Мамиконян В.Р.

Учреждение Российской академии медицинских наук "НИИ глазных болезней РАМН", Москва

Фисенко Н.В.

ФГБНУ «НИИ глазных болезней», ул. Россолимо, 11, А, Б, Москва, Российская Федерация, 119021; Кафедра глазных болезней ГОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, ул. Трубецкая, 8, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 119991

Хирургическое лечение глаукомы: от классической проникающей хирургии до применения методов тканевой инженерии

Журнал: Вестник офтальмологии. 2018;134(5): 111-117

Просмотров : 17

Загрузок :

Как цитировать

Мамиконян В. Р., Фисенко Н. В. Хирургическое лечение глаукомы: от классической проникающей хирургии до применения методов тканевой инженерии. Вестник офтальмологии. 2018;134(5):111-117. https://doi.org/10.17116/oftalma2018134051111

Авторы:

Мамиконян В.Р.

Учреждение Российской академии медицинских наук "НИИ глазных болезней РАМН", Москва

Все авторы (2)

Глаукома — группа хронических заболеваний глаз различной этиологии, сопровождающихся периодическим или постоянным повышением уровня внутриглазного давления (ВГД) (выходящим за пределы толерантного), атрофией зрительного нерва, характерными изменениями поля зрения [1]. По данным ВОЗ, число больных глаукомой составляет более 64,3 млн человек; проведенные исследования свидетельствуют о том, что к 2020 г. заболеваемость глаукомой возрастет на 18,3% и составит 76 млн человек. Уровень заболеваемости глаукомой в Российской Федерации увеличился более чем на 40% за период с 2005 по 2013 г. Однако в связи с отсутствием клинической симптоматики и сложностью диагностики глаукомы на начальной стадии, истинная заболеваемость, очевидно, выше расчетных показателей [1—3].

В настоящее время наиболее распространенным способом выявления первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) является измерение уровня ВГД. Существует множество методов определения офтальмотонуса. Следует отметить, что проведенные исследования показывают наличие у ряда пациентов глаукомной оптической нейропатии (ГОН) при уровне ВГД, не превышающем 21 мм рт.ст. и отсутствие других вызывающих ее патологических состояний. В связи с этим предложен показатель «целевого ВГД», определяемый на основании стадии заболевания, исходного уровня ВГД до проведения гипотензивной терапии, а также исходя из возраста пациента, скорости прогрессирования патологического процесса по данным морфофункциональных исследований и наличия других факторов риска [2]. В последние годы в ФГБНУ «НИИГБ» разработан и внедрен в практику метод определения индивидуальной нормы ВГД (ИНВГД), также обозначенной как толерантное ВГД. Предложена формула расчета ИНВГД, в которой в качестве основной переменной использована величина объемного глазного кровотока (ОГК), определяемого с помощью анализатора глазного кровотока (Dicon® Diagnostics Paradigm Blood Flow Analyzed). По результатам проведенных исследований определена отрицательная корреляция между показателями ОГК и переднезадней оси (ПЗО) глаза, на основании которой разработана номограмма значений ОГК (ОГКn) для каждой конкретной величины ПЗО глаза. Компенсация ВГД может быть оценена по формуле: ИНВГД = ВГД∙ОГК/ОГКn [4].

Основная задача лечения ПОУГ — достижение целевого ВГД, при котором отсутствует прогрессирование ГОН. Несмотря на вариативность медикаментозной гипотензивной терапии, наличие различных методов лазерного лечения, ведущее место в лечении ПОУГ принадлежит антиглаукомным операциям (АГО). Показаниями к проведению хирургического вмешательства являются отсутствие снижения ВГД до толерантного уровня другими методами лечения (в том числе местными гипотензивными препаратами, лазерной терапией), наличие высокого некомпенсированного ВГД, невозможность осуществления других методов лечения (выраженные побочные эффекты гипотензивной терапии, наличие тяжелой соматической патологии, несоблюдение врачебных рекомендаций, отсутствие регулярного медицинского контроля) [1, 2].

История развития хирургии глаукомы

Первые попытки хирургического лечения глаукомы относят к середине XIX века. В 1830 г. W. Mackenzie [5] выполнил склеростомию для улучшения оттока внутриглазной жидкости (ВГЖ) и снижения офтальмотонуса, в 1854 г. он предложил использовать парацентез для уменьшения ВГД. В 1860-е годы A. von Graefe [6] описал секторальную иридэктомию как способ достижения оптимального офтальмотонуса. При этом «фильтрующие рубцы», формирующиеся под конъюнктивальным лоскутом, расцененные им как осложнение, часто иссекались в послеоперационном периоде. В 1867—1871 гг. L. de Wecker разработал метод передней склеротомии, заключавшийся в выполнении сквозного разреза в 1 мм от лимба и формировании оттока ВГЖ из передней камеры глаза под конъюнктиву. Впервые гипотензивный эффект оперативного вмешательства был связан с наличием «фильтрующего рубца» или фильтрационной подушки. В 1883 г. M. Dianoux предложил проведение ежедневного массажа глазного яблока в раннем послеоперационном периоде. В 1894 г. L. de Wecker дополнил переднюю скеротомию одномоментным проведением иридодиализа [7]. Тем не менее к началу XX века накопленный опыт в области хирургического лечения глаукомы свидетельствовал о высоком риске рецидива офтальмогипертензии в послеоперационном периоде. Часто это было связано с тампонадой сформированной фистулы корнем радужки. В связи с этим в 1906 г. F. Lagrange [8] предложил осуществлять склерэкто-иридэктомию, заключавшуюся в формировании склерального канала и базальной колобомы радужки, препятствующей пролапсу радужки в склеральный канал. В последующие годы были внедрены в офтальмологическую практику модификации данной операции. Практически одновременно, независимо друг от друга, в 1906 г. H. Sugar и S. Holth [9] в качестве АГО использовали ириденклейзис, включавший в себя практически полное секторальное иссечение радужки до зрачкового края с последующим ее «заправлением» в сформированную склеральную фистулу для поддержания постоянного оттока ВГЖ. В послеоперационном периоде отмечались снижение остроты зрения, выраженный косметический дефект, были описаны случаи симпатической офтальмии. В 1909 г. R. Elliot [10] описал сквозную корнеосклеральную трепанацию, заключавшуюся в формировании под треугольным конъюнктивальным лоскутом корнеосклерального сквозного отверстия (диаметром 2 мм) в переднюю камеру и иридэктомии. Данная операция была широко распространена до 40-х годов ХХ века.

Прогресс в изучении патогенеза глаукомы обусловил появление новых АГО. Так, основываясь на утверждении W. Grant о взаимосвязи состояния трабекулярной ткани и степени оттока ВГЖ, J. Cairns в 1968 г. представил способ трабекулэктомии, позже признанный «золотым стандартом» хирургического лечения глаукомы. Особенностью этой операции является иссечение участка шлеммова канала и трабекулы под сформированным основанием к своду склеральным лоскутом. По мнению автора, снижение уровня ВГД связано с созданием дополнительного оттока ВГЖ через пересеченные концы шлеммова канала в дренажную систему глаза, а также через сформированную фистулу под конъюнктиву. Полученные данные свидетельствовали о нормализации значений ВГД у всех 17 оперированных больных. У первых 10 пациентов трабекулэктомия не сопровождалась иридэктомией, однако в связи с развитием пролапса радужки в дальнейшем J. Cairns рекомендовал базальную иридэктомию как компонент хирургического вмешательства [11]. В последующие годы были описаны модификации трабекулэктомии, включавшие в себя изменение практически каждого этапа операции с целью снижения осложнений раннего послеоперационного периода, вызванных избыточным оттоком ВГЖ (синдром мелкой передней камеры, цилиохориоидальная отслойка (ЦХО), прогрессирование катаракты), и профилактики избыточного рубцевания сформированного пространства между конъюнктивой, теноновой капсулой, эписклерой и склерой, а также зоны фистулы, приводящего к постепенному регрессу гипотензивного эффекта в отдаленные сроки после хирургического вмешательства [12—14].

Проблема избыточного рубцевания при хирургическом лечении глаукомы

Рубцевание зоны АГО — это физиологический процесс восстановления архитектоники и функций тканей глаза (конъюнктивы, теноновой капсулы, эписклеры и склеры), состоящий из трех этапов: острого воспаления, клеточной пролиферации и ремоделирования новообразованной ткани. В ходе острой воспалительной реакции, развивающейся в первые дни после операции в ответ на повреждение, происходит выработка цитокинов и факторов роста тромбоцитов, фибробластов, эпидермального фактора роста, трансформирующего фактора роста β, сосудистого эндотелиального фактора роста. Они инициируют вторую фазу рубцевания, заключающуюся в регенерации эпителия в зоне дефекта на 4—6-е сутки после операции, постепенном росте капилляров, активации миграции и пролиферации эписклеральных фибробластов, накоплении гликозаминогликанов, синтезе фибронектина, фибриллогенеза и формировании незрелого рубца (преимущественно состоящего из коллагена III и IV типа) к 3-му месяцу после АГО. В последующем происходит ремоделирование рубца путем замещения коллагена III типа коллагеном I типа, снижения количества фибробластов и запустения новообразованных сосудов [15—17].

По мнению многих авторов, глаукома сопровождается нарушением клеточного и гуморального иммунитета, дистрофическим поражением конъюнктивы, склеры и тканей дренажной системы глаза, изменением состава ВГЖ, повышением интенсивности перекисного окисления липидов [18—22]. Все эти факторы способствуют более выраженным процессам воспаления, клеточной пролиферации и рубцевания. К факторам риска развития избыточного рубцевания относят молодой возраст пациента (до 40 лет), интраокулярные хирургические вмешательства, выполненные менее чем за 3 мес до предстоящей АГО, наличие неэффективных АГО в анамнезе, длительную местную гипотензивную терапию, постоперационную афакию, воспалительные заболевания глаза, неоваскулярную и травматическую глаукому [2].

Способы профилактики избыточного рубцевания

Профилактика избыточного рубцевания заключается в медикаментозном воздействии на процесс заживления и ревизии зоны фильтрационной подушки (нидлинг) в различные сроки после операции, а также в имплантации биорезорбируемых дренажей.

Первые попытки моделирования процесса заживления после АГО были предприняты в 1940-е годы, когда в качестве адъювантной терапии было использовано β-излучение. По данным, L. Cohen и соавторов, компенсация ВГД после трабекулэктомии в сочетании с β-облучением зоны фильтрационной подушки в течение 1 года выявлена у 95% пациентов, в то время как в контрольной группе стойкий гипотензивный эффект после трабекулэктомии был отмечен только в 70% случаев. Однако через 2 года наблюдения было обнаружено, что β-излучение способствует появлению катаракты. В связи с большим количеством осложнений, к которым также относят неоваскуляризацию глаза, атрофию склеры с формированием постоянного язвенного дефекта, птоз, симблефарон, дистрофию радужки, данный метод не получил распространения [23].

В настоящее время в качестве способа профилактики избыточного рубцевания в раннем послеоперационном периоде и восстановления фильтрационной подушки в отдаленные сроки после АГО используют нидлинг, заключающийся в ревизии зоны хирургического вмешательства инъекционной иглой 27—30 G. При этом в большинстве случаев данная манипуляция дополняется введением лекарственных препаратов, механизм действия которых направлен на уменьшение рубцевания за счет подавления клеточной пролиферации. Так, широкое распространение в хирургическом лечении глаукомы получили митомицин-С (ММ-С), обладающий цитостатической активностью, и 5-фторурацил (5-ФУ), относящийся к группе антиметаболитов.

5-ФУ — аналог пиримидина, механизм его действия заключается в угнетении пролиферации фибробластов за счет подавления синтеза ДНК и образования структурно несовершенной РНК в S фазе митоза [24]. P. Khaw и соавторы показали, что экспозиция культуры фибробластов теноновой капсулы in vitro и in vivo в растворе 5-ФУ в течение 5 мин приводит к длительному подавлению деления фибробластов, что позволяет использовать данный препарат для борьбы с избыточным рубцеванием после АГО [25]. 5-ФУ применяют в послеоперационном периоде субконъюнктивально в нижнем или верхнем сегменте в разовой дозе 5 мг (0,1 мл 5% раствора) и интраоперационно в виде аппликации на склеральное ложе или под конъюнктиву губки, пропитанной раствором препарата в концентрации 25—50 мг/мл. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что инъекции 5-ФУ в послеоперационном периоде способствуют стойкому гипотензивному эффекту хирургического вмешательства в 49—77,8% случаев [26, 27]. Аппликации 5-ФУ способствуют пролонгации гипотензивного эффекта хирургического лечения глаукомы, по данным разных авторов, в 56—76% случаев [28, 29].

ММ-С — антибиотик c противоопухолевой активностью, выделенный из культуры гриба Streptomyces caespitosus. Механизм действия препарата связан с прерыванием репликации ДНК, подавлением синтеза белка и РНК в G1 и S фазах митоза. В результате снижения пролиферации и гибели фибробластов уменьшается синтез коллагена, нарушается процесс фиброза поврежденных тканей, замедляется формирование рубца [24]. Кроме того, ММ-С подавляет выработку факторов роста макрофагами. Современная тактика лечения глаукомы включает в себя применение ММ-С в виде интраоперационной аппликации на склеральное ложе или под конъюнктиву губки, пропитанной раствором препарата в концентрации 0,2—0,5 мг/мл в течение 1—5 мин. ММ-С способствует пролонгации гипотензивного эффекта АГО. Стойкий гипотензивный эффект трабекулэктомии в сочетании с ММ-С достигнут у 69,4—91% пациентов в сроки наблюдения от 2 до 9 лет [30—32]. К осложнениям применения ММ-С и 5-ФУ при АГО относят длительную послеоперационную гипотонию (приводящую к прогрессированию катаракты, развитию ЦХО и макулопатии), формирование аваскулярных кистозно измененных фильтрационных подушек, эндотелиальную дистрофию. Считается, что риск развития нежелательных эффектов коррелирует с концентрацией растворов 5-ФУ и ММ-С и их экспозицией. В связи с этим актуальной является проблема уменьшения концентрации и экспозиции растворов 5-ФУ и ММ-С при сохранении гипотензивного эффекта их применения в хирургическом лечении глаукомы.

Биорезорбируемые коллагеновые дренажи

Другим направлением профилактики избыточного рубцевания является использование биорезорбируемых коллагеновых дренажей при фистулизирующих АГО. Коллаген является биологическим материалом, используемым в регенеративной медицине в качестве матрикса при тканевой инженерии, а также в качестве депо различных лекарственных препаратов. Широкое применение коллагена в различных областях медицинской практики обусловлено его термической и химической стабильностью, отсутствием канцерогенных свойств, способностью к полной резорбции в срок от нескольких недель до 1 года. Наличие пористой структуры коллагенового матрикса определяет возможность его набухания [33—35]. В офтальмологии коллагеновые матриксы используют в качестве роговичных покрытий с целью стимуляции репаративных процессов, при склероукрепляющих операциях, в лечении ГОН, а также в качестве носителей некоторых лекарственных препаратов.

Впервые использование коллагеновой губки в качестве дренажа при хирургическом лечении глаукомы описано в экспериментальной работе J. Mulberger в 1962 г. Были отмечены биологическая инертность коллагена, его полная резорбция в течение 5—8 нед, что позволило предположить возможность использования коллагеновой губки в качестве депо лекарственных препаратов [36]. Отечественными офтальмологами были разработаны различные модификации фистулизирующих и непроникающих АГО с применением коллагенового аллодренажа. Так, И.Я. Баранов и соавт. предложили применять коллагеновую гемостатическую губку в качестве интрасклерального дренажа. Проведенные исследования показали, что губка, расположенная между поверхностным и глубоким листком склеры, играет роль полупроницаемой мембраны, обеспечивающей дозированный отток ВГЖ через сформированный канал, и полностью резорбируется в течение 2—3 нед. Кроме того, компенсацию ВГД без гипотензивной терапии отмечали у 91% пациентов в отдаленные сроки наблюдения (до 5 лет после операции) [37]. О.А. Джалиашвили и соавт. описали имплантацию коллагеновой гемостатической губки в инстрасклеральный канал и субконъюнктивальное пространство при повторной АГО в зоне ранее выполнененной трабекулэктомии [38].

С.Ю. Анисимовой и соавт. был разработан дренаж Ксенопласт для имплантации в интрасклеральное пространство при непроникающей глубокой склерлимбэктомии (НГСЛЭ). Данный дренаж размером 3,0—4,0×1,5×0,5—0,8 мм выполнен из высокоочищенного коллагена I типа животного происхождения, насыщенного сульфатированными гликозаминогликанами. Размер пор от 200 до 700 мкм. Отток ВГЖ осуществляется по всей длине дренажа, при этом его набухание составляет не более 0,1%. В ходе экспериментального исследования коллагеновый антиглаукомный дренаж был имплантирован в слои склеры и в переднюю камеру глаз кроликов. При гистологическом исследовании отмечались сохранение пористой структуры дренажа, отсутствие его резорбции и инкапсуляции; при этом к 3-му месяцу наблюдения вокруг него была сформирована так называемая декомпресионная полость — пространство для оттока ВГЖ [39]. В клиническое исследование было включено 84 пациента (87 глаз) с диагнозом глаукомы. Следует отметить, что 27 пациентам ранее были выполнены АГО. Основной группе была выполнена имплантация дренажа Ксенопласт при НГСЛЭ, контрольной группе — НГСЛЭ. При этом средний показатель ВГД в основной группе в первые 6 мес после операции составил 12,1±0,1 мм рт.ст., в контрольной — 17,6±0,5 мм рт.ст., в отдаленные сроки — (3—5 лет) — 17,5±0,7 и 18,1±0,4 мм соответственно. В 28% случаев в основной группе в разные сроки наблюдения была проведена ИАГ-лазерная гониопунктура с целью коррекции офтальмотонуса, 36% пациентов назначена местная гипотензивная терапия, 2,8% — проведена повторная НГСЛЭ с имплантацией антиглаукомного коллагенового дренажа Ксенопласт [40].

В 2009 г. Food and Drug Administration (FDA) США был зарегистрирован биорезорбируемый дренаж OloGen («OculusGen Biomedical Inc. Taipei», Tайвань) цилиндрической формы, представляющий собой пористый матрикс, состоящий из 1% коллагена и хондроитин-6-сульфата. Диаметр дренажа составляет 6—8 мм, толщина 4 мм, размер пор колеблется от 20 до 200 мкм. Этот дренаж был разработан для имплантации при трабекулэктомии на склеральной лоскут с целью профилактики склеро-конъюнктивального рубцевания в послеоперационном периоде. Н. Chen провел оценку гипотензивной эффективности трабекулэктомии в сочетании с имплантацией коллагенового дренажа под конъюнктиву в сравнении с классической трабекулэктомией. Было отмечено отсутствие гипотонии в ранние сроки после операции и определена динамика резорбции дренажа. Работа была выполнена на 17 кроликах (34 глаза: один глаз был отнесен в основную группу, второй — в группу контроля). Установлено, что снижение уровня ВГД на 3—14-е сутки было сопоставимо в основной и контрольной группах и составляло 14 и 16% соответственно от исходных значений. Однако на 21-е сутки было зафиксировано повышение ВГД в группе контроля до исходных показателей. Вместе с тем в основной группе продолжалось постепенное снижение офтальмотонуса, составившее 55% от исходного на 28-е сутки. При гистологическом исследовании в обеих группах животных отмечали признаки выраженной клеточной воспалительной реакции на 3-и и 7-е сутки после операции, при этом у животных основной группы определяли фибробласты, макрофаги и лимфоциты, адгезированные на поверхности дренажа. Начало резорбции коллагенового имплантата было установлено на 7-е сутки. К 21-му дню в основной группе была зафиксировано отсутствие дренажа, при этом субконъюнктивальное пространство было представлено рыхлой соединительной тканью. У кроликов контрольной группы был визуализирован склероконъюнктивальный рубец. Сходные результаты были получены W. Hsu. Данные гистологических исследований свидетельствовали о том, что структура коллагенового матрикса способствует прорастанию фибробластов и новообразованных сосудов через поры, а постепенная резорбция дренажа приводит к формированию порозного скелета соединительной ткани [41, 42]. Таким образом, обеспечивается продление гипотензивного эффекта трабекулэктомии.

Результаты предварительного клинического исследования резорбируемого коллагенового дренажа OloGen в сочетании с трабекулэктомией у 12 пациентов с рефрактерной глаукомой, выполненного H. Chen и W. Hsu, показало его гипотензивную эффективность (снижение уровня ВГД на 64% от исходного на 4-й месяц после операции) при отсутствии гипотонии в ранние сроки после вмешательства [43]. D. Papaconstantinou и соавт. при 6-месячном наблюдении не выявили преимуществ дополнения трабекулэктомии имплантацией дренажа OloGen. Полученные данные свидетельствовали о более выраженном гипотензивном эффекте сочетанной операции в течение 1 мес, однако к 6-му месяцу наблюдения показатели были идентичны таковым после стандартной трабекулэктомии. При этом не отмечалось статистически значимых различий между двумя группами по количеству послеоперационных осложнений [44].

Последующие исследования были связаны с оценкой эффективности и безопасности дренажа OloGen в сравнении с аппликацией губки, пропитанной ММ-С (0,2 мг/мл в течение 2 мин), в качестве дополнения к трабекулэктомии. S. Cillino и соавт. показали, что OloGen (1-я группа больных) дает адекватный ММ-С (2-я группа) пролонгированный гипотензивный эффект. Через 24 мес средние показатели ВГД составили 16,5 мм рт.ст. в группе больных с имплантацией дренажа OloGen и 16 мм рт.ст. у пациентов с интраоперационной аппликацией ММ-С, что было расценено как абсолютный успех операции в 70 и 75% случаев соответственно. Кроме того, были оценены динамика биорезорбции дренажа и параметры фильтрационной подушки с помощью оптической когерентной томографии. Показано, что высота фильтрационной подушки определяется объемом дренажа. Более значимая васкуляризация фильтрационных подушек была выявлена в группе пациентов, которым была выполнена трабекулэктомия в сочетании с имплантацией дренажа OloGen [45]. Через 5 лет после операции были получены сходные результаты: средний уровень ВГД составил 15,8 мм рт.ст. у больных 1-й группы и 15,2 мм рт.ст. у пациентов 2-й группы [46]. Противоположные результаты были получены A. Rosentreter и соавт. При сравнительном анализе групп пациентов (30 больных с разделением на две группы) был выявлен более стойкий и длительный гипотензивный эффект при 12-месячном наблюдении у пациентов после трабекулэктомии в сочетании с ММ-С по сравнению с применением дренажа OloGen. Исследователи использовали более длительную аппликация ММ-С (0,2 мг/мл) — 3 мин по сравнению с методом, примененным S. Cillino и соавт. По мнению A. Rosentreter и соавт. [47], именно этот факт определял различие полученных авторами результатов.

Новым направлением развития АГО стало сочетание трабекулэктомии, экспозиции раствора ММ-С на склеральный лоскут и имплантации коллагенового дренажа OloGen. В исследовании T. Dada и соавт. было показано, что через 12 мес после хирургического вмешательства ВГД (без гипотензивной медикаментозной терапии) было компенсировано у 94% пациентов. При этом снижение концентрации раствора ММ-С до 0,1 мг/мл и сокращение длительности аппликации пропитанной им губки до 1 мин позволило снизить риск послеоперационных осложнений, вызванных применением ММ-С [48].

Заключение

История хирургического лечения глаукомы насчитывает более 100 лет. На начальном этапе оно носило эмпирический характер. Изучение течения заболевания привело к формированию патогенетически обусловленного подхода в антиглаукомной хирургии, способствовало появлению новых хирургических методов и усовершенствованию классических операций. Вместе с тем нерешенной оставалась проблема выраженной гипотонии в первые дни после вмешательства и отсутствия стойкого эффекта АГО в отдаленные сроки наблюдения. Предложенные в разное время способы профилактики избыточного рубцевания обеспечивали стойкую компенсацию ВГД, однако оказывали побочное действие. Появление тканевой инженерии как способа управления регенерацией тканей позволило разработать биорезорбируемые коллагеновые антиглаукомные дренажи. Результаты экспериментальных и клинических работ свидетельствуют об эффективности и безопасности их использования. Необходимы дальнейшие исследования для оценки влияния коллагена на структуры глазного яблока, определения динамики его резорбции в различных условиях. Полученные результаты позволят расширить показания к применению биорезорбируемых дренажей в хирургическом лечении глаукомы, а также разработать новые способы оперативных вмешательств.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Фисенко Наталья Владимировна — врач-офтальмолог II хирургического отделения

e-mail: natfisenko@mail.ru

https://orcid.org/0000-0001-7198-4498

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail