Вызванные потенциалы сетчатки и зрительной коры у детей с далеко зашедшей и резистентной ретинобластомой после неоадъювантной полихимиотерапии и суперселективной внутриартериальной химиотерапии

Суперселективную внутриартериальную химиотерапию (СВАХТ) широко используют при лечении детей с ретинобластомой. Наиболее впечатляющие результаты получены в различных странах мира при далеко зашедшей стадии заболевания с обширной отслойкой сетчатки [1-4]. Значительно менее успешно лечение при резистентной ретинобластоме, если заболевание прогрессирует несмотря на облучение и полихимиотерапию. В большинстве случаев не отмечено никаких признаков кратковременной или долговременной системной токсичности СВАХТ [2, 3, 5, 6]. Известно, что химиотерапевтические агенты могут оказывать негативное воздействие на сетчатку и обладают ототоксичностью [7-9], которые зависят от дозы и препарата. В частности, установлено повреждающее влияние высоких локальных уровней карбоплатина на фоторецепторы и клеточные элементы внутренней сетчатки с угнетением электроретинограммы (ЭРГ) [10]. Похожие данные получены для винкристина, который нарушает синаптический контакт между фоторецепторами и биполярными клетками [11].

По данным электроретинографии до и после СВАХТ, опубликованным научной группой [1, 3, 5, 12-14], происходит не только стабилизация, но в некоторых случаях улучшение ретинальной функции, что в дополнение к такому важнейшему результату, как регресс опухоли и сохранение глаза, должно иметь колоссальное значение для реабилитации пациентов младшего возраста. Повышение амплитуды ЭРГ авторы наблюдали в 30% глаз с далеко зашедшей ретинобластомой с отслойкой сетчатки.

Можно предположить, что регистрацию ЭРГ следует использовать для уточнения показаний к назначению СВАХТ. Более того, только появление нового метода локальной химиотерапии привлекло интерес исследователей к изучению электрогенеза сетчатки при ретинобластоме. В более ранних публикациях практически не анализировали нарушение зрительных функций. В настоящее время очень мало известно о характере изменения электрической активности сетчатки и зрительных путей и о возможностях электрофизиологической диагностики для объективной оценки потери зрительных функции при росте опухоли и прогнозе их восстановления после лечения.

Цель работы - оценить характер изменения вызванных потенциалов сетчатки и зрительной коры у детей с далеко зашедшей и резистентной формами ретинобластомы после неоадъювантной полихимиотерапии (НПХТ) или СВАХТ.

Исследования выполнили у 18 детей (22 глаза) в возрасте 1-3 лет с предметным зрением, разделенных на 2 группы. 1-ю группу составили 11 детей (14 глаз) с ретинобластомой, резистентной к проведенному ранее органосохраняющему лечению, включая НПХТ, 2-ю - 7 детей, (8 глаз) с первично выявленной далеко зашедшей ретинобластомой. На I этапе лечения проводили СВАХТ. У всех пациентов выполняли запись зрительных вызванных корковых потенциалов (ЗВКП) на вспышку по стандартным протоколам [15]. У 6 детей (4 глаза с резистентной и 2 глаза с далеко зашедшей ретинобластомой) регистрировали колбочковую ЭРГ и ритмическую ЭРГ (РЭРГ) на 30 Гц по Стандартам ISCEV [16], фотопический негативный ответ (ФНО) [17, 18], фотопическую РЭРГ в спектре частот на мелькания частотой 8,3; 10, 12, 24, 30 и 40 Гц [19] и мультифокальную ЭРГ (мф-ЭРГ) [20] (RETIport/scan21, Roland Consult).

Обследование здоровых детей для получения нормальных значений параметров электрофизиологических исследований (ЭФИ) невозможно по этическим ограничениям. В связи с этим сравнивали параметры ЭРГ, полученные от обоих глаз (с ретинобластомой и парного глаза), и результаты сопоставляли с относительной нормой, полученной в лаборатории ранее (в 2008-2012 гг.) при обследовании 11 здоровых парных глаз пациентов в возрасте 6-12 лет с односторонней травмой глаза.

Статистический анализ проводили с помощью программы Microsoft Excel (M±σ) только для параметров ЗВКП (22 глаза) и мультифокальной электроретинографии (6 глаз с ретинобластомой). Для фотопических ЭРГ низкие амплитуды волн ЭРГ, нестабильность записи и высокая внутригрупповая вариабельность данных не позволили выполнить статистический анализ результатов, поэтому для оценки тенденции изменений рассчитывали только средние значения амплитуды волн.

Стандартная колбочковая ЭРГ в норме содержит хорошо идентифицируемые a- и b-волны (ON-эффект в ЭРГ) и следующую за b-волной i-волну (рис. 1, а).

Глиальный индекс, рассчитанный как отношение амплитуды b-волны колбочковой ЭРГ к амплитуде фотопической РЭРГ на 30 Гц, несмотря на угнетение волн ЭРГ и РЭРГ, практически не отличался от его значений для интактных глаз (0,92-0,96 отн. ед. при норме 0,99-1,2 отн. ед.). В данной ситуации это отражало, скорее, отсутствие компенсаторных возможностей клеток Мюллера, чем нормальные глионейрональные взаимоотношения. Для реактивного глиоза при различных заболеваниях сетчатки характерно возрастание глиального индекса (гиперреакция клеток Мюллера) [21]. В случае, если уже произошло замещение нейрональной ткани гипертрофированной нейроглией, происходит снижение (и кажущаяся нормализация) глиального индекса.

Амплитуда ФНО при ретинобластоме значительно снижалась в обоих глазах. Генерация ФНО, как известно, зависит от активности спайковых нейронов сетчатки, к которым относятся ганглиозные клетки и некоторые амакриновые клетки, обладающие импульсной активностью [18]. Наблюдали тенденцию более резкого угнетения активности ганглиозных клеток при резистентной, чем при далекозашедшей форме ретинобластомы со снижением амплитуды ФНО соответственно до 11,7 и 28,7% от условной нормы. У 4 пациентов регистрировали также фотопическую РЭРГ в широком спектре частот [19]. Известно, что при частоте 8-10 Гц в РЭРГ доминирует вклад активности фоторецепторов, а на частоте 24 Гц - биполярных клеток [22, 23]. В нашем исследовании в обоих глазах РЭРГ резко отличалась от нормы и на высоких, и на низких частотах стимуляции (табл. 1).

Сравнительный анализ изменений амплитуды основных волн стандартной колбочковой ЭРГ, РЭРГ на 30 Гц и ФНО показал, что у обследованных наиболее снижена амплитуда ФНО и b-волны ЭРГ, что указывает на селективную потерю функции пострецепторной сетчатки.

Мф-ЭРГ позволяет картировать локальную фотопическую функцию сетчатки в различных участках глазного дна [20]. Топография изменений локальных сигналов может нести более важную информацию, чем суммарный ответ сетчатки, хотя и не может заменить ганцфельд ЭРГ. Использовали тест с 19 элементами, который полезен в ситуациях, требующих быстрой записи, при невозможности длительной фиксации взора, значительной потере зрения и очень низкой амплитуде локальных ответов. Исследование мф-ЭРГ можно использовать для определения специфики изменения активности центральной сетчатки, особенно учитывая очевидность неблагоприятных последствий для зрения вовлечения макулярной области в опухолевый рост [24, 25]. Кроме того, масштабы возможных последствий системной и локальной химиотерапии для зрения все еще недостаточно изучены: одни авторы считают, что макулодистрофия осложняется после химиотерапии [25], другие отмечают удовлетворительные результаты [26-29].

В единичных исследованиях при ретинобластоме регистрировали мф-ЭРГ [13, 14, 30], но авторы не проводили количественной оценки изменений ретинальной функции и тем более не оценивали нарушения ее топографии. Имеются доказательства [30], что при далеко зашедшей ретинобластоме амплитуда мф-ЭРГ коррелирует с тяжестью поражения структуры сетчатки по данным гистологических исследований. В нашей работе, в глазах с ретинобластомой выявлено селективное уменьшение амплитуды и удлинение латентности компонента N1 мф-ЭРГ в ответе от центрального гексагона (R1, фовеа и парафовеа), но не для средней периферии сетчатки (кольцо R3). Амплитуда N1 в макулярной зоне в глазах с ретинобластомой была в 2 раза меньше (0,32 и 0,6 мкВ соответственно), а латентность - в 2 раза длиннее (22,5 и 10,8 мс) по сравнению с ее значениями для мф-ЭРГ-ответов, усредненных для 2-го и 3-го колец (табл. 2).

У всех больных наблюдалась общая тенденция, которая состояла в умеренных изменениях мф-ЭРГ в парных глазах и в значительном снижении амплитуды и плотности Р1 от всех колец (R1-R3) при наибольшем угнетении ответа от центрального гексагона (R1). Латентность Р1 в отличие от латентности N1 была практически идентичной в обоих глазах и слабо различалась при возрастании эксцентриситета (табл. 3).

В одном случае (#3) выполнили 3 регистрации мф-ЭРГ в течение 1,5 мес при полихимиотерапии для оценки динамики ЭФИ (табл. 4; см. рис. 2).

У одного ребенка мф-ЭРГ была записана до и после СВАХТ. Через 3 нед после сеанса наблюдались возрастание плотности ответа от фовеа и парафовеальной зоны, но не от средней периферии (рис. 3).

Амплитуда Р2 ЗВКП на вспышку в норме варьирует в пределах 20-30 мкВ. Результаты наших исследований до и после СВАХТ представлены в табл. 5

После СВАХТ при резистентной ретинобластоме амплитуда волны Р2 ЗВКП возрастала до 37,2%, а при далеко зашедшей - умеренно снижалась: в среднем до 45% от значений парных глаз. Средние значения пиковой латентности Р2 волн ЗВКП, записанных от глаз с ретинобластомой, находились в пределах нормальных значений, как и для парных глаз, однако для обеих групп была характерна межокулярная асимметрия, а латентность Р2 в больном глазу обычно превышала латентность Р2 в парном.

Учитывая специфику изменений сетчатки по данным ЭРГ и мф-ЭРГ, впервые выявленные нами альтерации ЗВКП в глазах с ретинобластомой до и после СВАХТ могут объективно отражать функциональное состояние центральной сетчатки, в связи с чем полезны в мониторинге химиотерапии. С другой стороны, гистопатологические исследования, выполненные после энуклеации некоторых глаз с продолженным ростом опухоли, показали в некоторых отдельных случаях прорастание ретинобластомы в ствол зрительного нерва. По-видимому, это объясняет наблюдаемые нами случаи резкого угнетения ЗВКП с укорочением латентности Р2, которое свидетельствует о разрушении значительной части волокон зрительного нерва у отдельных больных. В то же время случаи с удлинением латентности хорошо регистрируемых ЗВКП скорее ассоциируются с относительной сохранностью зрительных проводящих путей и лучшим функциональным прогнозом после химиотерапии.

У детей с ретинобластомой происходят селективные изменения амплитуды b-волны колбочковой ЭРГ, РЭРГ на 24 Гц, ФНО и Р1 мф-ЭРГ, которые свидетельствуют о резкой дисфункции биполярных и ганглиозных клеток, более выраженной в макулярной области сетчатки. После СВАХТ наблюдаются улучшение функции центральной сетчатки и возрастание плотности Р1 мф-ЭРГ. В глазах с далеко зашедшей или резистентной ретинобластомой умеренное укорочение пиковой латентности компонента Р2 в ЗВКП на вспышку или нормальная его латентность в большей степени отражают изменения центральной сетчатки, чем зрительных путей. В связи с этим анализ Р2 ЗВКП полезен в мониторинге химиотерапии, особенно при невозможности регистрации ЭРГ.