Наличие консервантов в глазных каплях обязательно и описано в документах фармакопей [1, 2]. Эти меры были приняты после ряда внутрибольничных инфекций в 60-х годах ХХ века, вызванных контаминацией флаконов с препаратами [3]. Прикосновение флакона к векам или касание пальцами является достоверным фактором риска инфицирования [4, 5]. Проблема создания оптимального консерванта до сих пор актуальна: уровень контаминации флаконов с глазными каплями с консервантами варьирует от 2,2 до 34,8% [6, 7]. Описаны случаи вторичного инфицирования, вызванного обсеменением флаконов с глазными каплями [8, 9]. При применении бесконсервантных препаратов в стандартных флаконах для многоразового использования уровень их контаминации достигает 8,4%, а в каплях, не являющихся антибиотиками (в том числе и антиглаукомных), — 19%. Среди семи обнаруженных микроорганизмов только один относился к нормальной микрофлоре конъюнктивы (коагулаза-негативный стафилококк) [10]. При этом контаминация флаконов с бесконсервантными препаратами происходит в первые 10 ч [5]. Как при использовании консервантов, так и без них многоразовые флаконы чаще всего обсеменяются золотистым стафилококком [7, 10].

Все имеющиеся на текущий момент консерванты подразделяют на детергенты и окислители; недавно появившаяся группа ионно-буферных консервантов по механизму действия сходна с окисляющими консервантами [11]. Первой и наиболее распространенной группой являются детергенты — поверхностно-активные вещества, разрушающие липидную пленку. В качестве консервантов эти вещества используются благодаря способности разрушать клеточную мембрану; также детергенты применяются в бытовой химии, антисептике и средствах гигиены.

Окисляющие консерванты воздействуют на липидную мембрану бактерий иначе, проникая внутрь клетки и воздействуя на ее ДНК, белковые и липидные компоненты. Меньшее воздействие этих веществ на слезную пленку и клетки конъюнктивы позволило отнести их к консервантам второго поколения. По такому же принципу действуют ионно-буферные консерванты, оставаясь, однако, неактивными при контакте с катионами слезной пленки [12].

Бензалкония хлорид. Наиболее распространенным консервантом для глазных капель в настоящее время является бензалкония хлорид (БХ), он является катионным детергентом и принадлежит к группе четвертичных аммониевых соединений. Впервые противомикробное действие этой группы веществ было описано в 1915 г.; спустя 20 лет было сообщено об их применении в качестве антисептиков в клинической медицине [13]. Начав применяться в офтальмологии в 40-е годы ХХ века в качестве консерванта для контактных линз, сейчас БХ содержится в 70% глазных капель [11].

Такая распространенность обоснована в первую очередь хорошим бактерицидным действием [14]. БХ применяется в концентрациях от 0,005 до 0,02%: в этих концентрациях он вызывает некроз бактериальных клеток, что препятствует контаминации глазных капель при длительном применении, однако индуцирует клеточный апоптоз в концентрации 0,01%. Такое же действие БХ оказывает на клетки конъюнктивы. Он дает кумулятивный эффект, что приводит к усилению его воздействия на переднюю поверхность глаза при многократном использовании [15]. Помимо цитотоксического действия на клетки конъюнктивы, БХ как детергент повреждает липидный слой слезной пленки, что приводит к ее нестабильности и повышенной испаряемости. Увеличение времени разрыва слезной пленки происходит сразу после первой инстилляции препарата с консервантом [16]. Спустя 1 мес регулярных инстилляций таких препаратов, по данным лазерной фотометрии влаги передней камеры, развивается хроническое воспаление [17]. Помимо цитотоксического действия, это может быть обусловлено влиянием БХ на гематоофтальмический барьер (что также является риском макулярного отека после экстракции катаракты) [18]. Он также оказывает дозозависимый эффект на роговицу, увеличивая ее проницаемость [19].

В последних работах токсическое действие БХ было исследовано на клеточном уровне: консервант индуцирует дисфункцию митохондрий [20], лабилизирует лизосомальные мембраны, индуцирует увеличение активности кислой фракции фосфатазы [21] и повышает экспрессию маркеров апоптоза [22]. В биоптатах конъюнктивы, взятых во время антиглаукомных операций у пациентов с длительным сроком применения капель, наблюдалась повышенная концентрация воспалительных клеток и фибробластов [23]; импрессионная цитология демонстрирует метапластические изменения [24] и увеличение уровня маркеров воспаления как минимум в половине случаев [25]. В конъюнктиве достоверно снижается количество бокаловидных клеток [26]. Вышеописанные изменения переднего отрезка глаза, индуцированные БХ, позволяют рассматривать его как одну из причин неудач антиглаукомной хирургии [27].

В исследовании in vivo на кроликах после ряда инстилляций БХ обнаруживался, помимо роговицы и конъюнктивы, в склере, трабекулярной сети, хориоидее и в области зрительного нерва. В работе F. Brignole-Baudouin сравнивали токсический эффект консерванта на кроликах при инстилляциях в концентрации 0,01% 2 раза в день в течение 5 мес и в концентрации 0,2% 1 раз в день в течение 1 мес. Согласно правилу Габера (концентрация вещества, умноженная на продолжительность его экспозиции, дает коэффициент его биологического воздействия), воздействие консерванта в двух группах животных должно было быть сравнимым. Однако токсические изменения были более выражены в глазах кроликов, получавших 0,01% БХ в течение 5 мес, чем в группе животных, получавших 0,2% БХ в течение 1 мес [28]. В другом исследовании на кроликах токсическая эпителиальная эрозия роговицы развилась на 7-й день после 4-кратных инстилляций 0,1% БХ [29]. Таким образом, его высокие концентрации желательно использовать короткими сроками или по возможности отдавать предпочтение препаратам с максимально низкими концентрациями БХ.

Несмотря на описанные выше недостатки и наличие других консервантов, БХ широко используется до сих пор. воздействие БХ на клетки эпителия, помимо хорошего антибактериального действия (флакон препарата с консервантом может храниться открытым до 4 нед) и деструктивного эффекта, позволяет улучшить биодоступность основного вещества [30]. Учитывая, что применение оригинальных консервантов других фирм и разработка новых сопряжены с большими финансовыми затратами, использование БХ в минимальных концентрациях с добавлением увлажняющего компонента может быть рациональным решением. По принципу максимального уменьшения концентрации консерванта сделан Люмиган (биматопрост 0,01%, Allergan Ltd); в препарат Люксфен (бримонидин 0,2%, Bausch & Lomb Inc), помимо минимизированного уровня БХ (0,0052%), в качестве увлажнителя добавлен поливиниловый спирт (ПВС).

Другие консерванты. Из детергентных консервантов в офтальмологии также используются цетримония хлорид, хлорбутанол и поликватерний-1. Цетримония хлорид применяется в искусственной слезе Civigel (карбомер-980 0,2%, Ciba Vision Ophthalmics), обладает сурфактантными свойствами и сходным с БХ уровнем цитотоксичности [31]. Хлорбутанол, будучи детергентом, имеет отличный от БХ механизм действия, основанный на дезорганизации клеточной мембраны [32]. Благодаря фунгицидному и антисептическому действию он применяется в качестве консерванта в косметических средствах; в более высоких концентрациях он оказывает сходное с хлоралгидратом седативное действие. Несмотря на потенциально меньший, чем у БХ, уровень токсичности и отсутствие влияния на липидный слой слезной пленки [33], его применение ассоциировалось с развитием кератита и раздражением передней поверхности глаза [34]. Использование хлорбутанола в качестве консерванта также осложняется его нестабильностью при комнатной температуре [11].

Поликватерний-1 (поликвад, Alcon) — дериватив БХ, однако, также являясь детергентом, он не адгезируется к эпителию роговицы [35] и не накапливается в контактных линзах, будучи использованным в качестве раствора для их хранения [11]. Поликвад применяется во многих препаратах Alcon, таких как Траватан (травопрост 0,004%), Дуотрав (травопрост 0,004%, тимолола малеат 0,5%), ряд растворов для контактных линз. Обладая меньшей токсичностью по сравнению с БХ [36], поликвад, тем не менее, вызывает снижение количества бокаловидных клеток конъюнктивы и влияет на целость эпителиальных клеток роговицы [37, 38].

К окисляющим стабилизаторам относят стабилизированный оксихлора комплекс (Purite) и перборат натрия (GenAqua).

Purite состоит из диоксида хлора, хлорина и хлората и изначально использовался для обеззараживания питьевой воды. Механизм его действия основан на окислении внутриклеточных липидов и глутатиона [39]; антимикробная активность препарата сохраняется при низких концентрациях до 0,005% [11]. Благодаря образованию свободных радикалов кислорода он является мощным окислителем и быстро нейтрализуется в слезной пленке под воздействием света. В качестве консерванта он используется в стоматологических изделиях и в глазных каплях «Альфаган» (биматопрост 0,15%, Allergan).

Механизм действия GenAqua основан на образовании пероксида водорода и сходен с таковым у Purite. Он также быстро распадается в слезе [35]. Этот консервант применяется в увлажняющих каплях «Genteal» (гипромеллоза 0,2%, Novartis Ophthalmics).

На сегодняшний день самым современным консервантом для глазных капель является комбинация борной кислоты, пропиленгликоля, сорбитола и хлорида цинка (SofZia, Alcon). Механизм его действия сходен с таковым у окисляющих консервантов, однако реализуется с помощью создания системы ионного буфера. Обладая намного лучшей, чем у БХ, переносимостью [40], этот консервант, однако, оказывает сравнительно меньший антимикробный эффект [41].

Учитывая частое использование слезозаменителей у пациентов с раздраженной глазной поверхностью, желательно назначение возможно минимального набора препаратов. Однако применение слезозаменителей без консервантов в многоразовых флаконах несет риск контаминации, который минимизируется при добавлении консерванта [5]. При замене препарата искусственной слезы с содержащего консервант на бесконсервантный в 2 раза уменьшается средний индекс показателей болезни переднего отрезка глаза (Ocular Surface Disease Index, OSDI), а подавляющее большинство пациентов при этом предпочитают продолжить использование бесконсервантных препаратов. Индекс OSDI до перехода на бесконсервантные слезозаменители не отличался от такового у пользователей капель с бензалкония хлоридом и «мягкими» консервантами — поликватернием, цетримидом, пуритом [42].

Поливиниловый спирт. К настоящему моменту ПВС — один из наиболее распространенных синтетических полимеров в биоинженерии и широко применяется в разработке композитных биоматериалов [43]. ПВС является биодеградируемым [44] и ареактивным [45] гидрогелем с простой и легко модифицируемой структурой, которая позволяет проводить кросслинкинг различных веществ без агрегации их токсичных свойств [46]. ПВС растворяется в воде при сравнительно высокой температуре — 70 °С и обладает полупроницаемостью для кислорода и нутриентов [47].

ПВС получают путем гидролиза сложных поливиниловых эфиров [48].

Применение его в средствах личной гигиены официально разрешено с 1998 г. [49]. С этого момента до 2014 г. его использование возросло с 37 до 212 косметических продуктов в качестве пленкообразующих, вяжущих и эластичных веществ, а диапазон применяемых концентраций расширился до 0,0035—15% — с максимальной концентрацией в лентах для наружного применения [50].

ПВС имитирует плотность и структуру мягких тканей, что позволяет использовать его для создания обучающих фантомов с целью изучения визуализации при инструментальных методах исследования [51] или деформации тканей при микроинвазивной хирургии [52]. Первое упоминание о фантоме из ПВС для изучения визуализации в магнитно-резонансной томографии было сделано в 1986 г. [53], первое упоминание как о потенциальном материале для тканевой инженерии — в 1998 г. [54]. Имплантаты на основе ПВС применяются для лечения артроза мелких суставов [55, 56]. ПВС в комбинации с коллагеном [57] или полисахаридами [58] образует покрытие для лечения ран и ожогов [59].

В офтальмологии ПВС используется в основном в качестве увлажнителя. Добавление увлажняющего компонента, в том числе ПВС, в контактные линзы снижает коэффициент трения при моргании [60]. ПВС, входящий в состав нелфилкона, А (Alcon), выдавливается из контактных линз при моргании на протяжении суток [61]. При двойном слепом исследовании контактные линзы с ПВС ассоциировались с меньшим дискомфортом и большей стабильностью слезной пленки [62].

Помимо нелфилкона, изначально содержащего ПВС, другие материалы для контактных линз — этафилкон, А (Johnson & Johnson), омафилкон, А (Cooper Vision Inc) — при помещении в раствор ПВС способны его аккумулировать, а затем высвобождать. Уровень высвобождения ПВС из контактных линз достигает плато, по разным данным, от 30 мин [63] до 4,5 ч [64].

Соединение йода с ПВС является перспективным антисептиком, потенциально замещающим повидон-йод в офтальмохирургии [65]. Обеспечивая сравнимый антимикробный эффект, соединение с ПВС оказывает меньшее токсическое воздействие на эпителий роговицы [66].

Попадая в слезную пленку, ПВС ее стабилизирует, что, помимо увлажняющего действия, позволяет нейтрализовать влияние на нее БХ. В качестве лубриканта ПВС применяется в ряде препаратов искусственной слезы средней (Офтолик, Promed Exports) и высокой (Офтагель, Santen) вязкости [67]. В качестве дополнительного увлажняющего компонента, минимизирующего воздействие консерванта, ПВС используется в антиглаукомных каплях «Люксфен» (бримонидин 0,2%, Bausch & Lomb Inc).

Повышение вязкости глазных капель путем добавления ПВС замедляет их дренирование через носослезный проток и усиливает биодоступность основного действующего вещества [68]. Комбинация действующего вещества с ПВС позволяет создать новые фармакологические формы — средние между мазью и патчем-вставкой. При введении в конъюнктивальную полость препарата «Левофлоксацин», созданного на основе желатина и ПВС, терапевтическая концентрация активного вещества сохраняется в течение суток и более [69].

Таким образом, на текущий момент не существует оптимального решения проблемы сохранения препарата в открытом флаконе. Большинство имеющихся на сегодняшний день консервантов обладают хорошей антимикробной активностью, однако в той или иной мере поражают переднюю поверхность глаза. Учитывая длительный характер применения антиглаукомных капель, индуцированные изменения конъюнктивы и слезной пленки могут значимо снизить качество жизни больных [70]. На этом фоне компромиссным вариантом является использование глазных капель с минимально необходимой концентрацией консерванта и увлажняющим компонентом. ПВС является одним из оптимальных увлажняющих веществ для этой цели, обеспечивающим минимизацию побочных эффектов при долговременном применении местной гипотензивной терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Еричев В.П. — д-р мед. наук, проф., руководитель отдела глаукомы; https://orcid.org/0000-0001-6842-7164

Петров С.Ю. — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела глаукомы; https://orcid.org/0000-0001-6922-0464

Волжанин А.В. — аспирант отдела глаукомы; https://orcid.org/0000-0002-1421-8882

Казарян С.А. — ординатор; https://orcid.org/0000-0003-2258-2964

Автор, ответственный за переписку: Волжанин Андрей Вячеславович — e-mail: avolzhanin@mail.ru