ГПА — гранулематоз с полиангиитом

ВДП — верхние дыхательные пути

АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела

МПО — миелопероксидаза

ПР-3 — протеиназа-3

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА), ранее известный как гранулематоз Вегенера, — редкое заболевание, относящееся к группе системных васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), с преимущественным поражением сосудов мелкого калибра. Клинические проявления ГПА весьма разнообразны. Они включают поражение верхних дыхательных путей и органа слуха при локальном варианте, при генерализованном заболевании в патологический процесс вовлекаются легкие и почки [1—4]. Кроме того, заболевание может сопровождаться вовлечением костно-суставного аппарата (артриты, миалгии и др.), желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, а также центральной и периферической нервной систем.

Поражение органа зрения при ГПА встречается у 29—58% пациентов и может значительно снижать их качество жизни, приводя к выраженным косметическим дефектам, потере зрения, потере глаза, а осложнения являются потенциально опасными для жизни [3—8]. Среди офтальмологических проявлений описаны конъюнктивит, склерит, гранулематозное воспаление глазницы, дакриоаденит. Реже встречаются поражение роговицы (стромальный, или периферический, язвенный кератит), ишемическая оптиконевропатия, описаны единичные случаи поражения сетчатки. Исследования ограничиваются определением частоты и не позволяют должным образом охарактеризовать связь тех или иных проявлений между собой.

Цель нашего исследования состояла не только в оценке частоты различных офтальмологических проявлений, но и выявлении взаимосвязи с вариантом заболевания, а также различными системными проявлениями ГПА.

Проведена статистическая обработка данных 218 пациентов с ГПА, проходивших лечение в УКБ № 3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с 2010 по 2014 г. Обязательным условием включения в исследование являлось наличие обследования у офтальмолога, подтверждающее или исключающее поражение органа зрения.

Из 218 пациентов, включенных в исследование, 143 (65,6%) составили женщины и 75 (34,4%) мужчины; таким образом, соотношение мужчин и женщин составило 1:1,9. Возраст пациентов колебался от 16 до 86 лет, медиана 53 года. Основной пик заболеваемости пришелся на возраст 50—55 лет. Имелось также некоторое повышение заболеваемости в возрасте 20—30 лет.

Медиана времени до постановки диагноза составила 6,5 мес (от 0 до 276 мес). Таким образом, лишь у 50% пациентов диагноз установлен в течение первого полугодия. Этот срок обусловлен сложностью диагностики заболевания, отсутствием специфических признаков и настороженности среди врачей.

Общее клиническое обследование больных проходило на базе Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева. Оно включало сбор анамнеза, физические, лабораторные и инструментальные методы обследования, консультации смежных специалистов — оториноларингологов, неврологов, эндокринологов, пульмонологов, офтальмологов и других при необходимости. Медиана срока динамического наблюдения достигала 65 мес (от 3 мес до 24,4 года).

Для статистического анализа подсчет критериев и параметров проводили при помощи программы PASW Statistics 18. Для характеристики переменных с симметричным распределением рассчитывали среднее арифметическое (математическое ожидаемое), для характеристики переменных с несимметричным распределением рассчитывалась медиана.

При поиске взаимосвязей номинальных переменных использовали таблицы сопряженности 2×2, достоверность различий оценивали при помощи точного решения Фишера, связь считали достоверной при р<0,05. Для характеристики взаимосвязи при ее достоверности по критерию Фишера рассчитывали относительные риски.

Распространенность патологического процесса оценивали по медиане числа пораженных органов и систем органов в группах пациентов в зависимости от наличия того или иного офтальмологического проявления.

Среди включенных в исследование 218 пациентов с различными вариантами ГПА системный вариант, включая ранний системный и генерализованный, диагностирован у 158 (72,5%), локальный — у 60 (27,5%). Диагноз подтвержден морфологически у 146 (67%) пациентов. По локализации у 61 (41,8%) проводилась биопсия полости носа и верхних дыхательных путей (ВДП), у 32 (21,9%) — глазницы, у 19 (11%) — легкого, у 10 (6,9%) — почки и у 24 (16,4%) — других органов.

Из 209 пациентов анализ на АНЦА к протеиназе-3 (ПР-3) был положительным у 131 (62,6%), на АНЦА к мие-лопероксидазе (МПО) — у 34 (16,2%). Отрицательный результат анализа на АНЦА был у 51 (24,4%) пациента, чаще с локальным вариантом заболевания. Частично это обусловлено выполнением обследования на фоне иммуносупрессивного лечения при невозможности использования биообразцов до начала терапии. В группе пациентов с поражением органа зрения анализ на АНЦА доступен у 101 (96,2%) из 105. Среди них АНЦА к ПР-3 определялись у 56,4%, АНЦА к МПО — у 12,9%, т. е. несколько реже, чем в общей группе.

Патология ВДП встречалась у 218 (94%) больных и включала синусит, язвенно-некротический ринит, деструктивный риносинусит с формированием седловидной деформации носа, подскладочный ларингит с формированием стеноза гортани. Поражение органа слуха наблюдалось у 98 (45%) больных и характеризовалось серозным отитом и гнойным и/или деструктивным мастоидитом.

Поражение легких диагностировано в 136 (62,4%) случаях, причем у некоторых пациентов оно протекало бессимптомно, а изменения выявлялись лишь при рентгенологическом исследовании. Характерным поражением легких при ГПА являются инфильтраты (гранулемы), полости распада, геморрагический альвеолит, плеврит.

Поражение почек отмечено в 106 (48,6%) случаях и сопровождалось развитием нефритического и/или нефротического синдрома. У 8 пациентов развилась терминальная стадия почечной недостаточности.

Кроме того, наблюдались поражение суставов у 75 (34,4%) больных, мышц у 15 (6,9%), кожи у 60 (27,5%), центральной и периферической нервной системы у 4 (1,8%) и 41 (18,8%) соответственно.

Среди всех пациентов поражение органа зрения обнаружено у 105 (48,2%), у 12 (5,5%) оно привело к выраженному снижению или потере зрения. Частота поражения органа зрения достоверно не различалась среди мужчин и женщин: у мужчин в 49,3%, а у женщин в 47,6% случаев (p>0,05). Достоверной связи поражения органа зрения с вовлечением других органов не выявлено, при оценке по точному критерию Фишера частота поражения органа зрения в группах с вовлечением того или иного органа или системы органов или без таковых не различалась.

Частота офтальмологических проявлений заболевания у обследованных больных представлена в таблице.

При сравнении групп в зависимости от варианта заболевания (локальный/системный) локальный вариант поражения органа зрения выявлен у 34 (56,7%) из 60, а среди пациентов с системным поражением — у 71 (44,9%) из 158 (р=0,08) (рис. 1).

Поражение глазницы являлось одним из самых частых офтальмологических проявлений. Встречались как односторонние, так и двусторонние объемные образования различной локализации, определяемые по результатам компьютерной томографии и/или магнитно-резонансной томографии. У 16 (7,3%) пациентов поражение глазницы начиналось со слезной железы с последующей инфильтрацией клетчатки и экстраокулярных мышц.

Объемные образования глазницы встречались достоверно чаще при локальном варианте заболевания (р=0,0003) (см. рис. 1). Медиана числа вовлеченных в патологический процесс органов и систем у пациентов с новообразованием орбиты составила 2, а у пациентов без новообразования орбиты — 4 (рис. 2).

Из костных стенок глазницы чаще всего подвергалась деструкции медиальная (у 12, или 5,5%) у пациентов с деструктивным риносинуситом. В 2 (0,9%) случаях имелись рентгенологические признаки деструкции верхних стенок глазницы.

У 13 (6%) пациентов диагностирован хронический дакриоцистит, развившийся в результате язвенно-некротического или деструктивного риносинусита. Дакриоцистит наблюдался одинаково часто у пациентов с поражением ВДП и без него, однако в остальных группах — чаще в отсутствие поражения. Медиана числа заинтересованных органов и систем составила 3 в обеих группах сравнения (см. рис. 2).

Поражение конъюнктивы и глазного яблока, напротив, чаще встречалось у пациентов с системными вариантами ГПА (см. рис. 1) и включало такие неспецифические проявления, как конъюнктивит, эписклерит, склерит, в том числе некротизирующий, воспаление сосудистой оболочки глаза (ирит, иридоциклит, увеит), а также тромботическое поражение сосудов сетчатки.

В связи со неоднозначностью интерпретации ретроспективных данных в нашем исследовании пациенты с конъюнктивитом и эписклеритом объединены в одну группу и составили 14,7% от всех пациентов. При этом конъюнктивит/эписклерит обнаруживались только в активную фазу заболевания, медиана числа вовлеченных органов и систем в группах пациентов при наличии или в отсутствие конъюнктивита/эписклерита составила 4 и 3 соответственно (см. рис. 2).

Склерит при ГПА имеет некротизирующий характер и отмечен у 10 (9,5%) пациентов, из них у 9 системный вариант ГПА, а у 1 локальный. Небольшое число наблюдений не дает возможности говорить о наличии достоверных связей склерита с поражением других органов и систем, однако тенденция не вызывает сомнений. Медиана числа вовлеченных органов и систем у пациентов со склеритом составила 4, а у пациентов без склерита — 3 (см. рис. 2).

Поражение сетчатки — нетипичное проявление ГПА. Мы наблюдали 5 (2,3%) пациентов с тромботическим поражением сосудов сетчатки или развитием неспецифического хориоретинита. Поражение сетчатки встречалось только у пациентов с генерализованным ГПА, т. е. с поражением ВДП, органа слуха, легких и почек. Достоверных связей с поражением других органов и систем не выявлено в связи с небольшим числом наблюдений, однако при оценке медианы числа пораженных органов и систем выявлено, что у пациентов с поражением сетчатки в патологический процесс вовлечено значительно большее количество органов и систем, чем у пациентов без поражения сетчатки, — 6 и 3 соответственно (см. рис. 2).

Результаты исследований частоты поражения органа зрения при ГПА очень разнятся. Сложность диагностики, неспецифичность клинической картины, отсутствие общепринятых диагностических критериев, различная распространенность заболевания в зависимости от климатической зоны, а также различное соотношение вариантов заболевания в зависимости от специализации клиник, где проводят исследование, в сочетании с небольшим количеством случаев (редкость заболевания) объясняют столь выраженные статистические различия. В нашем исследовании рассматривалась большая группа пациентов, наблюдавшихся в ревматологическом отделении, что позволило наиболее точно охарактеризовать частоту и вероятность поражения органа зрения у пациентов с ГПА. Это первое в России исследование такого рода.

Частота поражения органа зрения при ГПА составила 48,2% (105 из 218), что сопоставимо с результатами опубликованных мировых исследований (29—58%) [9—13]. Наиболее частыми офтальмологическими проявлениями явились поражение глазницы (22,9%) и конъюнктивит/эписклерит (14,7%). Кроме того, зарегистрированы случаи поражения других отделов придаточного аппарата (слезоотводящие пути: стеноз, дакриоцистит), сетчатки, сосудистой оболочки (увеит), передней ишемической оптиконевропатии и других однако они встречались редко.

В литературе поражение глазницы описано в 6,7—12,9% случаев [10—16]. В нашем исследовании объемное образование глазницы диагностировано у 50 (22,9%) пациентов. Возможно, столь высокий процент поражения глазницы можно объяснить доступностью специальных методов диагностики (в том числе компьютерная томография) и хорошо налаженной преемственностью между врачами разных специальностей (в частности, офтальмологами и ревматологами), а также увеличившейся в последнее время долей локальных вариантов [6].

В литературе сообщается, что эписклерит и конъюнктивит — наиболее частые офтальмологические проявления ГПА. Так, по данным разных авторов, конъюнктивит встречается у 15,9—17,8% [10, 15], а эписклерит — у 14,3—75% больных с ГПА [10, 14]. По нашему мнению, такой разброс частоты можно объяснить неспецифичностью данного проявления, а также различными критериями постановки диагноза. Как правило, конъюнктивит/эписклерит являются признаками активного системного воспаления и проходят бесследно к моменту достижения ремиссии.

Склерит при ГПА имеет некротизирующий характер и является потенциально опасными для глаза состоянием, а именно может приводить к перфорации глазного яблока с выпадением внутренних оболочек. В литературе частота развития склерита составляет 0,9—74% [10, 11]. Мы наблюдали 10 (9,5%) пациентов с некротизирующим склеритом. Важно отметить, что тщательное наблюдение таких пациентов следует проводить даже в период ремиссии заболевания в связи с высоким риском развития осложнений.

Поражение сетчатки — нетипичное проявление ГПА, в литературе в основном встречаются лишь описания отдельных случаев и только в наиболее крупных исследованиях указана частота 0,7—1,7% [10, 11]. В наше исследование вошли 5 пациентов с патологией сетчатки, связанной с ГПА. У всех имелся генерализованный вариант заболевания.

Одним из актуальных вопросов является связь офтальмологических проявлений с системными. До сих пор нет четкого понимания относительно наличия такой связи. Наиболее значительным исследованием связи поражения органа зрения и системных проявлений ГПА проведено S. Harper и соавт. [5], однако ученые рассматривали только пациентов с поражением органа зрения и не разделяли их в зависимости от варианта поражения, в то время как именно сравнение с контрольной группой (без поражения органа зрения) позволило бы сделать вывод о вероятности поражения органа зрения в зависимости от системного проявления.

Поражение органа зрения при ГПА встречается у 48,2% пациентов, при этом наиболее часто в патологический процесс вовлекаются глазница (22,9%) и поверхность глазного яблока (конъюнктивит/эписклерит — 14,7%). Исходя из результатов исследования можно сделать вывод, что объемное образование глазницы в большинстве случаев служит самостоятельным проявлением ГПА, наблюдающимся чаще при локальном варианте заболевания. Поражение глазного яблока и конъюнктивы, напротив, встречается чаще при системных вариантах и, как правило, коррелирует с активностью системного воспаления.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.