АГ — артериальная гипертония

ДИ — доверительный интервал

ДЭ — дисфункция эндотелия

ИА — индекс атерогенности

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМбпST — инфаркт миокарда без подъема сегмента ST

ИМТ — индекс массы тела

КГ — коронарография

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

МФА — мультифокальный атеросклероз

НС — нестабильная стенокардия

НУО — нарушения углеводного обмена

ОКСбпST — острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST

ОШ — отношение шансов

ПИКС — послеинфарктный кардиосклероз

СД-2 — сахарный диабет 2-го типа

ТГ — триглицериды

ХС — холестерин

ЭТ-1 — эндотелин-1

Несмотря на современные достижения медицины, сохраняется высокая смертность от ишемической болезни сердца (ИБС). По данным Росстата, в 2014 г. вследствие ИБС умерли 492 303 человека [1]. Наиболее распространенной формой обострения ИБС является острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST (ОКСбпST), включающий нестабильную стенокардию (НС) и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST). В течение 12 мес, по данным J. Birkhead и соавт. [2] с диагнозом ОКСбпST госпитализируются 3 человека на 1000 населения. Пациенты с ОКСбпST представляют неоднородную группу, которая характеризуется вариабельностью прогноза, в связи с чем для выбора оптимальной тактики лечения имеет значение ранняя стратификация риска [3]. В значительной части крупных исследований изучается когорта больных ИМбпST без учета пациентов с НС [4—6]. В исследовании Е.А. Марковой и соавт. [7] продемонстрировано, что у пациентов, госпитализированных с НС, неблагоприятный исход («конечная точка»), такой как смерть, острый ИМ, возвратная НС, угрожающие жизни нарушения ритма и проводимости ишемической природы, потребность в проведении срочных эндоваскулярных вмешательств или хирургической реваскуляризации миокарда, возник у 56,2% пациентов, причем более чем у 50% в первые 3 мес после выписки из стационара [7]. Число больных сахарным диабетом 2-го типа (СД-2), по данным Атласа международной диабетической федерации, увеличилось со 156 млн в мире в 2000 г. до 366,3 млн в 2011 г., причем в 50% случаев СД-2 в настоящее время не диагностируется [8]. Доказано, что больные с сопутствующим СД-2 умирают от острого ИМ в 3—4 раза чаще, чем пациенты с нормальным углеводным обменом [9]. Это связано с характерным для СД-2 атеросклеротическим поражением дистального отделов коронарного русла, нарушениями в системе гемостаза, липидном обмене, а также высокой активностью адгезивной и сосудосуживающей функцией эндотелия [10—12]. В свою очередь СД-2 играет роль в увеличении риска развития острого ИМ [13]. В проведенных ранее исследованиях показана неблагоприятная прогностическая роль у больных ОКСбпST факторов дисфункции эндотелия (ДЭ), таких как эндотелин-1 (ЭТ-1)., и молекул межклеточной адгезии [14].

Цель исследования: изучить факторы, влияющие на неблагоприятный прогноз у пациентов с острым коронарным ОКСбпST в сочетании с СД-2, по данным годичного наблюдения.

В 2009—2010 гг. на базе НИИ КПССЗ создан регистр пациентов с ОКСбпST, в который включены 415 больных. Решение о включении больного в исследование осуществлялось после подписания пациентом информированного согласия. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом учреждения. Критериями включения служили НС IIIB, IIIC классов по классификации Е. Braunwald и ИМбпST, развившийся в течение 24 ч до госпитализации. Диагноз ИМбпST устанавливали на основании наличия депрессии сегмента ST на электрокардиограмме и повышении маркеров повреждения миокарда (фракции МВ креатинфосфокиназы, превышающей 99-й процентиль эталонной контрольной группы), дополнительно оценивали позитивную реакцию тропонина-Т. К критериям исключения относились тяжелая соматическая патология, подъем сегмента ST по данным электрокардиографии. Период наблюдения, в течение которого оценивались исходы, составил один год, начиная с момента выписки из стационара после индексного ОКС.

Критерием деления на группы послужило наличие или отсутствие СД-2. В каждой исследуемой группе оценивали наличие неблагоприятных исходов в течение срока наблюдения: смерть от всех причин и сердечно-сосудистых осложнений (ССО), нефатальный ИМ, госпитализации по поводу НС, а также комбинированный показатель, включающий все перечисленные неблагоприятные исходы. Плановые реваскуляризации миокарда в данном исследовании не являлись неблагоприятным исходом заболевания, неплановые проводились в момент госпитализации по поводу ОКС либо повторного ИМ, поэтому не рассматривались как отдельный исход.

Группы пациентов не различались по качеству проводимой медикаментозной терапии, кроме приема сахароснижающих препаратов.

Определяли содержание общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в негемолизированной плазме крови ферментативным фотометрическим методом (наборами реактивов Холестерин Ф.С. «ДДС», Триглицериды Ф.С. «ДДС» и «Холестерин ЛПВП», ЗАО «Диакон ДС»). Концентрацию липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) вычисляли по формуле Фривальда, индекс атерогенности (ИА) оценивали по формуле Климова. Для определения концентрации ЭТ-1, sP-селектина, sE-селектина, sPECAM образцы крови брали на 10-е сутки от момента госпитализации. Содержание ЭТ-1, sP-селектина, sЕ-селектина и sPECAM оценивали количественным методом твердофазного, иммуноферментного анализа набором Endothelin (1—21), для определения растворимого sP-селектина человека, sE-селектина и sPECAM в сыворотке крови использовали набор фирмы «Biomedica» (Австрия).

Коронарографию (КГ) проводили на ангиографической установке INNOVA 3100 (США) по методике Judkins. Ультразвуковую допплерографию периферических артерий выполняли в период пребывания больного в стационаре.

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программы Statistica 6.0, MedCalc. Две независимые группы по количественному признаку сравнивали с помощью критерия U Манна—Уитни. Анализ различия частот в двух независимых группах проводили при помощи критерия χ² Пирсона. Прогностически значимый уровень количественных показателей определяли с помощью ROC-анализа. Многофакторный анализ проводили с использованием логистической регрессии с определением 95% доверительного интервала (ДИ) и указанием площади под ROC-кривой (AUC). Кривые дожития построены с использованием метода Каплана—Майера. Различия в сравниваемых группах считали достоверными при р<0,05.

В группу ОКСбпST в сочетании с СД-2 включили 80 пациентов из 415 (19,3%), без СД-2 — 335 (80,7%). Исходная клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Пациенты с СД-2 по сравнению с пациентами без СД оказались достоверно (p=0,0008) старше, с более (p=0,00001) высоким ИМТ, среди них больше (p=0,00004) женщин, у них чаще имелась (p=0,011) АГ, реже — курение (p=0,0001). Наличие СД-2 ассоциировалось с достоверным (p=0,046) увеличением толщины комплекса интима—медиа (ТИМ) и более высокими оценками по шкале GRACE (p=0,013) по сравнению с пациентами с нормальным углеводным обменом.

При анализе показателей липидного обмена (табл. 2) установлено, что у пациентов обеих групп уровни общего ХС, ЛПНП, ТГ, ИА выше рекомендуемых. Наряду с этим получены достоверные различия по уровням ЛПВП (p=0,0014), которые ниже, а также по уровню ТГ (p=0,023) и ИА (p=0,048), которые выше у больных СД-2.

Кроме того, в группе пациентов с СД-2 выявлены значительно более высокие уровни ЭТ-1 (p=0,016), sP-селектина (p=0,034), sE-селектина (p=0,007) и sPECAM (p=0,024). Причем как в группе пациентов с СД-2, так и без него уровни ЭТ-1 и sPECAM выше референсных.

Установлено (табл. 3), что пациенты с СД-2 подвергались КГ (p=0,083) реже, чем пациенты без нарушения углеводного обмена (НУО). При проведении КГ выявлено, что наличие СД-2 достоверно (p=0,021) ассоциировалось с большим количеством пораженных коронарных артерий и более частым (p=0,039) выявлением стеноза 3 коронарных артерий. По частоте проведения реваскуляризирующих процедур достоверных различий между пациентами обследуемых групп не получено.

При оценке неблагоприятных исходов наблюдения (см. табл. 3) установлено, что в группе пациентов с СД-2 в течение года значительно чаще развивались смертельные исходы (p=0,087), а также смертельные исходы от ССЗ (p=0,046).

С целью выявления факторов, связанных с неблагоприятным исходом в течение года наблюдения, пациентов с СД-2 разделили на 2 группы: с наличием (n=33) и отсутствием оцениваемых неблагоприятных исходов (n=40). У 7 пациентов исход оказался неизвестен (табл. 4).

С помощью однофакторного анализа выявлены клинические и лабораторные факторы, ассоциированные с развитием неблагоприятного исхода в течение года наблюдения: увеличение ТИМ, более высокие оценки по шкале GRACE, наличие мультифокального атеросклероза (МФА) и высокий уровень ЭТ-1. Отмечалась тенденция к снижению ФВ ЛЖ у пациентов с СД-2 в группе с неблагоприятным прогнозом по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с благоприятным исходом. С помощью ROC-анализа определен прогностически значимый уровень количественных факторов (см. табл. 4).

С помощью логистического регрессионного анализа установлены три наиболее значимых фактора, влияющих на развитие неблагоприятных исходов в течение года наблюдения. Определено, что наличие МФА у больных СД- 2, перенесших ОКСбпST, увеличивает риск развития неблагоприятных исходов, объединенных в комбинированный показатель, более чем в 30 раз (отношение шансов — OШ 32,5 при 95% ДИ от 3,2 до 320,9), снижение ФВ ЛЖ менее 51% увеличивает риск почти в 8 раз (OШ 7,9 при 95% ДИ от 2,2 до 28,7), а уровень ЭТ-1 более 0,87 фмоль/мл увеличивает риск неблагоприятного исхода в течение года в 4,5 раза (OШ 4,5 при 95% ДИ от 1,2 до 16,2). Площадь под ROC-кривой модели AUC 0,822 при р<0,0001.

Построены кривые дожития до наступления неблагоприятных исходов, объединенных в комбинированный показатель, у больных ОКСбпST и СД-2 в течение года при наличии каждого фактора (см. рисунок). Установлено, что при наличии МФА, снижении ФВ ЛЖ менее 51% и повышенном уровне ЭТ-1 более 0,87 фмоль/мл вероятность развития неблагоприятных исходов, объединенных в комбинированный показатель, статистически значимо выше на протяжении всего периода наблюдения.

В ходе настоящего исследования установлено, что наличие СД-2 ассоциировалось с более старшим возрастом, ожирением, наличием АГ, женским полом. Данные предикторы развития СД-2 хорошо изучены [15—19] и выявление их в когорте больных, перенесших ОКСбпST, вполне закономерно. В нашем исследовании пациенты с СД курили достоверно реже, чем пациенты с нормальным углеводным обменом, что обусловлено большим количеством некурящих женщин в группе больных с СД-2. Увеличение ТИМ наряду с определением лодыжечно-плечевого индекса и обнаружением атеросклеротических бляшек в сонных артериях ассоциировано с наличием СД-2 и в проведенных ранее исследованиях [20—22]. Обращает внимание, что в нашем исследовании пациенты с СД-2 характеризовались достоверно более высокими оценками 6-месячного риска развития смертельных исходов и ИМ по шкале GRACE по сравнению с пациентами с нормальным углеводным обменом. Это еще раз подтверждает, что больные СД представляют более тяжелую группу больных.

Анализ липидного состава крови продемонстрировал достоверные различия по уровням ЛПВП, ТГ и ИА в исследуемых группах пациентов. Известно, что при СД-2 развивается целый ряд нарушений липидного люмена. Метаанализ проспективных эпидемиологических исследований показал, что гипертриглицеридемия приобретает особое значение при высоком (более 5) ИА. В этом случае риск развития ОКС возрастает более чем в 2 раза по сравнению с таковым у лиц с нормальным уровнем ТГ [15]. Повышение уровня ТГ при незначительном повышении концентрации ЛПНП и пониженном уровне ХС ЛПВП характерно для СД-2. Помимо этого известно влияние СД на количество жировой ткани, липидный состав крови и ДЭ, приводящее к дестабилизации ИБС. Поэтому уровни ЭТ-1, sP-селектина, sE-селектина и sPECAM были значительно выше в группе пациентов с СД-2 в нашем исследовании.

У пациентов с СД часто снижен резерв вазодилатации, что свидетельствует о связи между повышенным уровнем глюкозы в крови и нарушением функции эндотелия. Проведенные ранее исследования доказали участие вазоконстрикторной и адгезивной функции эндотелия в развитии ССО [14, 23]. ДЭ усиливается при воздействии на сосудистый эндотелий окисленных липопротеидов, гликозилированных продуктов, образующихся при СД. В процессах ДЭ важную роль играют эндотелины, которые являются наиболее мощными сосудосуживающими веществами. ЭТ-1 синтезируется эндотелиальными клетками и рассматривается как маркер дестабилизации атеросклеротической бляшки у больных СД-2. В физиологических концентрациях ЭТ-1 действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких активирует рецепторы на гладких мышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию. Кроме того, эндотелин обладает выраженной митогенной активностью в отношении клеток эндотелия и гладких мышечных клеток. Из многих других эффектов эндотелина следует отметить его способность вызывать экспрессию молекул адгезии. По данным некоторых исследований, гипергликемия влияет на протромботическое состояние, вызывая повышение агрегации тромбоцитов, увеличение тромбоксана А₂, активности фактора Виллебранда и sР-селектина [24]. Развитие Д.Э. у больных с ОКС в свою очередь является сильным стимулом к усилению экспрессии селектинов и молекул адгезии на поверхности эндотелиальной клетки. Эти молекулы связываются с циркулирующими в крови клетками воспаления и способствуют их проникновению в межклеточное пространство [20].

В ходе работы показано, что пациенты с СД-2 подвергались процедуре КГ реже, чем пациенты без НУО, несмотря на достоверно более выраженное поражение коронарного русла. В то же время частота проведения реваскуляризирующих процедур достоверно не различалась у пациентов в зависимости от наличия или отсутствия НУО. Введение в клиническую практику интервенционного лечения позволило улучшить госпитальные и отдаленные исходы, особенно при ОКС с подъемом сегмента ST, в том числе у пациентов с СД-2. В то же время даже в эпоху активного применения стентов с лекарственным покрытием СД-2 ассоциируется с повышенным риском развития ССО и смерти [25, 26]. СД-2 рассматривается как предиктор высокого риска развития ОКС и его осложнений, однако, как показали данные регистра, больным СД значительно реже проводится процедура визуализации коронарного русла, что, возможно, негативно влияло на показатели летальности от ССО в течение года наблюдения. С одной стороны, больные СД имеют высокий риск развития тяжелых ССО, с другой — реже имеют возможность качественного обследования коронарного русла, хотя доказано, что проведение чрескожных вмешательств на коронарных сосудах у больных СД и ОКС в большей степени улучшает прогноз, чем у больных без НУО [27].

Проведенный многофакторный анализ выявил факторы, в наибольшей степени влияющие на развитие смертельных исходов, нефатальных ИМ и госпитализаций с НС: наличие МФА, снижение ФВ ЛЖ менее 51% и повышенный уровень ЭТ-1 более 0,87 фмоль/мл. В нашем исследовании критерием МФА являлось наличие стенозов более 50% в трех сосудистых бассейнах (коронарные артерии, брахиоцефальные и периферические артерии нижних конечностей). Неблагоприятная прогностическая роль МФА у больных СД-2 доказана в проведенных ранее исследованиях [28, 29]. Кроме того, повышенная вазоконстрикторная способность эндотелия наряду с ослабленной глобальной сократимостью миокарда также увеличивает вероятность развития неблагоприятных исходов. Таким образом, неотъемлемой частью в работе с больными СД-2 является использование препаратов, способных повлиять на указанные прогностически неблагоприятные факторы (статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, вазодилататоры), а также полный отказ от курения.

В рамках регистрового исследования показано, что наличие СД-2 значительно увеличивает сердечно-сосудистую смертность в течение года после индексного ОКС, при этом пациенты данной категории реже направляются на КГ для оценки степени поражения коронарного русла. Наиболее прогностически значимыми факторами развития повторных ССО у больных СД-2 в течение года после перенесенного ОКС являются наличие МФА, снижение сократимости миокарда (ФВ ЛЖ менее 51%) и повышенная вазоспастическая функция эндотелия (уровень ЭТ-1 более 0,87 фмоль/мл).