Интравитреальное введение Афлиберцепта при высоких отслойках ретинального пигментного эпителия

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является ведущей причиной необратимой центральной слепоты в развитых странах. При этом наблюдается постоянный рост заболеваемости ВМД в связи с увеличением средней продолжительности жизни населения. По данным литературы, в США 10% лиц в возрасте от 65 до 75 лет и 30% — старше 75 лет имеют потерю центрального зрения вследствие ВМД. В России заболеваемость ВМД составляет 15 случаев на 1000 населения; в 10—30% случаев это заболевание переходит во «влажную» форму, при которой наблюдается стремительная потеря зрительных функций [1—3].

В патогенезе «влажной» формы ВМД ведущая роль принадлежит генетическим факторам, процессам старения сетчатки и мембраны Бруха под действием оксидативного стресса. В результате увеличивается продукция факторов роста, таких, например, как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), способствующих развитию и прогрессированию хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) [4]. Считается, что плацентарный фактор роста (PGF), являющийся также представителем семейства VEGF, играет важную роль в патологическом ангиогенезе и обеспечении миграции клеток воспаления в пораженную сетчатку, приводящим к высвобождению VEGF и других медиаторов воспаления и, соответственно, к продолжению цикла ангиогенеза и воспаления [5].

Одной из неблагоприятных форм «влажной», или неоваскулярной, ВМД является отслойка пигментного эпителия (ОПЭ) сетчатки, которая регистрируется в 80% случаев ВМД и чаще всего осложняет скрытую хориоидальную неоваскуляризацию. Как правило, ОПЭ сетчатки сочетается с отслойкой нейроэпителия (ОНЭ), друзами мембраны Бруха, выявляемыми с помощью объективных методов обследования — оптической когерентной томографии (ОКТ), флюоресцентной ангиографии (ФАГ) [6].

Высокие «напряженные» куполообразные ОПЭ, выявляемые с помощью ОКТ, практически полностью блокируют подлежащую флюоресценцию и затрудняют однозначное ангиографическое отнесение их к одному из существующих основных видов ОПЭ.

Косвенным признаком наличия неоваскулярной мембраны под отслоенным ПЭ считается наличие негомогенного гиперрефлективного содержимого в пределах ОПЭ по данным ОКТ.

Прорывом в лечении «влажной» формы ВМД явилось внедрение в клиническую практику интравитреального введения (ИВВ) ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF-препаратов) [7—10]. Изучению эффективности ИВВ Ранибизумаба (Lucentis; «Genentech», США) для лечения влажной ВМД посвящено немало исследований, в том числе изучались исходы лечения серозных и неоваскулярных ОПЭ [11—17]. Однако результаты этих исследований противоречивы и не дают однозначных практических рекомендаций по назначению ингибиторов ангиогенеза при ОПЭ. В 2016 г. в России был зарегистрирован новый анти-VEGF-препарат для лечения «влажной» ВМД — Афлиберцепт (Eylea; «Regeneron», США), который представляет собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из внеклеточных доменов рецептора VEGF-1, VEGF-2 и соединяющего их Fc-фрагмента. Связываясь с эндотелиальным фактором роста сосудов A (VEGF-A) и родственными ему лигандами VEGF-B и PGF, он образует стабильные биологически неактивные инертные комплексы, блокируя активацию рецепторов VEGF, миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток и приводя тем самым к прекращению роста новообразованных сосудов [18, 19]. Крупные рандомизированные клинические исследования III фазы, а также исследования клинической практики показали, что введение препарата «Афлиберцепт» каждые 2 мес (после трех ежемесячных загрузочных инъекций) способствует оптимальному улучшению зрения и при этом существенно уменьшает бремя лечения, а именно число инъекций и визитов в клинику [8, 19, 20].

Цель работы — оценить эффективность интравитреального введения Афлиберцепта при ОПЭ, ассоциированной с «влажной» ВМД.

В настоящее ретроспективное исследование включено 16 пациентов (16 глаз) с ОПЭ сетчатки на фоне «влажной» ВМД в возрасте от 52 до 82 лет (средний возраст 68,56±2,31 года), из них 11 женщин и 5 мужчин.

Критериями включения были куполообразная ОПЭ более 400 мкм по данным ОКТ и ОКТ-ангио, достаточная для визуализации глазного дна прозрачность сред, законченное проведение фазы «загрузочных» инъекций Афлиберцепта — 3 инъекции с интервалом 1 мес.

Критериями исключения являлись ранее проведенное лечение ВМД любыми методами, полостные офтальмохирургические вмешательства, воспалительные заболевания переднего и заднего отделов глаза, сахарный диабет.

Обследование пациентов включало определение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) (фороптер Reichert, США), офтальмобиомикроскопию с линзой Гольдмана, фоторегистрацию глазного дна, оптическую когерентную томографию (ОКТ) и ОКТ-ангиографию с помощью прибора XR Avanti (Optovue 1000, США). Флюоресцентную ангиографию (ФАГ) проводили для подтверждения активности процессов в сомнительных случаях.

По данным ОКТ фиксировали максимальную высоту, высоту перифокального отека НЭ, наличие и выраженность гиперрефлективного содержимого под ОПЭ.

Протокол ОКТ-ангио (Angio Retina HD):

1) площадь сканирования 6×6 мм;

2) количество сканов 400;

3) глубина сканирования 10 слоев сетчатки и хориоидея;

4) визуализация неоваскулярных комплексов.

Протокол ОКТ (Retina Map):

1) контрольный снимок сетчатки;

2) B-скан макулы;

3) карта объема и толщины сетчатки;

4) сравнительная таблица нормативной базы данных и реальных значений.

ИВВ Афлиберцепта (2 мг) выполняли в условиях операционной через плоскую часть цилиарного тела иглой 30G на фоне пред- и послеоперационного местного антибактериального и противовоспалительного лечения.

Результаты лечения оценивали через 1 мес после 3-й инъекции.

Анализировали МКОЗ, максимальную высоту ОПЭ, резорбцию перифокальной ОНЭ, а также выраженность гиперрефлективного содержимого ОПЭ. В зависимости от количества содержимого материала различали следующие варианты: «пустую» ОПЭ, когда включения гиперрефлективного материала занимали менее 50% площади ОПЭ, и гиперрефлективную ОПЭ — негомогенной плотности гиперрефлективные включения, занимающие более 50% площади ОПЭ.

Статистическую обработку результатов проводили при помощи программы Statistica 10,0 для Windows и IBM SPSS для macOS. Обрабатывали количественные признаки: МКОЗ, максимальную высоту ОПЭ и ОНЭ перифокально. Учитывая малую численность выборки, для определения различий между начальными и конечными результатами использовали непараметрический критерий Уилкоксона. Различия считали статистически достоверными при уровне значимости меньше 0,05.

Данные обследования до и после лечения представлены в табл. 1.

МКОЗ до лечения составляла в среднем 0,27±0,04 (от 0,1 до 0,5), высота ОПЭ — 552,18±37,5 мкм (от 430 до 920 мкм). ОПЭ регистрировалась в виде «напряженного» купола, экранирующего визуализацию подлежащих структур, в том числе предполагаемой ХНВ. На 10 глазах ОПЭ представлялась оптически «пустой», включения гиперрефлективного материала занимали менее 50% площади ОПЭ. На 6 глазах в просвете ОПЭ определялись негомогенной плотности гиперрефлективные включения, занимающие более 50% площади ОПЭ.

Однозначное отнесение ОПЭ к основным типам — аваскулярному или васкуляризированному — было затруднено из-за блокирования отслоенным ПЭ подлежащих структур при проведении ОКТ-ангиографии и ФАГ. Сочетание перифокальной ОНЭ и высокой ОПЭ расценивали как проявление активности неоваскулярной ВМД.

На всех исследуемых глазах ОПЭ была окружена перифокальной ОНЭ в виде характерных «карманов» треугольной формы, что при совокупности с другими признаками подтверждало активность «влажной» ВМД.

После лечения средняя МКОЗ повысилась до 0,36±0,04 (от 0,2 до 0,7), высота ОПЭ уменьшилась в среднем на 225,3±44,6 мкм, составив через 1 мес после 3-й инъекции 326,88±25,1 мкм (от 110 до 480 мкм, p=0,04). Полного прилегания ОПЭ не удалось достичь ни в одном случае. Средняя высота перифокальной ОНЭ уменьшилась с 176,25 до 61,25±12,8 мкм (от 0 до 145 мкм, p=0,01). Полная резорбция ОНЭ достигнута на 4 глазах.

Для более детального анализа результатов мы разделили исследуемые случаи на две подгруппы: 1-я — 10 глаз (случаи 1—10) с ОПЭ с минимальным исходным гиперрефлективным содержимым («пустая» ОПЭ); 2-я — 6 глаз (случаи 11—16) с выраженным исходным гиперрефлективным содержимым (гиперрефлективная ОПЭ). Динамика анализируемых показателей представлена в табл. 2.

Обращает на себя внимание бóльшая чувствительность к ИВВ Афлиберцепта глаз с «пустой» ОПЭ — средняя высота ОПЭ уменьшилась на 9%, а средняя высота ОНЭ на 18,7% больше, чем в случаях гиперрефлективной ОПЭ.

ОПЭ сетчатки многими авторами расценивается как прогностически неблагоприятный для сохранения зрительных функций симптом [11, 14], в связи с чем исследования эффективности ИВВ ингибиторов ангиогенеза при ОПЭ, ассоциированной с «влажной» ВМД, являются актуальными и социально значимыми.

Нами были проанализированы анатомо-функциональные результаты лечения высоких ОПЭ после ИВВ трех загрузочных доз Афлиберцепта.

Полученные данные подтверждают мнение других исследователей об отсутствии прямой зависимости МКОЗ от высоты ОПЭ до и после лечения на фоне частичного прилегания ОПЭ и ОНЭ как при «пустой» ОПЭ, так и при гиперрефлективной ОПЭ.

Бóльшая динамика в процессе лечения прослеживается по анатомо-морфологическим критериям: частичное прилегание ОПЭ достигнуто во всех случаях — уменьшение максимальной высоты отслойки с 552,18 до 326,88 мкм, значительная резорбция перифокальной ОНЭ с 176,25 до 61,25 мкм. По нашему мнению, это свидетельствует о минимизации неоваскулярной активности.

Выделение гиперрефлективности содержимого ОПЭ в качестве анализируемого критерия имеет клиническое значение, так как является косвенным признаком активности экссудативного процесса в хориоидее. «Пустые» ОПЭ имеют большую высоту и дают большую динамику в процессе лечения, чем «гиперрефлективные» ОПЭ. Эта же тенденция характерна и для перифокальной ОНЭ в подгруппах с различной рефлективностью содержимого ОПЭ. Усиление рефлектирования ОПЭ в процессе лечения, по нашему мнению, свидетельствует об уменьшении экстравазации, резорбции серозной составляющей экстравазата под ПЭ.

Важно отметить, что в процессе лечения мы не наблюдали разрывов ПЭ даже на глазах с исходной высотой ОПЭ более 900 мкм.

После частичного прилегания ОПЭ ОКТ-признаки ХНВ выявлены на 3 глазах в группе с гиперрефлективной ОПЭ, в остальных случаях идентифицировать ХНВ не удалось.

На рис. 1 и 2

1. Результаты использования Афлиберцепта у пациентов с высокими ОПЭ при ВМД доказали свою эффективность в отношении уменьшения максимальной высоты ОПЭ, резорбции перифокальной ОНЭ и повышения МКОЗ.

2. Оптически «пустые» ОПЭ характеризуются бóльшей чувствительностью к интравитеральному введению Афлиберцепта, чем гиперрефлективные ОПЭ.

3. Статистически значимой зависимости МКОЗ от высоты и содержимого ОПЭ не выявлено.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Л.Б.

Статистическая обработка данных: А.Б., А.З., Н.К.

Написание текста: Л.Б., Ю.Х., А.З., А.Б.

Редактирование: Л.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Балалин Сергей Викторович — д-р мед. наук, зав.научным отделом

e-mail: sergej-balalin@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0002-5250-3692