Результаты и обсуждение

При офтальмологическом обследовании выявлены достоверные различия в параметрах, отражающих структурно-функциональное состояние органа зрения у пациентов с мХНВ и в группе контроля. Значимые показатели представлены в табл. 1.

Максимально корригированная острота зрения в группе с мХНВ колебалась от 0,03 до 0,6, в то время как в группе контроля она составляла от 0,3 до 1,0. Таким образом, как следует из табл. 1, острота зрения в клинической группе была снижена практически в 3 раза по сравнению с таковой в группе контроля (p<0,01).

По данным ОКТ выявлено достоверное увеличение толщины центральной зоны сетчатки до 334,16±82,84 мкм (от 223 до 521 мкм) у пациентов с мХНВ по сравнению с аналогичным показателем в группе контроля — 240,20±19,19 мкм (от 219 до 283 мкм). В клинической группе отмечено статистически значимое увеличение объема макулы (9,37±1,20 против 8,69±0,73 мм³ в контрольной группе, p<0,05).

У всех пациентов с мХНВ была выявлена активная классическая (2-го типа) неоваскулярная мембрана, которая располагалась под слоем нейросенсорного эпителия сетчатки. При этом СНМ имела следующие характеристики: высота ее составляла от 127 до 517 мкм (в среднем 271,53±105,58 мкм), а длина — от 711 до 2349 мкм (в среднем 1213,47±408,42 мкм), т. е. мХНВ имеет малые размеры и форму своеобразного «веретена», у которого горизонтальные размеры превосходят вертикальные в 4,5 раза. Ни в одном случае не было выявлено отслойки пигментного эпителия.

Еще одна характерная особенность ХНВ при миопии — это ее локализация. Установлено, что в 13 (68,4%) случаях СНМ располагалась юкстафовеолярно и только в 6 (31,6%) случаях — непосредственно в зоне фовеолы, т. е. субфовеолярно. Но именно субфовеолярная локализация СНМ обусловила низкую остроту зрения (0,03—0,15) у пациентов с мХНВ.

При проведении компьютерной периметрии (макулярный тест, программа 10—2) выявлены зоны депрессии светочувствительности (центральные скотомы), соответствующие локализации ХНВ. При этом показатель MD, характеризующий отклонение от средней возрастной нормы, в клинической группе был в 4,5 раза ниже, чем в группе контроля (–4,30±3,64 и 0,07±2,39 Дб соответственно, p<0,01).

Данные электрофизиологических исследований также свидетельствуют о включении в процесс центральных отделов сетчатки.

При мХНВ в первую очередь поражаются наружные слои сетчатки, страдают функции фоторецепторов — как палочек, так и колбочек, что характеризуется достоверным уменьшением амплитуд А-волны максимальной ЭРГ, В-волны фотопической ЭРГ и амплитуды ритмической ЭРГ в среднем на 30%, практически 2-кратным снижением амплитуды В-волны скотопической ЭРГ и амплитуды А-волны фотопической ЭРГ.

При мХНВ установлены уменьшение порога электрической чувствительности в 1,5 раза (p<0,05) и снижение амплитуды В-волны максимальной ЭРГ в 1,3 раза (p<0,01). Оба этих показателя являются функциональными характеристиками, отражающими состояние внутренних слоев сетчатки, в первую очередь ганглиозных клеток.

Более чем 2-кратное уменьшение амплитуды Р100 и небольшое, но статистически значимое увеличение латентности Р100 зрительно вызванных потенциалов (ЗВП), полученных при предъявлении мелкого стимула (15°), свидетельствуют в первую очередь о заинтересованности в патологическом процессе зоны фовеа.

Важным является тот факт, что не было выявлено достоверных различий между группами по индексу осцилляторных потенциалов, который многими авторами определяется как основной электрофизиологический критерий, характеризующий уровень ишемии ретинальной ткани [15].

Результаты проведенных иммунологических исследований показали, что во влаге передней камеры глаза у пациентов с мХНВ определялась концентрация 17 ЦК, 10 ЦК оказались ниже чувствительности метода.

Сравнительный анализ содержания ЦК во влаге передней камеры глаза пациентов основной и контрольной групп выявил у больных с мХНВ статистически достоверную разницу в концентрации 10 Ц.К. Из данных, представленных в табл. 2, видно, что уровень VEGF у пациентов с мХНВ был снижен практически в 2 раза (191,15±142,30 пг/мл) по сравнению с таковым в группе контроля (320,06±170,05 пг/мл, p<0,05).

В то же время у больных с мХНВ регистрировалось увеличение концентрации 9 ЦК — представителей практически всех эффекторных групп [16, 17]. По сравнению с данными группы контроля практически в 7 раз был увеличен тромбоцитарный фактор роста (PDGF — BB), один из основных проангиогенных факторов, играющий важную роль в ангиогенезе, который незаменим для процесса рекрутирования, пролиферации и созревания перицитов, необходимых для стабилизации формирующейся сосудистой сети [1, 18].

Выявлены значительные колебания показателей, характеризующих уровень воспалительной реакции.

Так, у пациентов с мХНВ по сравнению с группой контроля статистически значимо были увеличены концентрации провоспалительных ЦК: интерлейкина-2 (IL-2) в 3,5 раза, интерлейкина-15 (IL-15) на 50% (в 1,5 раза), интерлейкина-17А (IL-17А) — 4-кратно. В этом списке особую значимость имеет IL-17А, поскольку он потенцирует выработку провоспалительных ЦК, включая IL-6, IL-8, моноцитарный хемоаттрактивный фактор-1 (MCP-1), клетками ретинального пигментного эпителия и индуцирует ангиогенез в эндотелиальных клетках хориоидеи [19].

Также важным биологически активным агентом является фактор некроза опухоли (TNFα), который обладает ярко выраженными провоспалительными и проангиогенными свойствами, работает как универсальный хемоаттрактант, вызывает продукцию прямых медиаторов ангиогенеза (PDGF, VEGF, IL-8), стимулируя миграцию, пролиферацию и дифференцировку эндотелиальных клеток. В нашем исследовании установлено превышение уровня TNFα в клинической группе по сравнению с аналогичным показателем в группе контроля в 3,5 раза (p<0,01) [1, 18, 20].

С увеличением провоспалительных факторов наблюдается увеличение концентрации и противовоспалительных ЦК, отражающее степень реактивности организма. По сравнению с данными группы контроля в 1,5 раза был повышен уровень IL-5 и более чем в 2 раза — уровень IL-13 (p<0,05).

Включение клеточных элементов отражено хемокинами, привлекающими иммунокомпетентные клетки в зону ишемии и воспаления, обладающими стимулирующим потенциалом для миграции и пролиферации эндотелиальных клеток [1, 21]. Во влаге передней камеры пациентов с мХНВ по сравнению с группой контроля выявлено повышение в 3 раза концентрации IL-8 и более чем 11-кратное повышение содержания фактора регуляции активации, экспрессии и секреции нормальных Т-клеток (RANTES) (p<0,05).

То есть у пациентов с минимальными клиническими проявлениями ХНВ наблюдается значительное увеличение каскада про- и противовоспалительных ЦК, факторов роста и хемокинов при выраженном снижении уровня VEGF.

Патогенез ХНВ при патологической миопии до конца не изучен [4, 5].

В настоящее время в патогенезе ВМД ключевую роль отводят ишемии и повышению VEGF [2, 22, 23]. Многочисленными исследованиями обнаружено повышение концентрации VEGF во влаге передней камеры, в стекловидном теле и в тканях самой неоваскулярной мембраны. С этим связывают успехи анти-VEGF-терапии в лечении влажной ВМД [2, 23, 24].

Одним из промоутеров ангиогенеза является тромбоцитарный фактор роста. В то время как VEGF потенцирует развитие «новых», незрелых, сосудов, PDGF в целом отвечает за созревание и устойчивость новообразованных сосудов, т. е. за более «зрелые» сосуды. Наблюдения M. Funk и соавт. [23] свидетельствуют о наличии обратной корреляции между концентрациями PDGF и VEGF при влажной ВМД, при этом концентрация PDGF была в 1,5 раза снижена по сравнению с показателем группы контроля.

Данные же о состоянии VEGF при мХНВ противоречивы, а исследования уровня PDGF вообще отсутствуют. В ряде работ выявлено, что уровень VEGF у пациентов с мХНВ был ниже, чем в группе контроля (миопы без ХНВ либо пациенты без миопии) [9, 11, 12]. Наше исследование показало 2-кратное снижение уровня VEGF и более чем 7-кратное повышение PDGF во влаге передней камеры при мХНВ.

В то же время рядом авторов постулировано включение воспалительных механизмов в развитие ВМД [25, 26]. Выявлено повышение уровня провоспалительных ЦК IL-6, 18, TNFα в плазме крови пациентов; IL-2 и 17А — в ткани удаленной неоваскулярной мембраны, IL-2, 6, 8, MCP-1 и ICAM-1 — во внутриглазных жидкостях пациентов с влажной ВМД [25, 26].

В нашем исследовании также показано значимое повышение концентрации про- и противовоспалительных цитокинов, а также хемокинов у пациентов с мХНВ, что согласуется с данными Y. Yamamoto и соавт. [11].

В связи с тем что многочисленные исследования отводят основную роль в формировании ХНВ активации VEGF, важно было понять, каким образом данный фактор, а также и другие биологически активные вещества участвуют в каскаде реакций, приводящих к формированию ХНВ у больных с миопией.

Выявлено (рис. 1, а), что минимальные показатели VEGF при мХНВ наблюдаются практически в 50% случаев; в границах, не достигающих среднего значения (191,15±142,30 пг/мл), — еще в 25% случаев, т. е. при мХНВ в 75% случаев концентрация VEGF не превышала средних показателей.

В отличие от этого в группе контроля в 75% случаев уровень VEGF превышал средневзвешенный, причем в 30% случаев он был выше средних значений практически в 3 раза (см. рис. 1, б).

Интересные данные получены и при анализе гистограмм, демонстрирующих распределение пациентов по уровню PDGF — BB.

Выявлено (рис. 2, а), что в группе контроля в 87% случаев значения концентрации PDGF — BB были ниже чувствительности метода (1,9 пг/мл), в то время как у пациентов с мХНВ в 63% наблюдений уровень аналогичного параметра был выше чувствительности метода (см. рис. 2, б), причем более чем в 30% случаев превышение концентрации данного ЦК было в 16 раз и более, в 20% — в 25 раз и более (до 40).

При проведении корреляционного анализа между показателями, характеризующими офтальмологический статус, и уровнем ЦК в клинической группе (табл. 3) выявлена значительная обратная взаимосвязь VEGF и степени миопической рефракции (r=–0,54). Аналогичные взаимосвязи наблюдались и в группе контроля (r=–0,52). Отмечено снижение показателя с увеличением степени близорукости, т. е. концентрация VEGF обратно пропорциональна длине глаза (чем длиннее глаз, тем ниже уровень ЦК) (r=–0,68), что согласуется с работами других авторов [27—29]. Полученные данные можно объяснить следующим образом. Основным источником VEGF являются клетки ретинального пигментного эпителия, глиальные и эндотелиальные клетки. Как следствие элонгации глазного яблока при миопии происходит механическая деформация и атрофия сетчатки с последующим снижением выработки VEGF [11].

В то же время степень миопии находится в тесной прямой зависимости от уровня INF-γ (r=0,46) и хемокина MIP-1β (макрофагального воспалительного протеина MIP-1β, r=0,60).

Установлено, что структурные показатели, характеризующие ХНВ, такие как центральная толщина сетчатки и высота СНМ, находятся в обратной корреляции с антивоспалительным рецепторным антагонистом IL-1 (IL-1ra) (r=–0,53 и –0,48 соответственно) и обладающим пролиферативным действием IL-7 (r=–0,48 и –0,49 соответственно). Длина СНМ также обратно зависима от ростовых факторов, стимулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток, — IL-9 (r=–0,51) и PDGF — BB (r=–0,53).

Кроме того, провоспалительный ЦК IL-2 четко коррелирует с объемом макулы (r=0,48).

Участие данных ЦК в процессах формирования мХНВ, возможно, и определяет особенности ее клинического течения, в отличие от влажной ВМД, при которой, как было выявлено в работах Р.Р. Файзрахманова (2015), тип ХНВ определяется дисбалансом только провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6) и VEGF [24].

Проведенный далее анализ корреляций между исследуемыми ЦК показал, что VEGF находится в тесной обратной зависимости только от трех ЦК (рис. 3) противовоспалительного ЦК IL-13 (r=—0,59); ангиостатического, антипролиферативного ЦК INF-γ (r=–0,70) и хемокина RANTES (r=–0,59), что вполне объяснимо, поскольку VEGF обладает как ангиогенными, так и провоспалительными свойствами [30, 31].

В то же время выявлено большое количество (6, 8 и более) тесных, преимущественно прямых, корреляций между пулом про- и противовоспалительных ЦК, хемокинов, факторов роста и факторов пролиферации, что можно продемонстрировать на примере PDGF—BB и IL-8 (рис. 4, 5).

Таким образом, установленные корреляции еще раз подтверждают своеобразный характер иммунологических реакций у больных с миопией, осложненной ХНВ.

Полученные данные позволяют говорить о существовании дополнительных или альтернативных путей развития ХНВ при патологической миопии, что требует дальнейшего изучения.