ГЦП — гранулоцитопения

ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ — острый миелоидный лейкоз

ПИ — перианальная инфекция

ТКМ — трансплантация костного мозга

ФР — фактор риска

ХТ — химиотерапия

Перианальная инфекция (ПИ) — одно из инфекционных осложнений, характерных для течения и современной химиотерапии (ХТ) гемобластозов.

По данным исследований причин развития септического шока у больных гемобластозами и апластической анемией в состоянии гранулоцитопении (ГЦП), проведенных в Гематологическом научном центре (ГНЦ) Минздрава России, ПИ являлась причиной септического шока у 15,3% больных в период ГЦП [1].

Клиническими проявлениями инфицирования перианальной клетчатки служат воспалительные инфильтраты, абсцессы, формирование множественных язв [2—5]. В отличие от парапроктита у пациентов без заболевания крови, имеющего характер спонтанно развивающегося абсцесса желез, открывающихся в крипты анального канала, у больных с заболеваниями крови инфицирование перианальной клетчатки в период проведения ХТ имеет более сложную многофакторную этиологию.

Ключевым механизмом является повреждение слизистой оболочки ободочной кишки и анодермы, которые в условиях иммуносупрессии определяют возможность для транслокации бактериальной и грибковой флоры из просвета кишечника [1, 3—5].

По данным литературы, частота развития ПИ у больных гемобластозами составляет от 3,5 до 7,3% [5, 6], в период ГЦП у больных частота развития этого осложнения достигает 10,8% [2]. ПИ имеет тяжелое течение в период ГЦП (бактериемия регистрируется в 22% наблюдений) [4, 5, 7]. В группах пациентов, получавших ХТ по поводу острых лейкозов, частота развития ПИ достигает 25—40% [3], что связывают с тяжелыми мукозитами и нарушениями функции ободочной кишки у этих больных. Летальность среди больных гемобластозами с ПИ при развитии сепсиса достигает 30% [5, 6].

Таким образом, частота развития ПИ и тяжесть ее течения существенно варьирует в зависимости от заболевания, этапа лечения и характеристик пациентов. В связи с этим возникает возможность оценить риск развития ПИ у больных с гемобластозами, что необходимо для определения эффективной тактики профилактических мероприятий и показаний к хирургическому вмешательству по поводу хронических заболеваний анального канала.

Представленные в литературе микробиологические исследования свидетельствуют об отсутствии специфического возбудителя. Для П.И. характерна полимикробная инфекция — сочетание грамотрицательных бацилл с грамположительными кокками, анаэробами и кандидами [5].

Варианты лечения ПИ соответствуют форме воспаления. Необходимость дренирования абсцессов отмечена всеми авторами [2—6]. Воспалительный инфильтрат, формирующийся на фоне ГЦП, служит показанием к консервативному лечению антибиотиками. Прогноз в этом случае зависит от выраженности и длительности ГЦП [3]. Для предотвращения рецидивов инфекции при продолжении иммуносупрессии рядом авторов предложено наложение превентивной колостомы у больных, проходивших лечение по поводу лейкемии [6].

Целью настоящего исследования является выделение неблагоприятных прогностических факторов развития ПИ у больных гемобластозами, определение эффективной тактики профилактических и лечебных мероприятий.

В проспективное исследование включили всех больных гемобластозами, проходивших обследование, стационарное лечение или амбулаторное наблюдение с 2009 по 2015 г. в ГНЦ Минздрава России, у которых течение основного заболевания осложнилось развитием П.И. Критериями включения в исследование являлись установленный диагноз гемобластоза и наличие одной из форм ПИ (абсцесс, инфильтрат, язвы). Критерием исключения было отсутствие достоверных сведений о ПИ (например, у ряда больных, проходивших лечение в других стационарах). Обследуемая группа составила 72 пациента (мужчин 37, женщин 35) в возрасте от 17 до 85 (медиана 47) лет.

С целью выявления факторов риска (ФР) развития ПИ анализировали распределение больных по видам гемобластозов, этапам лечения, наличию заболеваний анального канала, количеству гранулоцитов в периферической крови. При оценке форм ПИ и их локализации учитывали анамнестические данные пациентов, данные их осмотра и показатели гемограммы. Результаты микробиологического исследования слизистой оболочки прямой кишки и микробиологического исследования крови проанализированы у 42 больных. С целью выявления возможных септических осложнений оценивали гемокультуру в момент регистрации П.И. Кровь для микробиологического исследования брали в коммерческие флаконы для автоматического анализатора гемокультур (Вactec, «Весton Dickenson», США). При рассмотрении ПИ, как возможного источника инфекции при сепсисе, учитывали вид микроорганизмов, выделенных из прямой кишки и крови.

Статистический анализ. При статистической обработке данных выполнен частотный анализ (с использованием таблиц сопряженности и точного критерия Фишера) и однофакторный дисперсионный анализ (для несвязанных выборок). Для расчетов использовали статистический пакет SAS 9.3.

Чаще всего ПИ наблюдалась при острых миелоидных лейкозах и лимфомах: 30 (41,7%) и 22 (30,6%) соответственно (табл. 1), причем ПИ регистрировалась на различных этапах лечения больных острыми миелоидными лейкозами — ОМЛ (табл. 2).

Следует отметить, что у 6 больных ПИ стала дебютом гематологического заболевания и первым поводом для обращения за медицинской помощью.

У большинства больных признаки инфицирования перианальной клетчатки появились после проведения индукционных курсов Х.Т. Так, у пациентов с ОМЛ и ОЛЛ в период проведения индукционных курсов инфицирование перианальной клетчатки встречалось в 2 раза чаще (66%), чем суммарно в дебюте гемобластоза (13%) и после достижения ремиссии — консолидации и поддерживающей терапии (21%; р=0,01).

Среди пациентов, получавших ХТ по поводу лимфом, преобладали больные, получавшие блоковую ХТ неходжкинских лимфом (15 (68,2%) из 22). Доля больных с резистентными формами гемобластозов составила 6,9%.

У 50 (69,4%) больных развитие ПИ происходило на фоне ГЦП. У 43 (86%) из 50 больных ГЦП имела миелотоксический характер после курсов ХТ. У 5 больных ГЦП была обусловлена развитием или рецидивом гемобластоза, у 2 больных она имела постоянный характер и была связана с резистентным течением острого лейкоза.

Клинически ПИ представлена абсцессом у 16 (22%) больных, воспалительным инфильтратом у 48 (67%), множественными изъязвлениями стенок анального канала и перианальной кожи — у 8 (11%; р=0,01).

Наличие ГЦП определяло формы воспаления. Количество гранулоцитов в периферической крови при ПИ в виде абсцесса (6,6·10⁹/л) в среднем в 5 раз превышало таковое при инфильтрате или множественных язвах (1,2·10⁹/л каждая; р=0,01) (см. рисунок).

По локализации выделены 2 ретроректальных, 1 подслизистый парапроктит, остальные носили подкожный характер. У 41 больного признаки инфицирования выявлены только в перианальной клетчатке. Переход на промежность отмечен у 4 больных, на половые губы — у 2, на мошонку — у 1. Формирование множественных язв в перианальной области наблюдали у 9 больных, развитию данного осложнения во всех случаях предшествовала диарея.

Заболевания анального канала служили причиной инфицирования перианальной клетчатки у 55 (76,4%) больных, а среди больных в агранулоцитозе данная причина формирования воспалительного инфильтрата отмечена у 44 (88%) из 50. У 36 больных заболевания анального канала явились причиной повторных эпизодов инфекции. Наиболее частым источником ПИ служили острые и хронические анальные трещины (39 из 55). При перианальной инфекции анальные трещины встречались в 2,5 раза чаще (71%), чем язвы (13%) и свищи (16%) вместе взятые (р=0,01).

Результаты микробиологического исследования прямой кишки и гемокультуры прослежены у 42 больных с признаками ПИ (табл. 3). У 22 (33,3%) из 42 больных выделены монокультуры, у остальных 20 (66,7%) — микробные ассоциации, чаще представленные Escherichia coli и Candida albicans. У 11 больных зарегистрирована бактериемия. Совпадение видов микроорганизмов, выделяемых из прямой кишки и крови, отмечено у 9 больных, все они находились в состоянии ГЦП в течение от 4 до 8 сут. У 6 из 9 больных выделена E. coli, у 3 больных с резистентной формой лейкемии и длительной ГЦП — ассоциации микроорганизмов в гемокультуре. Таким образом, ПИ явилась причиной сепсиса в условиях ГЦП у 9 (18%) из 50 больных.

По поводу абсцесса прооперированы 16 больных. Выполняли вскрытие гнойника и одновременную ликвидацию источника нагноения. Все больные выздоровели. Рецидив наступил у 1 больного после продолжения ХТ.

У 48 больных воспалительный очаг представлен подкожным воспалительным инфильтратом. Парентеральная антибиотикотерапия была эффективной и позволяла контролировать инфекцию до восстановления клеточных показателей у 36 больных из этой группы. У 4 больных отмечено распространение на соседние органы и клетчаточные пространства, сопровождавшееся выраженным болевым синдромом, дизурией, острой задержкой мочи; у 8 больных ПИ стала источником сепсиса, несмотря на массивную антибиотикотерапию. У 29 больных, у которых первопричиной инфицирования перианальной клетчатки явились хронические заболевания анального, канала проведены плановые операции по поводу свищей и анальных трещин. Больным, которым предполагалось продолжить ХТ или выполнить трансплантацию костного мозга (ТКМ), иссечение анальных трещин, свищей производили в межкурсовых промежутках. Раны оставляли открытыми. Дальнейшие курсы ХТ начинали на 7—11-й день после операции при наличии чистой раны в анальном канале.

После перенесенного эпизода ПИ у 44 больных продолжена ХТ, 7 перенесли ТКМ. В табл. 4 представлены результаты наблюдения за больными в сроки от 2 мес до 4 лет. Общее число рецидивов ПИ в этой группе составило 4 (9,1%). Однако у 24 больных, получивших хирургическое лечение, по сравнению с 20 больными, получившими консервативное лечение, развития риск осложнений, связанных с перианальной областью, при продолжении ХТ был статистически значимо ниже в 5 раза (отношение риска 0,2 при 95% доверительном интервале от 0,1 до 0,5; р=0,04; критерий Кохрана—Мантеля).

Фоном для большинства наблюдений развития ПИ являлись этап проведения индукционных курсов и миелотоксическая ГЦП. В нашем исследовании в период проведения индукционных курсов ХТ у больных ОМЛ и ОЛЛ инфицирование перианальной клетчатки происходило в 2 раза чаще, чем суммарно в дебюте гемобластоза и после достижения ремиссии (в периоды консолидации и поддерживающей терапии). Развитие П.И. на этапе индукционных курсов нередко сочетается с тяжелыми повреждениями слизистых оболочек, определяющие возможность переноса бактериальной и грибковой флоры из просвета кишечника. По данным литературы, применение цитарабина, идарубицина в индукционных курсах осложняется развитием мукозитов III—IV степени в 21—24%, диареи III и I степени 30%, особенно высокая частота энтеропатии отмечена на первом индукционном курсе — 38% [1, 7, 8].

Другим статистически значимым ФР явилась ГЦП. ПИ при агранулоцитозе встречалась более чем в 2 раза чаще, чем в его отсутствие (р=0,01). Помимо вероятности развития инфицирования количество гранулоцитов определяет форму воспаления и имеет несомненное значение в развитии септических осложнений. Количество лейкоцитов в периферической крови при ПИ в виде абсцесса (6,6·10⁹/л) в среднем в 5 раз превышало таковое при инфильтрате или множественных язвах (1,2·10⁹/л каждая; р=0,01). В наших наблюдениях сепсис осложнил течение ПИ в условиях ГЦП у 8 (18%) из 50 больных.

Тактика лечения ПИ также зависит от таких факторов, как форма воспаления, количество гранулоцитов. Формирование абсцесса служит показанием к оперативному дренированию. В группе больных с воспалительными инфильтратами тактика лечения должна учитывать выраженность ГЦП, как правило, являющейся фоном для данного вида воспаления, высокую вероятность сепсиса и наличие заболеваний анального канала, являющихся причиной рецидивирующего течения ПИ при условии продолжения Х.Т. Парентеральная антибиотикотерапия оказалась эффективной у 78,3% больных из этой группы. Возможность эффективно контролировать ПИ на фоне ГЦП во многом зависит от ранней диагностики осложнения и немедленного начала или коррекции антибактериальной терапии. Выявление первых минимальных признаков инфицирования клетчатки может быть обеспечено только при ежедневном тщательном опросе и осмотре больного, должной настороженности лечащих врачей и самого больного. При большой площади инфильтрата и наличии полостей с жидкостью антибиотикотерапия менее эффективна.

Наличие входных ворот в виде дефекта стенки анального отверстия (анальной трещины, изъязвления кожи или свища) служило ФР развития ПИ в условиях ГЦП и причиной рецидивов ПИ при продолжении ХТ. У 44 (88%) из 50 больных в состоянии ГЦП инфильтрат формировался вокруг дефекта стенки анального канала, принимая форму перианального целлюлита или подслизистого воспаления одной из стенок прямой кишки выше зубчатой линии. В отличие от патогенеза парапроктита у обычных пациентов, у которых источником инфицирования параректальной клетчатки являются крипты анального канала, в условиях ГЦП основным источниками инфицирования параректальной клетчатки становятся острые повреждения анодермы или хронические заболевания анального канала: трещины, язвы, свищи [3—5]. В нашем исследовании у пациентов, которым предстояла ХТ, с прогнозируемым развитием ГЦП, наличие стойкого дефекта стенки анального канала (анальная трещина, свищ) служили показанием к операции (иссечение анальных трещин, свищей), из-за высокого риска развития местных воспалительных и септических осложнений. Операции выполнены перед началом ХТ или в межкурсовом промежутке в период восстановления клеточных показателей. При необходимости курс ХТ проводили в ближайшем послеоперационном периоде, при наличии чистой послеоперационной раны.

После продолжения ХТ рецидивы ПИ отмечены у 4 (9,1%) пациентов. Оценивая отдаленные результаты, следует принять во внимание, что ХТ продолжена после эпителизации дефектов анального канала либо после выполнения санирующих операций у больных с явными предпосылками к рецидиву ПИ. В группе консервативно пролеченных больных чаще выявлялись рецидивы и формирование хронических анальных трещин, что потребовало хирургического лечения у 3 больных. Причиной рецидива парапроктита в группе оперированных больных в одном случае было паллиативное вскрытие абсцесса, в другом — появление воспалительного инфильтрата в области послеоперационной раны у больной с резистентным рецидивом ОМЛ. У оперированных больных по сравнению с больными, получившими консервативное лечение, риск развития септических осложнений при проведении ХТ был статистически значимо ниже в 5 раз.

Больные с ПИ, развившейся на фоне гемобластоза, представляют гетерогенную группу. Тактика лечения должна соответствовать характеру ПИ, учитывать клиническую форму воспаления, наличие ГЦП, течение инфекции и возможность развития сепсиса. Индукционный курс ХТ, состояние ГЦП и наличие входных ворот в виде дефекта стенки анального отверстия (анальная трещина, изъязвления кожи или свищ) следует рассматривать как независимые статистически значимые прогностические ФР развития ПИ, позволяющие выделить группу больных с высоким риском развитием П.И. Эффективная профилактика, включающая хирургическое лечение заболеваний анального канала, снижает риск развития рецидивов парапроктита, осложняющих проведение запланированных программ ХТ у больных гемобластозами.

Конфликт интересов отсутствует.