Ювенильная ксантогранулема (ЮКГ) — доброкачественное новообразование фиброгистиоцитарного ряда. Опухоль состоит из скоплений дифференцированных гистиоцитов нелангергансового типа. В основе данного патологического процесса лежат мутации, приводящие к первичной ретикулогистиоцитарной пролиферации со вторичным нарушением липидного обмена. Современная наука пока не может назвать причины развития ЮКГ. Ранее высказывалось предположение об иммунологическом механизме заболевания [1]. Патогенез болезни также не установлен. Известно, что триггерами ее развития могут стать различные инфекции или физические факторы. В 35% случаев ЮКГ встречается у новорожденных, в 70% — у младенцев. Иногда заболевание развивается у детей до 3 лет, а в 10% наблюдений — у взрослых. Достоверная связь ЮКГ с полом отсутствует, семейные случаи не описаны.

В период с 2006 по 2016 г. в отделение офтальмоонкологии и радиологии ФГАУ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. акад. С.Н. Федорова» МЗ РФ обратились 7 пациентов, которым был поставлен диагноз «ювенильная ксантогранулема». У 4 детей выявлена опухоль на радужке, у 2 пациентов (ребенок и молодой человек 22 лет) была эпибульбарная опухоль и у 1 взрослого пациента обнаружена ЮКГ орбиты. Приводим клинические примеры различных вариантов ЮКГ глазной локализации.

В клинику обратился молодой человек 22 лет с жалобами на наличие образования на поверхности правого глаза, появившегося 6 мес назад и сопровождающегося снижением остроты зрения правого глаза. По клиническим признакам диагностирована корнеосклеральная ЮКГ: на периферии роговицы по меридианам 3—5 часов с распространением на лимб и склеру визуализировалось проминирую-щее образование куполообразной формы, размером 2×6×7мм, желтого цвета, поверхность гладкая, васкуляризировано, границы четкие, локальная перикорнеальная инъекция (рис. 1).

Учитывая характерную клиническую и ультразвуковую картину эпибульбарной ЮКГ, было принято решение о проведении терапии ex juvantibus, включающей субконъюнктивальные инъекции дексаметазона вблизи очага. Через 10 дней после начала лечения отмечена положительная динамика: образование уменьшилось по высоте, цвет его стал менее насыщенный, выявлено частичное запустевание сосудов на поверхности опухоли. При УБМ высота очага уменьшилась до 1,4 мм, протяженность — до 6,4 мм (рис. 2).

С целью стабилизации процесса проведен курс субконъюнктивального введения дипроспана — одна инъекция в 1—1,5 нед в течение 1,5 мес. К 4-му месяцу наблюдения отмечена дальнейшая регрессия опухоли: очаг значительно уменьшился в размерах, отмечалось отложение липидных депозитов по роговичному краю по границе ранее существовавшей опухоли, сосуды на ее поверхности частично запустели, наибольшая толщина новообразования определялась ближе к лимбу (рис. 3).

С противорецидивной целью и для «рассасывания» оставшейся опухоли проведен второй курс субконъюнктивальных инъекций дипроспана. Срок наблюдения пациента составил 5 мес. Зрительные функции правого глаза остаются стабильно высокими. При УБМ толщина роговицы в зоне опухоли 0,86 мм. При биомикроскопии отмечается прозрачность верхних слоев роговицы, в глубжележащих отделах отмечается скопление липидных депозитов, перикорнеальная инъекция отсутствует (рис. 4).

Пациент находится под динамическим наблюдением. При недостаточном эффекте от лечения или рецидиве опухоли планируется ее хирургическое удаление с последующей кератопластикой.

У мальчика в возрасте 9 мес родители заметили появление желтого пятнышка на радужке правого глаза, которое постепенно увеличивалось в размере. При обследовании диагностирован беспигментный невус радужки, рекомендовано динамическое наблюдение. Через 2 мес при осмотре ребенка отмечено увеличение очага (около 1/5 окружности радужки), на его поверхности появилось множество сосудов, границы относительно четкие, зрачок слегка подтянут к очагу. Роговица прозрачна, передняя камера средней глубины, влага ее прозрачная, глазное дно без патологии (рис. 5, а).

Уровень ВГД обоих глаз по Маклакову 18 мм рт.ст. При УБМ по меридиану с 7 до 8 часов выявлено новообразование радужки практически от зрачкового края с захватом всех слоев и утолщением ближе к углу передней камеры (УПК), границы очага нечеткие, ткань гомогенная, гипорефлективная, с признаками инфильтрации. Диагностирована ЮКГ радужки. Пациенту назначен курс инстилляций дексаметазона 0,1% в течение 2 нед. Состояние опухоли без видимой динамики. Далее проведено 2 курса по 5 инъекций дексаметазона 0,4% по 0,3 мл субконъюнктивально с интервалом 3 нед. Отмечена положительная динамика: узел значительно уменьшился в высоту, границы его стушеваны, сосуды на поверхности сузились (см. рис. 5, б). После проведения 3-го курса субконъюнктивального введения дексаметазона выявлена полная регрессия опухоли. Срок наблюдения пациента составил 6 мес, признаков рецидива образования радужки нет.

В 1871 г. R. Virchow впервые описал кожные проявления заболевания у ребенка [2]. Английский врач-дерматолог H. Adamson в 1905 г. впервые описал «множественные врожденные ксантомы» на теле новорожденного. J. Lamb и E. Lain в 1937 г. впервые сообщили о развитии ЮКГ во внутренних органах, а H. Gartmann и H. Tritsch в 1963 г. впервые описали случай ксантогранулемы у взрослого человека.

Клинические формы ЮКГ разделяют на группы: 1) поражение кожного покрова; 2) поражение кожи и внутренних органов; 3) с преимущественным поражением мягких тканей. Наиболее часто встречающая локализация ЮКГ — кожный покров волосистой части головы, верхней половины туловища, конечностей. ЮКГ в большинстве случаев проявляется в виде солитарного очага, реже — несколькими красновато-желтыми элементами плотной консистенции, которые постепенно увеличиваются. Кожные элементы ЮКГ склонны к спонтанной регрессии в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет с образованием мелких атрофических рубцов или участков пигментации. Гистологическая картина (окраска гематоксилином и эозином) ЮКГ в дерме характеризуется очаговыми гистиоцитарными скоплениями, сочетающимися с полиморфно-клеточной воспалительной инфильтрацией, представленной смесью лимфоцитов, нейтрофилов, плазматических клеток и эозинофилов, которые имеют «богатую» липидами цитоплазму. В зрелых образованиях встречаются пенистые макрофаги и гигантские многоядерные клетки Тутона. Иммуногистохимическое исследование выявляет положительную реакцию на CD68, CD45, фактор XIIa, виментин, лизоцим и αl-антихимотрипсин, отрицательную реакцию на протеин S-100 и CD1a. Внекожные формы ЮКГ встречаются в 5—10% случаев и проявляются глубоким поражением мягких тканей, вовлечением различных органов (ротоглотки, легких, глаз, печени, селезенки, перикарда, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, костного мозга). Иногда ЮКГ ассоциируется с нейрофиброматозом 1-го типа, болезнью Ниманна—Пика, миелолейкозом, пигментной крапивницей, цитомегаловирусной инфекцией и бронхиальной астмой [1, 3, 4].

Нами проведен поиск литературных данных по глазной форме ЮКГ в научных библиотеках ncbi.nlm.nih.gov/pubmed и elibrary.ru, а также в поисковых системах yandex и google с 1949 г., когда впервые был описан случай поражения глаза, по настоящее время. Найдено порядка 80 публикаций по теме. Все научные работы принадлежат зарубежным авторам и в своем большинстве имеют формат «клинического случая». Наиболее крупные исследования принадлежат L. Zimmerman (53 человека), T. Sanders (20 человек) и W. Samara (30 человек), чьи наблюдения собирались в течение десятков лет [5—7].

ЮКГ органа зрения развивается в рамках ксантогранулематозной болезни, которая имеет 4 подтипа с различными характеристиками и прогнозом: 1) ЮКГ взрослых (adult-onset xanthogranuloma) — изолированное образование кожных очагов ЮКГ без системного поражения, которые чувствительны к глюкокортикостероидам; 2) некробиотическая ксантогранулема (necrobiotic xanthogranuloma) — характеризуется образованием кожных элементов, склонных к изъязвлению и фиброзу, и опухоли в переднем отделе орбиты. На системном уровне часто выявляются парапротеинемия и множественная миелома; 3) периокулярная ксантогранулема, ассоциированная с астмой (adult-onset asthma with periocular xanthogranuloma), — синдром впервые описан F. Jakobiec и, кроме астмы, характеризуется развитием лимфоаденопатии и повышением уровня IgG4; 4) диссеминированная ЮКГ (болезнь Эрдгейма—Честера или полиоссальный склерозирующий гистиоцитоз) (Erdheim—Chester disease) — самая разрушительная форма заболевания, характеризующаяся плотным, быстро прогрессирующим и плохо поддающимся лечению фибросклерозом орбиты и внутренних органов. Процесс распространяется диффузно и приводит к потере зрения, часто сопровождается деструкцией костных структур и, несмотря на активную терапию, приводит к смертельному исходу [8, 9].

Глазные симптомы ЮКГ в ряде случаев предшествуют появлению очагов на коже или развиваются спустя 8—10 мес, могут сочетаться с висцеральным поражением или быть изолированным проявлением заболевания. Поражение органа зрения при кожной форме заболевания встречается в 0,3—10% случаев [5]. ЮКГ как самостоятельное заболевание глаза встречается почти в 10% наблюдений. Группа риска развития ксантогранулемы глаза — дети до 2 лет, наличие множественных кожных элементов и недавно начавшееся заболевание [10]. Развитие патологического процесса в глазу редко сопровождается спонтанным разрешением, что указывает на необходимость лечения. Стандартов лечения ЮКГ не существует ввиду редкости заболевания и отсутствия групп сравнения эффективности методов.

ЮКГ переднего отдела увеального тракта. Поражение радужки — наиболее часто встречающаяся глазная форма ЮКГ. Первое описание клинического случая и документальное подтверждение было представлено в середине прошлого века [11]. Заболевание может манифестировать в первые месяцы или годы жизни ребенка, а в ряде случаев его признаки выявляются при рождении. Наиболее часто поражается один глаз, однако не исключены случаи двустороннего развития опухоли [12, 13]. Спонтанная гифема — наиболее частый первый симптом ЮКГ радужки. Кровоизлияние в переднюю камеру нередко имеет рецидивирующий характер [14—16]. ЮКГ может проявляться образованием гранулемы на радужке. Различают узловой (единичная или множественные гранулемы) и диффузный тип опухоли. Узловая ЮКГ представляет собой проминирующий очаг с четкими границами, бело-желтого цвета, с васкуляризацией на поверхности. Иногда ЮКГ выглядит как отложение беловатых масс в области УПК [14,17]. Диффузная опухоль характеризуется образованием тонкой пленки на поверхности радужки, которая сглаживает ее крипты, или отмечается неравномерное ее утолщение, что приводит к развитию гетерохромии [7]. На ОКТ опухоль визуализируется как тонкая гомогенная мембрана, покрывающая переднюю поверхность радужки. На флюоресцентной ангиографии радужки обнаруживается ранняя гиперфлюоресценция опухоли с диффузным интенсивным поздним ликиджем красителя по всей поверхности радужки [18]. Нередко покраснение глаза и фотофобия в ряде случаев являются единственным симптомом ЮКГ, при этом на УБМ выявляются массы в области УПК [17]. Дифференциальная диагностика ЮКГ радужки проводится с последствиями травмы глаза, другими опухолями (ретинобластома, меланома, гемангиома, медуллоэпителиома, узелки Лиша), увеитом, лейкемией, ретинопатией недоношенных, дискразией крови. Ксантогранулема радужки отличается наибольшей злокачественностью течения по сравнению с другими формами ЮКГ и требует незамедлительного лечения для предупреждения развития осложнений, которые могут привести к потере глаза. Первой линией лечения ЮКГ радужки является высокодозная местная (инстилляционная) глюкокортикостероидная (ГКС) терапия с медленным снижением дозы в течение нескольких месяцев [5,12,19, 20]. Возможно выполнение субконъюнктивального, субтенонового или парабульбарного введения ГКС [2,14]. При отсутствии эффекта в течение нескольких недель показано системное введение стероидных препаратов. При рефрактерности опухоли к любому виду введения ГКС N. Ashkenazy и соавторы предложили применять интраокулярные инъекции бевацизумаба (авастин) [21]. При мультифокальном или билатеральном поражении глаза, рефрактерном к другим видам лечения, применяют цитостатики (метотрексат, лейкеран, винбластин) [20, 22, 23]. Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) в малых дозах может быть методом выбора для лечения диффузных поражений радужки (особенно в случаях вторичной глаукомы) или при недостаточном ответе на лечение стероидами. Облучение проводят в дозе 1—4 Гр в течение 2—3 нед. Более высокие дозы облучения (5—6,5 Гр) используют для слабо реагирующих опухолей [12, 14, 20, 24]. Хирургическое удаление опухоли проводят при узловой форме, затрагивающей менее 1 квадранта. Особенностью является высокий риск кровотечения, вследствие чего данный вид лечения применяют редко [25]. ЮКГ у детей с минимальными клиническими признаками (покраснение глаза, фотофобия, гифема) могут разрешиться самостоятельно, без лечения [17]. В осложненных случаях ЮКГ может быть причиной энуклеации глаза.

Нередко патологический процесс затрагивает не только радужку, но и цилиарное тело, хориоидею, сетчатку, поверхность глаза, развивается вторичная глаукома [22, 26]. Декомпенсированное ВГД при ЮКГ отличается резистентностью к проводимой терапии. Лечение проводят с помощью инстилляций (бетаксалол), перорального приема гипотензивных препаратов (ацетазоламид), выполнения антиглаукомных операций (гониотомия, гониопунктура, клапан Ахмеда) [15—17, 27]. В рефрактерных случаях проводят циклодеструкцию [7].

ЮКГ заднего отдела увеального тракта, сетчатки, стекловидного тела и диска зрительного нерва (ДЗН). Поражение заднего отдела глазного яблока при ЮКГ происходит редко и не имеет специфических признаков. Учитывая тесную связь оболочек, патологический процесс затрагивает несколько структур глаза. Гемофтальм и субретинальные инфильтраты (диффузные или узловые) являются наиболее частыми из описанных симптомов заболевания [28—30, 31]. Вовлечение ДЗН является исключительно редким, и, как правило, оно одностороннее и ассоциировано с высоким риском потери зрения. Манифестация заболевания может начаться со стушеванности границ ДЗН, его побледнения или образования гранулем [28, 31, 32]. Билатеральная мультифокальная увеальная ЮКГ может быть признаком системного заболевания, например синдром Леттерера—Сиве — болезнь, характеризующаяся образованием очагов разрастания атипических гистиоцитов в коже, костях, внутренних органах [30]. Учитывая редкость заболевания, диагноз нередко удается поставить лишь после проведения витрэктомии и иммуногистохимического исследования [28]. Лечение должно проводиться длительно и подразумевает системное применение ГКС [29, 30]. Если внутривенная и пероральная гормональная терапия полностью не останавливает патологический процесс, в качестве альтернативного лечения возможно проведение ДЛТ [5]. Необходимость хирургического вмешательства возрастает при развитии осложнений (гемофтальм, тракционный синдром).

ЮКГ кожи век и периорбитальной области. Клиническая картина ЮКГ кожи век подобна патологическому процессу на других участках кожного покрова — на поверхности кожи развивается гранулема желтого цвета, хорошо отграничена от окружающих тканей; с увеличением размеров опухоль становится желто-коричневой, приобретает резиноподобную или хрящевидную консистенцию [33]. Подкожные формы образования редки, они склонны к инвазивному росту в орбиту, вызывая симптом экзофтальма [4, 34]. У детей ЮКГ кожи век следует лечить незамедлительно, так как вследствие воздействия на роговицу и развития астигматизма опухоль может стать причиной развития депривационной или рефракционной амблиопии, птоза века [35, 36]. Лечение проводят хирургическим методом (эксцизия) или введением ГКС в толщу очага, при слабом ответе показана цитостатическая терапия [4, 34, 36].

Эпибульбарная ЮКГ. Первое описание в литературе лимбальной ксантогранулемы у ребенка принадлежит D. Cogan и датируется 1958-м годом [37]. У взрослого ЮКГ в области лимба известна с 1984 г. и описана L. Collum [38]. Поражение поверхности глаза представляет собой проминирующий очаг желто-оранжевого цвета, размеры образования 2—10 мм. H. Alkatan описал случай тотального поражения роговицы, которое развилось в течение 7 лет с начала заболевания. По данным УБМ, опухоль пролабировала в переднюю камеру и контактировала с радужкой [39]. Наиболее частая локализация опухоли — нижняя или внутренняя полусфера глазной поверхности, эписклерально или с распространением на роговицу [27, 40—42]. В большинстве случаев имеется единичный очаг поражения монокулярно, реже их может быть несколько. Известны случаи двустороннего развития процесса [6, 37]. Консервативное лечение эпибульбарной ЮКГ заключается в интра- или паратуморальных инъекциях триамцинолона, что приводит к нормализации толщины пораженной роговицы, уменьшению размеров опухоли с визуальным сохранением липидных депозитов [42]. Хирургическое удаление эписклеральной опухоли или очага в области лимба заключается в их эксцизии с захватом прилежащих тканей [3, 41, 43]. С противорецидивной целью показано выполнение криодеструкции на ложе удаленного образования или локальной стероидной терапии [44]. При поражении роговицы проводят удаление опухоли с послойной кератопластикой до десцементовой мембраны [17, 38, 45—47] или склерокератопластикой [40]. В случаях тотального поражения роговицы показана сквозная кератопластика [39].

ЮКГ орбиты. Поражение глазницы при ЮКГ встречается реже других форм. Замечено, что данная патология чаще развивается у детей первого года жизни [48]. Заболевание может быть одно- и двусторонним [1, 49]. Как правило, опухоль локализуется в переднем отделе орбиты, вне мышечной воронки, в толще век при пальпации определяется новообразованная ткань, кожа век приобретает желтоватый оттенок, признаки воспаления выражены минимально. Кроме вовлечения век, можно обнаружить эпибульбарные очаги [50]. Данное состояние протекает годами и прогрессирует очень медленно [1, 51]. На компьютерной томографии (КТ) орбит опухоль визуализируется как иррегулярная солидная или инфильтрирующая мягкие ткани масса. При контрастном усилении отмечается незначительное или умеренное накопление вещества. При магнитно-резонансной томографии ЮКГ выглядит как изоинтенсивное головному мозгу на Т1-взвешенных изображениях образование и дает вариабельный сигнал в Т2-взвешенном режиме [52]. Описаны случаи агрессивного течения опухолевого процесса — происходит инфильтрация опухолью мягкотканных структур орбиты, экзофтальм носит прогрессирующий характер, отмечается нарушение подвижности глаза, на КТ орбит выявляют признаки разрушения костной стенки орбиты с распространением опухоли в полость черепа [1, 48, 53, 54]. Возможно вовлечение в процесс зрительного нерва с развитием клинической картины неврита [55]. Нередко удается выявить изменения глазодвигательных мышц: они утолщены или инфильтрированы, что клинически проявляется нарушением подвижности глаза [1]. Возможно развитие ЮКГ в области слезного мешка [56]. Распространение опухолевого процесса в орбиту возможно при обширном поражении опухолью области головы и шеи [54, 57]. При однозначном клиническом диагнозе возможен выбор наблюдательной тактики или применение ГКС (per os или инъекция триамцинолона вокруг очага либо в его толщу) и цитостатиков [1, 9, 51, 58, 59]. Нередко проводят орбитотомию с удалением опухоли. Если радикальная эксцизия ЮКГ невозможна или выполнена биопсия образования, с противорецидивной целью необходимо проводить кортикостероидную терапию. При разрушении стенки орбиты показана широкая эксцизия и дополнительная ГКС-терапия [48, 49].

Таким образом, ЮКГ глаза и его придаточного аппарата может развиться в любой их структуре. Классической клинической картины данного заболевания не существует. Необходимо помнить о ксантогранулеме при дифференциальной диагностике опухолей. С целью верификации или установления клинического диагноза (например, в случае поражения орбиты, реже — при эпибульбарном поражении) целесообразна биопсия с проведением морфологического исследования опухоли. При установленном диагнозе ЮКГ лечение необходимо начать незамедлительно. В большинстве случаев прогноз течения заболевания благоприятный.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Голубева Олеся Валентиновна — канд. мед. наук, науч. сотр. отдела офтальмоонкологии и радиологии

е-mail: o.v.golubeva@mail.ru