Лечение первичной открытоугольной глаукомы бетаксололом без консерванта: оценка гипотензивного эффекта и глазной поверхности

В настоящее время офтальмологи для лечения глаукомы применяют препараты различных фармакологических групп [1, 2]. После разработки и внедрения в клиническую практику аналогов простагландинов последние два десятилетия β-блокаторы и простагландины остаются препаратами первого выбора в лечении глаукомы. В последние годы все чаще стали встречаться данные о непереносимости лекарственной терапии первичной глаукомы из-за развития нежелательных эффектов после применения глазных капель [3]. В связи с этим ряд фармацевтических компаний проводят большую работу не только в области разработки новых групп препаратов, но и при производстве препаратов с доказанной эффективностью без консервантов (одноразовые тюбики-капельницы), а также выполняют замену консерванта бензалкония хлорида на более безопасные стабилизаторы [4].

В своей практике офтальмологи часто назначают инстилляции селективного β-блокатора бетаксолола, который, обладая хорошим офтальмогипотензивным эффектом, практически не дает системных побочных эффектов [5]. В Российской Федерации офтальмологи для лечения глаукомы применяют глазные капли бетаксолола без консерванта (бетаксолол БК, или ксонеф БК), но в литературе отсутствуют работы о сравнительной оценке офтальмогипотензивной эффективности и поверхности глаз больных с глаукомой при назначении глазных капель бетаксолола и бетаксолола БК (ксонеф БК). В связи с этим целью работы стала оценка гипотензивного эффекта глазных капель ксонеф БК у больных с глаукомой.

Под амбулаторным наблюдением находились 22 пациента (42 глаза) с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) I—II стадии в возрасте от 55 до 83 лет (14 женщин и 8 мужчин). Средний возраст больных составлял 70,5±9,5 года, медиана —74 года (половина наблюдаемых были старше 74 лет). У пациентов выявлены сопутствующие заболевания глаз: возрастная макулярная дегенерация (ВМД) в «сухой» стадии (4 глаза), начальная катаракта (10 глаз), артифакия (2 глаза). Кроме того, больные с ПОУГ страдали артериальной гипертензией (16 человек), сахарным диабетом 2-го типа (3), ишемической болезнью сердца (5). Все пациенты с глаукомой находились на диспансерном учете офтальмолога с диагнозом ПОУГ от 6 мес до 4 лет. Внутриглазное давление (ВГД) у них было компенсировано двукратными инстилляциями раствора бетаксолола, который пациенты использовали от 3 мес до 2 лет. После получения информированного согласия всем 22 больным (42 глаза) в инстилляции (2 раза в сут) проведена замена бетаксолола на бетаксолол БК. В исходное обследование больных на фоне инстилляций бетаксолола входили визометрия и тонометрия по Маклакову (10 г). Приверженность больных к лечению оценивалась с помощью анкеты Мориски—Грина [6]: набравшие 4 балла считались комплаентными, менее 3 баллов — некомплаентными. Проводилась оценка суммарной слезопродукции по тесту Ширмера. Стабильность прекорнеальной пленки определялась по пробе Норна. Кроме того, использовали витальный краситель лиссаминовый зеленый для выявления погибших и дегенеративно измененных эпителиальных клеток на поверхности глаза. Оценку результатов окрашивания в каждой зоне выполняли по C. Francky [7]. Через 2 и 4 нед после замены препарата проводили контроль ВГД обоих глаз. Через 2 мес после замены препарата на инстилляции бетаксолола БК обследование повторяли (анкетирование, визометрия, тест Ширмера, проба Норна, окраска лиссаминовым зеленым, тонометрия). Результаты обследования первых пациентов показали необходимость проведения комплекса исследований (исходно и через 2 мес) в течение двух дней, так как последовательное использование витальных красителей для поверхности глаза в течение короткого времени может приводить к ошибочным заключениям.

С помощью критериев Уилкоксона (W) и Мак-Нимара (χ²) проверена статистическая значимость изменения признаков в динамике, с помощью критериев Фридмана (χ_r²) и множественных сравнений Даннета (q’) — ВГД. Статистическая значимость изменения признаков в динамике проверена с помощью критериев Уилкоксона (W) и Мак-Нимара (χ²). Динамика ВГД изучена с помощью критерия Фридмана (χ_r²) и критерия множественных сравнений Даннета. Изменение признаков считалось статистически значимым при уровне достоверности р<0,05. При расчете критериев удалялись пары значений признаков с пропусками данных. Статистический анализ выполнен в лицензионных пакетах Биостат 4.03 и IBM SPSS Statistics 19. Все данные приведены в формате M±σ (среднее значение со стандартным отклонением).

Суммарная слезопродукция у пациентов с ПОУГ на фоне инстилляций бетаксолола составила 19,1±10,6 мм (табл. 1). Через 2 мес после замены препарата на ксонеф БК показатели теста Ширмера остались без изменения на 13 глазах, снизились на 10 и увеличились на 17 глазах, при этом статистически значимых изменений в сравнении с исходными данными не выявлено: W=–80,0, p=0,339; χ²=1,33, p=0,248.

При оценке результатов теста с окрашиванием лиссаминовым зеленым (от 0 до 3 баллов) в динамике за 2 мес после замены препарата на ксонеф БК у пациентов с ПОУГ установлено, что суммарная оценка в баллах осталась без изменения на 20 глазах больных, стала меньше на 18 и увеличилась на 2 глазах. Применение критерия Уилкоксона показало значимость различия результатов тестирований, первичного и через 2 мес после замены на бетаксолол БК, — W=90,0, p<0,022.

Значения пробы Норна у этих больных увеличились с 7,8±0,5 с на фоне инстилляций бетаксолола до 9,8±0,8 с через 2 мес после перевода их на инстилляции бетаксолола БК (р=0,067).

В табл. 2 представлены описательная статистика исходной остроты зрения пациентов с ПОУГ на фоне инстилляций бетаксолола и через 2 мес после замены препарата на бетаксолол БК, среднее значение визометрии со стандартным отклонением (М±σ), медианное значение (Ме), наименьшее (min) и наибольшее (max) значения остроты зрения в выборке. Сравнение исходной остроты зрения с данными визометрии через 2 мес лечения бетаксололом без консерванта с помощью критерия Уилкоксона: W=–221,0, z=2,8, р=0,005 показало, что некорригированнаяострота зрения улучшилась статистически значимо через 2 мес после перевода на инстилляции препарата без консерванта.

Среднее значение теста Мориски—Грина у пациентов с ПОУГ при лечении бетаксололом составило 2,6±0,05, т. е. менее 3 баллов. Высокая приверженность к лечению (4 балла) выявлена только у 7 (31,8%) больных, низкий комплаенс (2 и менее баллов) — у 10 (45,4%). Через 2 мес после замены препарата на бетаксолол БК отмечено увеличение значения этого теста у наблюдаемых до 3,1±0,07 баллов (р=0,04).

При анализе базы данных ВГД у пациентов с ПОУГ выявлены пропуски в четырех записях базы, поэтому критерий Фридмана вычислялся на 38 единицах наблюдения (табл. 3). Значимых изменений ВГД не выявлено (χ_r²=4,619, число степеней свободы равно 3, p=0,270). Множественные сравнения ВГД, проведенные с помощью критерия Даннета (табл. 4), показали, что статистически значимых изменений ВГД в попарных группах признака в различные моменты времени (1-я группа — первый прием, 2-я — через 2 нед, 3-я — через 4 нед, 4-я — через 2 мес) не выявлено. Контрольным моментом времени при расчете критерия Даннета считался первый прием (исходное ВГД).

Более 15 лет лекарства нового класса для лечения глаукомы не выходили на рынок. Вследствие этого стали появляться проблемы с эффективными, но давно используемыми препаратами первой линии лечения глаукомы, как, например, аллергические реакции и тахифилаксия при лечении β-блокаторами и даже изменения тканей орбиты при назначении аналогов простагландинов [8]. Но с учетом необходимости многолетнего лечения больных с первичной глаукомой серьезной проблемой, по мнению многих исследователей, является использование консерванта бензалкония хлорида в большинстве глазных капель [4]. Его длительное воздействие на поверхность глаза вызывает токсическое повреждение эпителия роговицы и конъюнктивы, бокаловидных и других клеток, что клинически проявляется несостоятельностью прекорнеальной пленки, эпителиопатией роговицы и др. При иммуногистохимическом изучении выявлены индуцированные бензалконием хлоридом изменения конъюнктивы и теноновой капсулы — значительное увеличение толщины эпителиальных слоев, плотности субэпителиального коллагена, фибробластов, иммунокомпетентных клеток, уменьшение количества внеклеточного матрикса и бокаловидных клеток, изменение в клетках ядерно-цитоплазматического соотношения [9]. По данным нашего исследования, улучшение состояния эпителия роговицы и конъюнктивы происходит через 2 мес после его замены на свободный от консерванта препарат. Тест с лиссаминовым зеленым через 2 мес назначения ксонефа БК позволил выявить значимое сокращение количества и площади участков окрашивания в области открытой глазной щели (р<0,05).

Вероятно, аналогичный саногенетический механизм (регенерация полноценного эпителия поверхности глаза) имеет и выявленная нами тенденция к восстановлению стабильности прекорнеальной пленки у пациентов с глаукомой. Тенденция к нормализации показателей теста Норна у этих больных не имела статистической достоверности, по-видимому, из-за короткого временного периода после отмены препарата с содержанием бензалкония хлорида, которого было недостаточно для восстановления функций бокаловидных клеток конъюнктивы — продуцентов муцинового слоя прекорнеальной пленки [4].

Известно, что длительные инстилляции β-блокаторов вызывают вторичный синдром сухого глаза, который имеет многокомпонентный механизм развития [3, 5]. Суммарная слезопродукция по тесту Ширмера в группе больных была в пределах нормы (19,1±10,6 мм). У 8 пациентов (на 16 глазах) исходно выявлена гипосекреция (по тесту Ширмера — менее 15 мм) — они применяли капли β-блокаторов более 3 лет. Применение ксонефа БК в течение 2 мес существенно не повлияло на суммарную слезопродукцию у пациентов с глаукомой (р<0,05).

По нашему мнению, улучшение остроты зрения у наблюдаемых пациентов после замены гипотензивного препарата на капли ксонеф БК связано с восстановлением полноценного эпителия роговицы и качества прекорнеальной пленки. Мы полностью согласны с мнением E. Boyle о том, что «…зрение начинается с поверхности глаза. В отсутствие стабильной пленки все наши усовершенствованные технологии и современные возможности рефракционной и катарактальной хирургии, хирургии глаукомы не имеют смысла» [8].

Известно, что недостаточная комплаентность больных, а также клиническая инертность офтальмологов нередко приводят к декомпенсации ВГД при ПОУГ [10, 11]. В данном исследовании нами выявлено увеличение степени приверженности к терапии у больных при переводе на инстилляции ксонефа БК. С одной стороны, это может быть обусловлено более комфортным восприятием препарата пациентами при его ежедневных инстилляциях, с другой — наличием одноразовых тюбиков-капельниц, которые позволяют пациенту распределить упаковку по дням недели и, следовательно, реже пропускать инстилляции ксонефа БК.

В настоящее время все более очевидно, что мероприятия, направленные на преодоление врачебной инертности, а также меры для повышения комплаентости больных становятся важнейшими направлениями в стратегической борьбе «за миллиметры ртутного столба», каждый из которых может снизить число случаев слепоты и слабовидения из-за глаукомы [10, 11].

Поводом для преодоления врачебной инертности могут служить сведения о офтальмогипотензивной эффективности препарата ксонеф БК. В нашем исследовании проведена сравнительная оценка гипотензивного эффекта терапии оригинальным препаратом бетаксолола, который исходно получали 18 из 22 больных (четверо получали дженерический препарат бетаксолола) и дженерическим препаратом ксонеф Б.К. Результаты данного исследования свидетельствуют о сопоставимом офтальмогипотензивном эффекте дженерического препарата ксонеф БК относительно брендового препарата в различные сроки наблюдения (через 2, 4 и 8 нед).

Кроме того, ксонеф БК обладает хорошей переносимостью. Только двум больным, страдающим глаукомой 4 года и имеющим проявления синдрома сухого глаза, потребовалась замена препарата на аналог простагландина из-за чувства рези и дискомфорта.

Проведенное исследование свидетельствует об эффективности и безопасности препарата ксонеф БК, который может назначаться при любых формах глаукомы.

Работа выполнена при поддержке компании ООО «Сентисс Рус».

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.О., А.К.

Сбор и обработка материала: М.Д., А.О.

Статистическая обработка: Н.Ж, М.Д.

Написание текста: А.О., Н.Ж,

Редактирование: А.К.