиническим проявлениям, может развиваться с 5-летнего возраста и приводить к слепоте уже в 30—40 лет [2]. У пациентов с ПР обнаружено значительное снижение уровня докозагексаеновой кислоты (ДГК) в плазме крови и эритроцитах [3]. Это снижение подтверждает тот факт, что использование стабильных изотопов для стимуляции метаболизма посредством регуляции со стороны печеночной Δ-десатуразы может приводить к достижению субнормальных значений ДГК в крови [4]. Поэтому если ежедневно пациенту добавлять в рацион ДГК, можно опосредованно удерживать ее уровень для биосинтеза в организме.

Состав и свойства ДГК. Докозагексаеновая кислота (цис-4, цис-7, цис-10, цис-13, цис-16, цис-19-докозагексаеновая кислота, цервоновая кислота, DHA, omega-3 fatty acid, 22:6(n-3) является одним из видов незаменимых полиненасыщенных жирных кислот класса Омега-3. ДКГ входит в состав липидов большинства тканей животных. Большое количество ДГК содержится в рыбных жирах, зоопланктоне, морских моллюсках, микроводорослях. В липидных мембранах клеток человека содержание ДГК может составлять от 1 до 5%. Наиболее объемно ДГК присутствует в сетчатке глаза человека (30—40% фосфолипидов). Здесь она может значительно повышать проницаемость мембран, ускорять высвобождение жизненно необходимых протеинов и работу ретинальных ферментов, обеспечивать дифференцировку фоторецепторов и замедлять апоптоз [5—8]. Высокая ненасыщенность ДГК делает ее мишенью для повреждения окислительными радикалами [9].

Форма клинического применения ДГК. Большинство мультицентровых клинических исследований с ДГК проводилось по принципу двойного слепого метода в течение 3—4 лет. Форма содержащего ДГК препарата — пищевая добавка (DSM Nutritional Product). Одна желатиновая капсула весом 500 мг содержит 200 мг ДКГ, полученной из водорослей. Плацебо состояло из кукурузно-соевых триглицеридов. Исследуемые принимали от 3 до 18 капсул в день, что предположительно соответствовало суточной дозе 30 мг на 1 кг массы тела. Общая доза жиров составляла от 1,5 до 9,0 г/сут, что в пересчете на ДКГ составляло от 600 до 3600 мг/сут. Обычно капсулы препарата и плацебо были одинаковыми по виду, запаху и вкусу, содержали витамины Е и С в качестве антиоксиданта по 12,5 мг и пищевую добавку апельсина около 5,9 мг. Всем рекомендованы комплексы витаминов ежедневно в качестве антиоксидантов. В разных мультицентровых исследованиях, касающихся лечения ПР и Х-ПР, применены дозы ДГК от 400 до 1200 мг/сут [10—14]. Во всех исследованиях соблюдали принципы биологической безопасности и метаболической сохранности даже при высоких дозах препарата.

У пациентов, получавших ДГК в дозе 30 мг на 1 кг массы тела в сутки, концентрация ее в эритроцитах была в 4 раза выше, чем у принимавших плацебо. У некоторых пациентов уровень увеличения составил 13,9%. Необходимую дозу ДГК младенцы, например, получали с молоком матери [15—17].

Результаты клинических исследований

Острота зрения (ОЗ). Во всех трех многоцентровых клинических исследованиях с ДГК оценка ОЗ в итоге отнесена к второстепенным индикаторам. Несмотря на некоторые клинически видимые улучшения ОЗ у отдельных пациентов группы ДГК, не было статистически значимой разницы по сравнению с исследуемыми группы плацебо. В итоге даже доза ДГК 1200 мг/день не смогла существенно улучшить ОЗ ETDRS при ПР [11]. При пероральном применении ДГК в дозах от 400 мг/сут и более она не улучшала ОЗ [18]. Среднестатистические значения ОЗ были 0,06±0,2 (logMAR) у пациентов группы плацебо и 0,05±0,23 (logMAR) у пациентов группы ДГК (t≤0,15; р≤0,88).

Поле зрения (ПЗ). Показано, что световая чувствительность увеличивается в фовеальной, макулярной и периферической зонах сетчатки при оценке суммарного значения. Эти показатели составили 113 и 50 дБ/г у пациентов групп ДГК и плацебо соответственно (р≤0,19—0,0001) [18]. Не было статистически значимой разницы в состоянии ПЗ у пациентов, получавших ДГК в комбинации с витамином А, и у пациентов контрольной группы, получавших витамин А [13]. Применение ДГК изолированно не предотвращало уменьшение поля зрения [10].

Электроретинография (ЭРГ). После того, как выяснилось, что концентрация в крови ДГК коррелирует с возрастными показателями амплитуды ЭРГ при Х-ПР, возник интерес к изучению показателей ЭРГ как одного из первостепенных индикаторов [19]. Исследования включали анализ амплитуды колбочкового ответа на 31 Гц фликер-стимуляцию и палочкового ответа, а также анализ амплитуды и латентности колбочкового ответа при максимальной ЭРГ. Корреляцию проводили с концентрацией ДГК в крови. ЭРГ записывали при помощи роговичного биполярного электрода на ахроматические стимулы по стандартам ISCEV.

В плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании у пациентов с пероксисомальными заболеваниями, получавшими плацебо (n=11) или ДГК в дозе 100 мг на 1 кг массы тела в сутки (n=8) в течение года, не было статистически значимой межгрупповой разницы в показателях ЭРГ [14].

Не найдены статистически значимые различия в данных амплитуды колбочковой ЭРГ при приеме ДГК в дозе 30 мг на 1 кг массы тела в сутки в течение 4 лет, несмотря на трехкратное превышение минимальной дозы. Ежегодный уровень потерь значений колбочковой ЭРГ у пациентов этой категории оказался ниже, чем обнаружено в предварительных исследованиях, демонстрирующих превосходство плацебо-контрольной схемы над прежним традиционным дизайном исследований клинического характера [9].

В четырехлетнем клиническом исследовании снижение показателей колбочковой ЭРГ у пациентов с Х-ПР в среднем составило 0,085 log мкВ/г (около 18% в год) [20]. В другом четырехлетнем исследовании амплитуда колбочковой ЭРГ у пациентов группы плацебо снижалась на 0,065 log мкВ/г (около 14% в год) [10]. Снижение показателей колбочковой ЭРГ у исследуемых группы плацебо было ниже и составило всего лишь 0,022 log мкВ/г (около 4,9% в год) [13]. В то же время пациенты, принимавшие ДГК, потеряли 0,028 log мкВ/г (около 6,2% в год). Однако результаты могли зависеть от того, в каких клиниках проводили исследования, и не всегда понятны. Так, например, в одной из клиник в одном и том же мультицентровом исследовании пациенты с ПР группы плацебо имели снижение амплитуды колбочковой ЭРГ 0,079 log мкВ/г (16,6% в год), а те, кто получал ежедневно ДГК, — 0,023 log мкВ/г (снижение 6% в год) [13]. Трудно объяснить, почему эти данные разнятся в разных фазах исследований. Этого, скорее всего, не было бы, если бы не начали использовать быструю трансформацию Фурье для получения базовой частоты стимула по сравнению с прежней вариацией «time-domain» для измерения 31 Гц амплитуды ЭРГ. Систематическое изменение оборудования в разных фазах исследования не очень оправдано, так как требует ежемесячной калибровки.

Генетические мутации ПР (например, ген RPGR) отрицательно сказываются на течении заболевания и показателях колбочковой ЭРГ. Ретроспективный анализ у пациентов с этим геном показал снижение амплитуды до 7,1% за год [21, 22]. Надо также иметь в виду, что возраст пациентов с Х-ПР практически является сходным во всех предыдущих исследованиях, проводимых по многоцентровому принципу. Неподходящим является еще и тот факт, что ингредиенты плацебо — кукуруза и соевое масло — могут влиять на показатели. Тем не менее все пациенты получают мультивитамины и антиоксиданты для поддержки общего антиоксидантного уровня. Эти добавки могут также влиять на более низкий уровень данных. Возможно, улучшение здоровья населения в целом и применение целенаправленной диеты за последние 20 лет тоже влияют на степень прогрессирования ПР.

У детей с пероксисомальными заболеваниями, получавшими ДГК в дозе 100 мг на 1 кг массы тела в сутки, среднее значение ее уровня в плазме крови повысилось в 5 раз в течение первого года — с 5,3 до 26,3 мг/мл [14]. Остается неясным, присуще ли такое значительное увеличение уровня ДКГ в крови в большей степени только при монолечении Х-ПР или при комбинированном лечении ПР. Кроме того, не найдена положительная корреляция между содержанием ДКГ в эритроцитах и снижением показателей колбочковой ЭРГ в данном исследовании [23].

Заключение

Применение докозагексаеновой кислоты при пигментном ретините основано на том, что вводимый препарат в организме концентрируется до высокого уровня в крови и может участвовать в метаболизме, так как уровень докозагексаеновой кислоты при пигментном ретините снижен. Докозагексаеновая кислота является только одним из препаратов, которые применяют в лечении пигментного ретинита. Тем не менее мы не можем констатировать, что в результате многолетних мультицентровых исследований получены статистически значимые данные о прямом влиянии изолированного или комбинированного применения докозагексаеновой кислоты на сохранение функций сетчатки при пигментном ретините. В то же время противоречивые данные о состоянии биоэлектрического потенциала сетчатки и наличие отдельных эффективных случаев сохранения функций глаза служат основанием для продолжения клинических исследований.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declares no conflicts of interest.