Контролируемая монотерапия диуретиками у больных артериальной гипертонией: эффективность и метаболическая безопасность

АГ - артериальная гипертония

АГП - антигипертензивные препараты

АГТ - антигипертензивная терапия

АД - артериальное давление

ГХТ - гидрохлоротиазид

ДАД - диастолическое АД

ИМТ - индекс массы тела

ИР - индапамид-ретард

ОХС - общий холестерин

ПАД - пульсовое АД

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое АД

ТГ - триглицериды

ТД - тиазидные диуретики

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

В современных рекомендациях по артериальной гипертонии (АГ) указывается, что основной целью терапии при АГ является улучшение прогноза у больных [1]. Одним из основных инструментов для решения указанной задачи является достижение целевого уровня артериального давления (АД). По данным исследования ЭССЕ, контроль АГ в России остается на низком уровне (целевых уровней АД достигают только 1/3 женщин и 14,4% мужчин), тогда как активно лечатся 53,5% женщин и 41,4% мужчин [2]. В данной ситуации особую важность приобретают меры по выбору наиболее эффективных вариантов антигипертензивной терапии (АГТ), и мнения специалистов склоняются к преимущественному назначению комбинаций 2-3 лекарственных препаратов уже на ранних этапах лечения в ущерб монотерапии [1].

Еще одним аспектом терапии, направленной на снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений АГ, является коррекция всех имеющихся факторов риска, включая нарушения липидного и углеводного обмена. Известно, что различные группы антигипертензивных препаратов (АГП) и отдельные препараты внутри групп неодинаково влияют на сопутствующие факторы риска. Так, показаны негативные метаболические эффекты тиазидных диуретиков (ТД) и низкоселективных β-адреноблокаторов [3]. В противоположность этому имеются исследования, демонстрирующие метаболическую нейтральность тиазидоподобного диуретика индапамида-ретард (ИР) даже у больных АГ и сахарным диабетом [4, 5].

Соответственно цель нашего исследования состояла в оценке антигипертензивной эффективности и влияния на метаболические параметры контролируемой монотерапии наиболее широко используемыми диуретиками - гидрохлоротиазидом (ГХТ) и ИР больных АГ.

Протокол исследования одобрен этическим комитетом Омского государственного медицинского университета. Все больные дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

В исследование включили 50 мужчин и женщин, больных эссенциальной АГ II стадии в возрасте 30-65 лет (основная группа). До включения в исследование 27 больных получали постоянную гипотензивную терапию, однако не достигали целевых уровней АД (1-я группа). Среди этих пациентов 5 получали 3 АГП, 12 - 2 препарата и 10 - монотерапию (в среднем 1,8 препарата). Распределение по группам препаратов было следующим: блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) - 22 пациента, антагонисты кальция - 9 пациентов, диуретики - 12 пациентов и β-адреноблокаторы - 6 пациентов. В этой группе перед исходным обследованием соблюдался 2-недельный период «вымывания» препаратов, на время которого больным рекомендовались АГП короткого действия в режиме «по требованию». Остальным 23 пациентам регулярная гипотензивная терапия ранее не проводилась (2-я группа).

В исследование не включали лиц с сахарным диабетом и противопоказаниями к применению ТД.

После исходного обследования больные случайным образом распределялись в 2 группы по 25 человек, которым назначались либо ГХТ (гипотиазид, «Sanofi-Synthelabo») в дозе 25 мг однократно в сутки (группа ГХТ), либо ИР (арифон-ретард, «Servier») 1,5 мг однократно в сутки (группа ИР). Для повышения точности соблюдения больными схемы назначенного лечения на каждом визите осуществляли подсчет таблеток, оставшихся в блистерах, выданных пациентам. Дополнительно к медикаментозной терапии больным давали стандартные инструкции по изменению пищевого поведения и физической активности. Продолжительность исследования составила 3 мес.

Исходно, через 3 нед и 3 мес больным измеряли АД методом Рива-Роччи-Короткова по стандартной методике и проводили антропометрическое исследование, включавшее определение роста, массы тела и расчет индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле. Контроль биохимических показателей крови (липидный состав, глюкоза, калий) осуществляли в начале и конце исследования в одной лаборатории. Все обследования проводили в утренние часы натощак.

Статистическую обработку данных осуществляли в программе SPSS 13.0. Результаты представлены как средние значения ± стандартное отклонение. Средние значения непрерывных переменных сравнивали при помощи критерия t Стьюдента для связанных и несвязанных выборок. Сравнение средних значений нескольких групп проводили при помощи одностороннего теста ANOVA. Для сравнения распределений бинарных переменных использовали критерий χ². Достоверными считали различия при р<0,05.

Все пациенты закончили протокол исследования. Клинически значимых побочных эффектов не отмечено.

Степень повышения АД в основной группе по данным исходного обследования составила: 1-я - у 17 (34%), 2-я - у 21 (42%) и 3-я - у 12 (24%). Изолированная систолическая АГ выявлялась у 5 (10%) пациентов. Исходные характеристики больных приведены в табл. 1. На основании одностороннего теста ANOVA все выделенные подгруппы не имели статистических различий с основной группой ни по одному из показателей (p от 0,24 до 1,00), равно как и подгруппы ГХТ и И.Р. Достоверные различия определялись по отдельным показателям только при сравнении 1-й и 2-й группы. Так, среди больных с ранее неконтролируемой АГ (1-я группа) преобладали женщины, они были старше и имели более высокое САД и ПАД по сравнению с ранее нелечеными больными (2-я группа). После рандомизации распределение по терапии в 1-й и 2-й группах оказалось следующим: 14 против 13 и 11 против 12 для ГХТ и ИР соответственно (р=0,78).

Данные по динамике АД в основной группе и 1-й и 2-й группах представлены в табл. 2. Уже через 3 нед выявлено значительное снижение средних САД, ДАД и ПАД по всем выборкам (p<0,001 для всех показателей). Через 3 месяца терапии степень снижения АД нарастала или не изменялась практически во всех группах, за исключением группы ГХТ, в которой имелась тенденция к повышению ДАД по сравнению с таковым через 3 нед терапии (p=0,09). При использовании одностороннего теста ANOVA достоверных межгрупповых различий по степени снижения САД, ДАД и ПАД не определялось как через 3 нед, так и через 3 мес (p от 0,16 до 0,76), однако имелась тенденция к более выраженному снижению САД и ПАД у больных 1-й группы по сравнению с аналогичными показателями у больных 2-й на протяжении всего исследования и к более выраженному снижению ДАД при терапии ИР по сравнению с ГХТ к концу исследования.

В табл. 3 приведены доли больных, достигших целевых уровней А.Д. Независимо от принадлежности к группе, через 3 нед терапии число больных, достигших целевого АД, составило более 30%, а к концу исследования - более 50%. Скорость достижения целевого АД в группе ГХТ была несколько выше, чем в группе ИР (56% против 32% пациентов через 3 нед терапии соответственно), что определялось более медленной нормализацией ДАД (60% против 36% пациентов через 3 нед терапии соответственно). Однако к концу исследования группы выровнялись по этому показателю (52% против 56% соответственно), а частота достижения целевых уровней ДАД стала выше в группе ИР (64% против 52% пациентов). В целом терапия диуретиками приводила к большей частоте нормализации САД, чем ДАД (78% против 58%). Примечательно, что среди пациентов, не достигавших целевых уровней АД на фоне терапии, проводившейся до включения в исследование (в том числе комбинированной), более чем у 50% монотерапия диуретиками оказалась успешной.

Целевой уровень АД достигнут у 16 (94,1%) из 17 больного с 1-й степенью повышения АД, у 9 (42,9%) из 21 больных - со 2-й степенью и у 2 (16,7%) из 12 больных - с 3-й степенью.

Сравнительная характеристика метаболических изменений в группах терапии ГХТ и ИР отражена в табл. 4. В обеих группах отмечено достоверное сходное снижение массы тела и ИМТ. Изменения липидного состава крови в группе ИР оказались незначимыми за исключением уровня ОХС и ХС ЛПНП, которые достоверно снизились. Степень снижения уровня ОХС и ХС ЛПНП в группе ГХТ практически не отличалась от таковой на фоне приема ИР, однако отмечено почти в 2 раза большее повышение уровня ТГ, достоверное как по отношению к исходному, так и при межгрупповом сравнении. Уровень глюкозы в венозной крови натощак не изменился за 3 мес лечения ИР, в то время как на фоне терапии ГХТ этот показатель достоверно повысился по сравнению с таковым в группе И.Р. Изменения уровня калия крови в обеих группах оказались минимальными и статистически незначимыми.

По данным различных источников, эффективность монотерапии АГ в среднем составляет 29-39% [6, 7]. В соответствии с результатами метаанализа более 30 исследований среднее снижение АД при приеме ГХТ в дозе 25 мг составляет 8 и 3 мм рт.ст. для САД и ДАД соответственно [8]. Известно, что ТД являются препаратами выбора для лечения систолической АГ и в старших возрастных группах [1]. Средний возраст больных в нашем исследовании составлял около 50 лет, а изолированная АГ встречалась лишь в 10% случаев. Тем не менее частота нормализации АД при монотерапии диуретиками через 3 мес была выше (54% больных), как и средняя степень снижения АД (около 20 мм рт.ст. для САД, 10 мм рт.ст. для ДАД и 14 мм рт.ст. для ПАД) по сравнению с данными литературы. Это может быть объяснено жестким контролем за регулярностью приема лекарственных препаратов, а также дополнительным вкладом от соблюдения рекомендаций по изменению образа жизни, что подтверждалось достоверным снижением средних по группам значений ИМТ. Принимая во внимание, что частота нормализации САД в нашем исследовании достигала около 80%, следует ожидать еще большую долю лиц с целевым АД в случае контролируемой монотерапии диуретиками при изолированной систолической АГ.

Степень снижения АД и доля больных, достигших целевого АД к концу исследования, были сходными при приеме ГХТ и ИР, однако темпы снижения ДАД выше при приеме ГХТ. В свою очередь в этой группе имелась тенденция к ухудшению контроля ДАД к концу исследования. Известно, что снижение объема циркулирующей крови и концентрации натрия крови при применении ТД может приводить к активации РААС и симпатико-адреналовой системы - эффект, потенциально повышающий тонус сосудов [9]. В то же время описано прямое сосудорасширяющее действие индапамида, реализующееся за счет повышения синтеза простациклина в сосудистой стенке [10]. В связи с этим эффект ГХТ по снижению ДАД в отличие от индапамида может отчасти теряться при продолжительном лечении.

С практической точки зрения интересными представляются два момента. Во-первых, в выборку больных включались лица с различной степенью повышения АД. К концу исследования целевых уровней АД достигли практически все пациенты с 1-й степенью повышения АД, тем не менее, более чем у 1/3 при 2-й степени повышения АД и у каждого 6-го пациента при 3-й степени отмечалась нормализация АД. В связи с этим становится неубедительным подход, отраженный в современных рекомендациях [1], о необходимости назначения комбинированной терапии большинству больных АГ на более ранних этапах. Доказано, что даже у пациентов с признаками поражений органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка сердца, микроальбуминурия) применение ИР уменьшает эти проявления не менее, а в некоторых случаях и более эффективно, чем эталонные препараты - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [11, 12]. Во-вторых, в группе больных, получавших гипотензивную терапию, в том числе комбинированную до включения в исследование, доля лиц, достигавших целевого АД к концу 3-го месяца, оказалась такой же, как и у ранее не леченных пациентов, с учетом, что среднее САД у них было достоверно ниже. Этот результат свидетельствует, что при назначении АГТ необходимо стремиться не к увеличению количества назначаемых препаратов, а к повышению степени соблюдения больными схемы назначенного лечения и более строгому выполнению рекомендаций по изменению образа жизни, а длительность периода наблюдения за больными должна быть достаточной для адекватной оценки эффективности выбранного режима назначения препаратов. Кроме того, имеются работы, доказывающие, что последовательное переключение пациентов с одной группы препаратов на другую в рамках монотерапии может повысить степень достижения целевого АД до 73%, что еще раз подчеркивает возможность назначения монотерапии у достаточно большого числа больных АГ [6].

Оба диуретика в использованных дозах оказались безопасными в отношении развития гипокалиемии. Изменения уровня калия крови были минимальными на обоих режимах терапии, гипокалиемия за 3 мес наблюдения не выявлялась.

В отличие от гипотензивного эффекта уже через 3 мес терапии выявлены различия между исследованными диуретиками по влиянию на липидный и углеводный обмен с достоверным увеличением уровня ТГ и глюкозы при терапии ГХТ и отсутствием достоверных изменений этих показателей на фоне приема ИР (арифон-ретард, «Servier»). Полученные результаты согласуются с данными литературы о наличии негативных метаболических эффектов у более «старых» ТД в отличие от тиазидоподобного диуретика индапамида [3-5, 13, 14]. Несколько неожиданным оказалось выявленное в обеих терапевтических группах достоверное снижение уровня ОХС и ХС ЛПНП и отсутствие изменений уровня ХС ЛПВП. Объяснением данного несоответствия могло служить достоверное снижение массы тела у больных при контрольном обследовании через 3 мес, что в свою очередь могло быть обусловлено изменением образа жизни у ряда больных (пищевое поведение, физическая активность). Наиболее вероятно, что выявлявшиеся при терапии диуретиками метаболические изменения явились следствием смешанного (медикаментозного и немедикаментозного) воздействия, так как известно, что диета с низким содержанием жира и высоким содержанием углеводов приводит к снижению уровня ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и ХС ЛПВП, тогда как повышение физической активности и снижение массы тела являются вмешательствами, повышающими уровень ХС ЛПВП [15-17]. Приведенные рассуждения не исключают различий в метаболических эффектах двух изучавшихся диуретиков, так как изменения антропометрических показателей в обеих терапевтических группах практически идентичные. Таким образом, негативные метаболические изменения при использовании небольших доз ГХТ в отличие от индапамида развиваются уже за относительно небольшой период лечения даже при положительных изменениях образа жизни. В литературе имеются доказательства потенциального неблагоприятного влияния на отдаленный прогноз у больных АГ негативных изменений углеводного обмена при использовании диуретиков в качестве АГТ [18-20]. Косвенным подтверждением возможных неблагоприятных сосудистых последствий терапии ГХТ у этих больных являются результаты исследования функции эндотелия, опубликованные нами ранее [21]. В соответствии с ними терапия ГХТ в течение 3 мес в отличие от лечения индапамидом приводила к достоверному ухудшению зависимых от эндотелия вазомоторных реакций, ассоциированных с негативными изменениями углеводного обмена.

По результатам исследования можно сделать следующие выводы:

- ГХТ в дозе 25 мг и ИР (арифон-ретард, «Servier») обладают сходной антигипертензивной эффективностью, позволяя добиваться целевых уровней АД примерно у 50% больных АГ в рамках контролируемой монотерапии даже в случае перевода с предшествующей комбинированной терапии;

- повышение эффективности АГТ во многих случаях должно достигаться за счет повышения степени соблюдения больными схемы назначенного лечения и соблюдения рекомендаций по изменению образа жизни, а не путем увеличения количества одновременно назначаемых АГП;

- в связи с метаболической нейтральностью ИР (арифон-ретард, «Servier») имеет преимущества перед ГХТ при длительном лечении больных АГ в рамках как моно-, так и комбинированной терапии.

Конфликт интересов отсутствует.