ВГПТ — вторичный гиперпаратиреоз

ГД — гемодиализ

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

иПТГ — интактный паратгормон

ПТГ — паратгормон

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ФК — функциональный класс

ХБП — хроническая болезнь почек

FGF-23 — фактор роста фибробластов 23-го типа

URR — коэффициент снижения мочевины

Результаты проспективных исследований дают основание рассматривать фактор роста фибробластов 23-го типа (FGF-23) в качестве нового «уремического токсина» и независимого самостоятельного маркера поражения сердечно-сосудистой системы у больных с диализными стадиями хронической болезни почек (ХБП). В исследовании ArMORR [1] с помощью множественного регрессионного анализа установлено, что высокий уровень FGF-23 в сыворотке крови у больных ХБП является предиктором смерти в течение 1-го года диализной терапии независимо от уровня в сыворотке крови фосфора и паратгормона (ПТГ).

В ряде последних исследований показано, что повышение продукции остеоцитами FGF-23 при прогрессировании ХБП прямо коррелировало с дисфункцией эндотелия, выраженностью атеросклероза, гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), кальцификацией сосудистой стенки, а также уровнем протеинурии [2—4]. Так, увеличение концентрации в сыворотке крови FGF-23 у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин почти в 6 раз повышало риск развития атеросклероза [5, 6].

Обсуждается перспектива снижения избыточной сывороточной продукции FGF-23 посредством применения антител, нейтрализующих FGF-23. Разработка стратегий, направленных на снижение продукции FGF-23 в организме, может затормозить темпы прогрессирования ХБП и формирования почечной остеодистрофии.

Цель исследования: изучить возможность минимизации избыточной продукции FGF-23 в сыворотке крови у больных ХБП VD стадии путем воздействия на гиперфосфатемию связывающими фосфат препаратами.

В исследование включили 25 пациентов с ХБП, получавших лечение регулярным гемодиализом (ГД), 12 — хроническим гломерулонефритом, 8 — тубулоинтерстициальным нефритом и 5 — гипертензивным нефросклерозом, среди них 15 мужчин и 10 женщин в возрасте от 21 года до 65 лет, средний возраст на момент включения в исследование 43±4,5 года (рис. 1).

У всех 25 больных изучен уровень FGF-23 в сыворотке крови (Human FGF-23 ELISA kit с использованием моноклональных антител к полной молекуле FGF-23). Забор цельной крови выполняли через 2 дня после последнего сеанса ГД перед началом очередной процедуры. В исследовании, проведенном нами ранее, уровень FGF-23 в сыворотке крови у 30 здоровых добровольцев составлял в среднем 13,0±3,6 (8,3—15,5) пг/мл [3].

У пациентов с ХБП VD стадии проводили клинические, лабораторные и инструментальные исследования в объеме, аналогичном таковому у больных с более ранними стадиями ХБП. Адекватность процедур оценивали по индексу KT/V, где K — фактический клиренс диализатора по мочевине (мл/мин), Τ — продолжительность диализа (мин), V — объем распределения мочевины (мл). При KT/V >1,3 гемодиализ считали адекватным. Средний индекс KT/V составил 1,5±0,17 при средней продолжительности процедуры 3,5±0,84 ч. Лишь у 1 (4%) пациента зафиксировано KT/V <1,3, у 5 (14,3%) — 1,3, у остальных 96% больных — 1,4 и выше. Мы оценили также URR — коэффициент снижения мочевины, величина которого >65% указывала на адекватность диализа. Среднее значение URR составило 75,7±6,1%, что свидетельствовало об адекватном режиме процедур Г.Д. Содержание кальция в диализирующем растворе составляло 1,5 ммоль/л.

О нарушении минерального обмена судили по уровню общего кальция, фосфора и интактного паратгормона (иПТГ), определяемого методом иммунохимического анализа (у здоровых лиц 16—62 пг/мл; допустимый уровень у больных, находящихся на ГД, 130—300 пг/мл, или 14,4—33 пмоль/л). Рекомендуемый целевой уровень корригированного кальция и фосфора составлял соответственно 8,4—10,0 мг/дл, или 2,1—2,5 пмоль/л и 3,5—6 мг/дл, или 1,13—1,92 пмоль/л.

Для коррекции гиперфосфатемии 10 пациентов получали кальция карбонат, при этом суммарная доза элементарного кальция, используемого для связывания фосфора, поступающего с пищей, не превышала 1,5 г/сут, а 15 больных получали севеламера гидрохлорид по 1 таблетке (800 мг) 3 раза в сутки.

У обследованных больных концентрация FGF-23 в сыворотке крови в 114, 9 раза превышала таковую у здоровых лиц (табл. 1).

У находящихся на хроническом диализе пациентов увеличение концентрации FGF-23 в сыворотке крови коррелировало с длительностью пребывания их на ГД (r=0,508; p<0,001; рис. 2).

Наряду с этим выявлена сильная прямая корреляция (r=0,683; p<0,001) между концентрациями в сыворотке крови FGF-23 и неорганического фосфора, при этом связь гиперфосфатемии с повышением уровня иПТГ в сыворотке крови оказалась менее значимой (r=0,398; p<0,05; рис. 3, а). У тех же больных уровень FGF-23 в сыворотке крови прямо коррелировал (r=0,609; p<0,001) с содержанием иПТГ (см. рис. 3, б).

В то же время в группе больных, которым удалось достичь и поддерживать целевой уровень (0,9—1,45 ммоль/л) неорганического фосфора в сыворотке крови по сравнению с группой больных с некорригированной гиперфосфатемией (>1,45 ммоль/л), отмечены более низкие уровни FGF-23 и ПТГ (p<0,01), причем преимущественно у тех больных, которые для коррекции гиперфосфатемии использовали не содержащие кальций препараты, связывающие фосфат (севеламера гидрохлорид) (рис. 4).

Среди 12 больных, которые в течение не менее 12 мес на преддиализном этапе получали малобелковую диету в сочетании со связывающими фосфат препараты и у которых достигнут целевой уровень неорганического фосфора в сыворотке крови в течение 1-го года лечения регулярным ГД достоверно реже (χ2=8,2; p<0,05), чем среди 13 больных, у которых коррекция повышенного уровня фосфора в сыворотке начата одновременно с ГД, отмечалось формирование вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ). У этих же больных также достоверно реже отмечались сердечно-сосудистые осложнения (ССО) — увеличение функционального класса (ФК) стенокардии, ремоделирование левого желудочка и нарушение ритма сердца (табл. 2).

В последних исследованиях установлено, что в отличие от классических факторов роста фибробластов, функционирующих паракринно и/или аутокринно, FGF-23 действует главным образом как эндокринный фактор [7]. Основным местом его секреции в организме являются остеоциты [8]. Помимо этого, экспрессия FGF-23 выявлена в клетках, окружающих венозные синусы костного мозга, в вентролатеральных таламических ядрах головного мозга, тимусе и лимфатических узлах, однако вклад их в циркулирующий пул FGF-23 не установлен [7]. Поэтому считают, что содержание FGF-23 в циркуляции обеспечивается преимущественно за счет его продукции остеоцитами [8].

Исследования биологической и физиологической роли FGF-23 in vivo стали проводится в мире сравнительно недавно. Биологическая функция FGF-23 изучена на моделях мышей с блокированным геном FGF-23 в условиях введения рекомбинантного FGF-23 и без его применения, а также мышей с гиперэкспрессией FGF-23. У животных с блокированным геном FGF-23 выявляли повышение реабсорбции фосфора и увеличение концентрации 1,25-дигидроксивитамина D [9, 10]. T. Shimada и соавт. [11] после инъекции экзогенного рекомбинантного FGF-23 мышам c удаленными околощитовидными железами отметили снижение экспрессии мРНК 25 (OH)2 D-1α-гидроксилазы и ускорение деградации 25 (OH)2 D с дальнейшим снижением уровня фосфора в сыворотке крови, что сочеталось с редукцией активности натрий-фосфорного котранспортера (NaPi-2 II).

Секретируемый остеоцитами FGF-23 действует на комплекс FGF-1с R/Klotho в почках (костно-почечная связь) и на околощитовидные железы (костно-околощитовидная связь), которые также имеют рецепторы FGF и трансмембранную форму Klotho и являются вторым органом-мишенью для FGF-23 после почек [7]. В почках FGF-23 подавляет образование 1,25 (ОН)2D3, ингибируя фермент 1α-гидроксилазу, который конвертирует переход 25 (OH)D3 в 1,25 (ОН)2D3 и стимулирует образование 24-гидроксилазы, превращающей 1,25 (ОН)2D3 в его неактивные метаболиты в проксимальных канальцах почек. Одновременно FGF-23, подавляя экспрессию натрий-фосфорного котранспортера обоих типов (IIa и IIc), расположенных на апикальной поверхности эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев, усиливает почечную экскрецию фосфора [7, 8].

Получены новые данные о блокирующем действии FGF-23 на продукцию и секрецию ПТГ. Показано, что FGF-23 активирует митогенактивированный протеинкиназный путь и таким образом ингибирует экспрессию матричной РНК ПТГ и его секрецию как in vivo у крыс, так и in vitro в культуре клеток околощитовидных желез [7]. В другом исследовании установлено повышение под влиянием FGF-23 экспрессии паратиреоидной 1α-гидроксилазы [6]. Поскольку ПТГ является индуктором экспрессии гена 1,25 (ОН)2D3, то подавление ПТГ, вызываемое FGF-23, уменьшает экспрессию соответствующего гена и уровень 1,25 (ОН)2D3 в сыворотке крови, тем самым замыкая отрицательную обратную связь гомеостаза витамина D. В то же время получены данные о способности ПТГ влиять на продукцию FGF-23 остеоцитами. Этот вывод сделан на основании экспериментального исследования, в котором выявлено снижение уровня FGF-23 у мышей с первичным гиперпаратиреозом после паратиреоидэктомии [7].

Уровень FGF-23 в сыворотке крови увеличивается одновременно с прогрессирующим снижением функции почек, и содержание фосфора в сыворотке крови заметно не повышается до тех пор, пока СКФ не падает <30 мл/мин/1,73 м² [1, 3]. При достижении ХБП IIIА стадии описанный механизм компенсации становится недостаточно эффективным, и развивается стойкая гиперфосфатемия, стимулирующая усиленную секрецию FGF-23 и ПТГ [3, 4]. При достижении конечной, V стадии, ХБП концентрация FGF-23 может превышать норму в 100—1000 раз.

Установлено, что при прогрессировании хронической почечной недостаточности усугубляются дефицит и резистентность кофакторов к циркулирующему белку FGF-23, а это стимулирует его неконтролируемую гиперпродукцию с многократным повышением концентрации в сыворотке крови по механизму «порочного круга».

В многократных экспериментальных исследованиях показано, что в условиях гиперфосфатемии функция скелета как резервуара фосфата блокируется, однако при этом потребность костной ткани в фосфоре, напротив, увеличивается. Это стимулирует повышение его концентрации в крови, а новым резервуаром для его депонирования становятся мягкие ткани и сосуды [7]. Таким образом, у пациентов с конечной стадией ХБП, несмотря на очень высокий уровень FGF-23, развиваются гиперфосфатемия, дефицит 1,25 (ОН)2D3, повышение уровня ПТГ. Кроме того, увеличивается частота развития адинамической болезни костей, связанной с относительно низким уровнем ПТГ в крови [8, 9]. Эти изменения в сочетании со снижением экскреции кальция ответственны за развитие таких осложнений ХБП, как почечная остеодистрофия, кальцификация сердца и сосудов с последующим развитием ССО и неблагоприятными исходами ХБП [11].

FGF-23 признан важным независимым предиктором неблагоприятного прогноза болезни почек и сердечно-сосудистых заболеваний, причем в регрессионном анализе Кокса уровень фосфора потерял свое прогностическое значение после корректировки на уровень FGF-23 в сыворотке крови.

В клинических исследованиях обнаружено, что повышение уровня FGF-23 в сыворотке крови является независимым фактором риска быстрого прогрессирования ХБП, развития резистентного к терапии ВГПТ, повышения индекса кальцификации сердца и сосудов и летальности у больных, находящихся на диализе [5, 9].

Полученные нами результаты согласуются с опубликованными в последнее время данными экспериментальных и клинических исследований, указывающих на участите FGF-23 в развитии адинамической болезни костей или ВГПТ.

Необходимы дальнейшие исследования изменений продукции остеоцитами FGF-23 в условиях раннего применения больными гипофосфатной диеты и связывающих фосфат препаратов для более точной оценки снижения гиперпродукции FGF-23. Можно предположить, что подавление гиперпродукции FGF-23 у пациентов с ХБП является перспективным направлением в совершенствовании нефропротективной стратегии, в частности в отношении профилактики почечной остеодистрофии и эктопической кальцификации.

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда грант № 14−15−00947 2014 г.

Конфликт интересов отсутствует.