А — максимальная скорость позднего диастолического наполнения

АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

ГД — гемодиализ

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

ДД — диастолическая дисфункция

Е — максимальная скорость раннего диастолического наполнения

ИММ ЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка

КДР — конечный диастолический размер

КМЦ — кардиомиоциты

ЛЖ — левый желудочек

МТЦ — миозиновые тяжелые цепи

Нb — гемоглобин

Нt — гематокрит

ОСА — общая сонная артерия

ПАД — пульсовое АД

ПТГ — паратиреоидный гормон

САД — систолическое АД

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ССС — сердечно-сосудистая система

ТЗС ЛЖ —задняя стенка ЛЖ

ТИМ — толщина комплекса интима—медиа

ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки

ФВ — фракция выброса

ФКО — фосфорно-кальциевый обмен

ХБП — хроническая болезнь почек

ХПН — хроническая почечная недостаточность

ЭхоКГ — эхокардиография

1,25 (OH)2D — 1,25-дигидроксивитамин D

FGF-23 — 23-й фактор роста фибробластов

IVRT — время изоволюмического расслабления

В основе тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (СОО) у больных, находящихся на программном гемодиализе (ГД), лежат органические изменения в сердце и сосудах, в частности фиброз кардиомиоцитов (КМЦ), повышение жесткости и облитерация стенок артерий с уменьшением их просвета. Наряду с известными факторами поражения сердечно-сосудистой системы (ССС), такими как артериальная гипертония (АГ), уремическая интоксикация, анемия, важную роль у пациентов, находящихся на программном ГД, играют нарушения костно-минерального обмена [1—3]. Основными элементами, влияющими на костный метаболизм, являются гормоны — эйкозаноиды: паратиреоидный гормон (паратгормон — ПТГ), 23-й фактор роста фибробластов (FGF-23), остеопротегерин, RANKL, кальцитриол, ионы плазмы кальций и фосфат [4, 5]. FGF-23 является фосфатурическим гормоном, который синтезируется остеоцитами/остеобластами и снижает уровни циркулирующего фосфата и 1,25-дигидроксивитамина D [1,25 (OH)2D]. Изменения уровня FGF-23 выявляются на ранних стадиях костно-минеральных нарушений и ассоциированных с ними ССО. При хронической болезни почек (ХБП) уровень FGF-23 повышается по мере прогрессирования болезни, достигая значительного роста у больных, получающих диализ [6, 7].

В этой связи цель исследования — определение характера и выраженности изменений FGF-23 и других показателей костно-минерального обмена, выявляемых в сыворотке крови у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), и анализ их связей с развитием ССО в условиях уремической интоксикации.

Обследовали 75 больных ХБП (VD-стадии): 25 с хроническим гломерулонефритом, 23 с гипертоническим нефросклерозом, 12 с тубулоинтерстициальным нефритом, 10 с диабетической нефропатией, 5 с поликистозом почек; всего 45 мужчин и 30 женщин в возрасте от 23 до 66 лет (средний возраст 53±2,1 года). Больные получали адекватную (согласно критериям NKF KDOQI) терапию с использованием ГД и достижением Кt/V 1,37±0,1. Длительность диализной терапии составила от 14 до 38 мес, длительность наблюдения пациентов 6 мес.

Для уточнения механизмов минерально-костных нарушений при ХБП и их влияния на развитие ССО у всех больных исследованы уровни ПТГ, кальция, фосфора. Дополнительные исследования включали определение уровня морфогенетического фосфатурического белка FGF-23. С целью выявления ишемического поражения миокарда у больных ХБП определяли уровень в крови высокочувствительного кардиоспецифического белка тропонина I. Количественную концентрацию FGF-23, тропонина I, ПТГ в сыворотке крови определяли с использованием коммерческих наборов ELISA kit («Biomedica», Австрия) методом иммуноферментного анализа.

Эхокардиографию (ЭхоКГ) с допплерографией осуществляли на аппарате Aloka 4000. Определяли конечный диастолический диаметр, толщину задней стенки левого желудочка — ЛЖ (ТЗС ЛЖ) и толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), индекс массы миокарда ЛЖ (ИММ ЛЖ). Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле Devereux: 1,04 [(ТМЖП+ТЗС ЛЖ+КДР)³–КДР³]–13,6, где КДР — конечный диастолический размер. Гипертрофию Л.Ж. (ГЛЖ) диагностировали при ИММ ЛЖ >125 г/м² для мужчин и >110 г/м² для женщин.

Для оценки систолической функции определяли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ, для оценки диастолической — максимальную скорость раннего диастолического наполнения Е, максимальную скорость позднего диастолического наполнения А, Е/А, время изоволюмического расслабления (IVRT) Л.Ж. При помощи ультразвукового исследования определяли толщину комплекса интима—медиа (ТИМ) общей сонной артерии (ОСА). При ТИМ 0,9 мм констатировали ее увеличение. Методом дуплексного сканирования с применением эффекта Допплера исследовали пиковую систолическую скорость кровотока в дуге аорты (V_ps — peak systolic velocity), соотнесенную со средним артериальным давлением (АД) для количественной оценки характера гемодинамических изменений, косвенно свидетельствующих о состоянии стенки аорты, ее просвета.

Общеклиническое обследование включало определение концентрации гемоглобина (Нb), уровня гематокрита (Нt), ферритина в сыворотке крови и коэффициента насыщения трансферрина железом, общего белка и альбумина, холестерина, электролитов (натрий, калий) в крови, показателей азотистого обмена (креатинин, мочевина). У больных, находящихся на ГД, все показатели определяли на 2-й день после сеанса ГД в относительно нормоволюмическом состоянии.

Терапия включала коррекцию минерально-костных нарушений путем назначения препаратов, связывающих фосфаты (карбонат кальция, ацетат кальция) и активных форм витамина D (альфакальцидол, парикальцитол). Коррекцию анемии проводили препаратами эритропоэтина (α- и β-эпрекс и эпоэтин-β) и препаратом парентерального железа (сахарозный комплекс железа (III) гидроксида). Антигипертензивная терапия включала ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, β-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программ Microsoft Office Excel 2010 и SPSS 22.0 for Windows с применением регрессионного и корреляционного анализа.

Комплекс исследований проведен до лечения и через 6 мес после его окончания. После окончания исследования всех больных разделилина 4 группы в зависимости от полученных результатов, оцененных по динамике массы миокарда ЛЖ: 1-я группа — 17 больных, у которых изначально нормальные показатели ИММ ЛЖ оставались в пределах нормы до конца исследования; 2-я группа — 19 больных с исходно умеренным повышением ИММ ЛЖ, у которых его значения практически нормализовались к концу исследования; 3-я группа — 28 больных с изначально высоким ИММ ЛЖ, у которых отмечено статистически значимое снижение его к концу периода исследования; 4-я группа — 11 больных с изначально высоким ИММ ЛЖ, у которых он еще более увеличился к концу исследования (табл. 1).

Согласно данным, приведенным в табл. 2, по мере увеличения ИММ ЛЖ нарастала тяжесть изменений структурно-функциональных показателей ЛЖ и общей гемодинамики. Отмечено повышение САД и ПАД, наиболее высокие уровни которых выявлены в 3-й и 4-й группах больных (р<0,01). Обращало внимание статистически значимое снижение показателей инотропной функции сердца: выявлено нарастающее снижение ФВ ЛЖ во 2, 3 и 4-й группах больных по сравнению с показателями 1-й группы (р<0,01). Диастолическая функция оставалась сохранной у больных 1-й группы. Во 2-й группе показатели трансмитрального кровотока свидетельствовали о развитии I типа диастолической дисфункции (ДД). Показатели диастолической функции в 3-й группе больных свидетельствовали о ДД II типа (псевдонормальный тип). Наиболее выраженные изменения выявлены в 4-й группе больных, что соответствовало развитию преимущественно рестриктивного типа ДД.

Учитывая значительную роль почечной анемии в развитии ССО при ХБП, мы исследовали показатели гемопоэза у обследованных больных. Выявлено снижение уровня гемоглобина и гематокрита, более выраженное во 2, 3 и 4-й группах по сравнению с показателями 1-й группы (р<0,01).

Как видно, исследование V_ps, которая косвенно характеризует состояние стенки аорты, ее эластичность, сохранность демпфирующей функции аорты, показало, что по мере нарастания ИММ ЛЖ достоверно увеличивалась и V_ps. Наиболее высокие показатели выявлены в 4-й группе (табл. 3).

При исследовании кардиоспецифического белка — высокочувствительного тропонина I, увеличение уровня которого свидетельствует о растяжении миокарда, повышении мембранной проницаемости клеток и ишемическом повреждении миокарда, выявлено увеличение уровня этого маркера уже в 1-й группе больных и нарастание по мере увеличения ИММ ЛЖ: в 3-й группе 0,98±0,005 и 0,83±0,004 нг/мл и в 4-й группе 0,99±0,005 и 1,06± 0,006 нг/мл по сравнению с показателями 1-й группы — 0,67±0,008 нг/мл и 2-й группы — 0,74±0,02 нг/мл (р<0,01). По мере нарастания ИММ ЛЖ наблюдалось увеличение ТИМ ОСА, косвенно свидетельствующее об изменениях сосудистой стенки аорты и коронарных артерий. Показатели ТИМ ОСА во 2-й и 3-й группах больных достоверно превышали показатели 1-й группы; наиболее высокие показатели выявлены в 4-й группе больных —2,03±0,05 и 2,14±0,02 мм соответственно до и после лечения (р<0,001).

При исследовании показателей фосфорно-кальциевого обмена (ФКО) выявлены его нарушения у большинства больных (табл. 4). Отмечено статистически значимое повышение уровня фосфора во 2, 3 и 4-й группах больных по сравнению с показателями 1-й группы и снижение уровня кальция в 3-й и 4-й группах. По мере увеличения ИММ ЛЖ констатировано статистически значимое повышение уровня ПТГ, начиная с 1-й группы, достигающее высоких значений в 4-й группе. При исследовании уровня FGF-23, играющего значительную роль в процессах ремоделирования костной ткани и кальцификации сосудов, выявлено его достоверное повышение по мере увеличения ИММ ЛЖ, начинающееся в 1-й и 2-й группах; наиболее высокие показатели его отмечены в 3-й и 4-й группах.

Анализ связей FGF-23 с показателями ФКО выявил наличие статистически значимой прямой корреляции между уровнем FGF-23 и ПТГ (r=0,893; p<0,01) и уровнями FGF-23 и фосфора (r=0,723; p<0,01). Анализ корреляций между изменением концентраций FGF-23 в зависимости от морфологических и функциональных показателей ССС выявил сильную прямую связь между уровнями FGF-23 и ИММ ЛЖ (r=0,746; p<0,01) и достоверную обратную корреляцию между FGF-23 и ФВ (r=–0,901; p<0,05). Наряду с этим выявлена прямая связь между уровнем FGF-23 и ТИМ ОСА (r=0,854; p<0,05). Анализ изменений уровня морфогенетического белка в сыворотке крови в зависимости от уровня тропонина I выявил прямую зависимость уровней FGF-23 и тропонина I (r=0,544; p<0,05), повышение которых определялось уже в 1-й группе (см. табл. 4).

Поражение ССС остается основной причиной высокой летальности больных, находящихся на программном ГД. В последние годы ключевую роль в прогрессировании ССО отводят нарушениям костно-минерального обмена. Основными элементами, влияющими на костный метаболизм, являются морфогенетические белки и гормоны, в том числе ПТГ, FGF-23, остеопротегерин, RANKL, кальцитриол, ионы кальция и фосфат плазмы [8, 9]. Костный обмен контролируется главным образом гуморальными факторами, уровень клинической значимости каждого из них в генезе ренальной остеодистрофии до настоящего времени остается неясным. В ряде крупных обсервационных исследований прямо показано, что повышение уровня FGF-23 имеет следствием ремоделирование сердца и сосудов [10, 11]. Показано, что в почках FGF-23 индуцирует фосфатурию, снижает образование кальцитриола, ингибируя α₁-гидроксилазу, уменьшает всасывание фосфора в кишечнике [12, 13] Установлено, что основным фактором, потенцирующим высвобождение FGF-23, является гиперфосфатемия [14—16]. Определяется обратная взаимосвязь между уровнем FGF-23 и скоростью клубочковой фильтрации, так как повышение уровня FGF-23 уже на ранних стадиях ХПН связано с поддержанием нейтрального баланса фосфора за счет увеличения экскреции фосфата с мочой, уменьшения абсорбции фосфора в желудочно-кишечном тракте и подавлении продукции кальцитриола. Такого компенсаторного механизма бывает достаточно, чтобы в течение продолжительного времени поддерживать оптимальный уровень фосфата в крови. Тем не менее прогрессирующая потеря почечной паренхимы приводит к неуклонно нарастающей гиперфосфатемии, что подтверждает связь уремии с прогрессирующей гиперфосфатемией [17—20].

На поздних стадиях ХБП концентрация FGF-23 повышается в десятки раз. При этом точкой приложения FGF-23 становится сосудистая медиа и миокард [21]. Проведенный нами анализ корреляций между изменением концентраций FGF-23 в зависимости от морфологических и функциональных показателей ССС также выявил сильную прямую связь между уровнями FGF-23 и ИММ ЛЖ и достоверную обратную корреляцию между уровнем FGF-23 и Ф.В. Доказано, что высокий уровень FGF-23 прямо коррелирует с летальностью пациентов, находящихся на ГД, вне зависимости от уровня фосфата и АД. В серии исследований C. Faul и соавт. [22] показано, что высокий уровень FGF-23 может прямо приводить к развитию гипертрофии и фиброзу миокарда. Исследование включало несколько этапов. На первом этапе обследованы более 3 тыс. пациентов с почечной недостаточностью, у которых определяли базовый уровень FGF-23 с последующим систематическим эхокардиографическим контролем. ГЛЖ выявлена у 52% пациентов. Каждое увеличение на 1 логарифмическую единицу FGF-23 (lnFGF23) ассоциировалось с повышением ИММ ЛЖ на 1,5 г/м² (p<0,001), после коррекции c другими факторами риска. Кроме того, исследователи изучали риск развития ГЛЖ у 411 пациентов, которые имели нормальные показатели ЭхоКГ, через 2,9±0,5 года. У 84 (20%) пациентов впервые выявлена ГЛЖ, причем у пациентов с нормальным АД каждое повышение на 1 ед. lnFGF23 приводило к учащению возникновения ГЛЖ de novo в 4,4 раза (p=0,001), а высокое содержание FGF-23 обусловливало 7-кратное увеличение частоты развития ГЛЖ независимо от наличия или отсутствия А.Г. Иммуногистохимический и морфометрический анализы КМЦ в условиях высокого титра FGF-23 показали значительное увеличение площади их клеточной поверхности, а также повышение уровня белка α-актинина, свидетельствующего об увеличении саркомеров. Обнаружены повышение экспрессии эмбриональных β-миозиновых тяжелых цепей (МТЦ) и одновременная депрессия зрелых α-МТЦ. Такое переключение изоформ МТЦ со зрелых на эмбриональные указывает на реактивацию эмбриональной генной программы, которая ассоциируется с гипертрофией и ремоделированием сердечной мышцы [23]. У наблюдаемых нами больных выявлена прямая связь между уровнем FGF-23 и тропонином I, повышение уровня которых определялось уже в 1-й группе больных. Рядом исследований установлено, что FGF-23 может вызывать ГЛЖ независимо от ко-рецептора Клото, который экспрессируется преимущественно в почках и паращитовидных железах и отсутствует в КМЦ посредством воздействия на рецепторы FGF4 КМЦ. Показан прогипертрофический эффект FGF-23 на КМЦ. Кроме того, доказана возможность воздействия FGF-23 на КМЦ через рецепторы FGF4 КМЦ независимо от белка Клото [24, 25].

Кроме того, установлено, что патофизиологические изменения резистивных сосудов также ассоциированы с воздействием FGF-23 на мышечный слой. В результате происходит фенотипическая трансформация гладких мышечных клеток, преобразующихся в остеобластоподобные клетки, что влечет за собой внескелетную минерализацию и кальциноз медии артерий. В результате теряются эластические свойства артериальной стенки. Снижение демпфирующей функции артериальной системы, прежде всего аорты, приводит к тому, что кинетическая энергия потока крови из ЛЖ в аорту не переходит в потенциальную энергию растягивающейся аорты, а реализуется в повышении общего периферического сосудистого сопротивления. Как следствие происходит увеличение посленагрузки на миокард ЛЖ, что способствует его гипертрофии, диастолической дисфункции, повышению потребности в кислороде и как следствие его ишемии, фиброзу и систолической дисфункции с выраженным снижением ФВ, развитием тяжелой сердечной недостаточности [26, 27]. У наблюдаемых нами больных по мере увеличения ИММ ЛЖ, прямо коррелировавшего с уровнем FGF-23 в сыворотке крои, наблюдалось увеличение ТИМ ОСА, косвенно свидетельствующее об изменениях сосудистой стенки аорты и коронарных артерий, снижение ФВ, развитие различных вариантов ДД.

Таким образом, повышение уровня FGF-23 от умеренного до крайне высокого свидетельствует, во-первых, о высоком риске развития ремоделирующих процессов в ССС даже в отсутствие исходных признаков гипертрофии миокарда по данным ЭхоКГ, нормальной скорости пульсовой волны аорты, компенсации других факторов риска таких как АГ, уремия, гиперпаратиреоз, даже без повышения частоты развития таких маркеров ССО, как гиперфосфатемия.

Кроме того, повышение уровня FGF-23 свидетельствует о необходимости кардиопротективной терапии, целью которой служит и коррекция уровня самого FGF- 23. В отсутствие препаратов, селективно ингибирующих данный медиатор, предполагается расширение показаний к назначению цинакальцета, который посредством влияния на эндопептидазу остеобластов, регулирующую содержание фосфатов, снижает уровень FGF-23. Ранняя диагностика высокого риска развития отдаленных органических изменений ССС способствует раннему воздействию на патогенетический континуум ХБП и как следствие задержке или даже полной остановке прогрессирования органических изменений в сердце и сосудах.