АГ — артериальная гипертония

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АТП — аллотрансплантация почки

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

ДИ — доверительный интервал

КОТ — криз отторжения трансплантата

ОР — относительный риск

ОШ — отношение шансов

РАТ — ренальный аллотрансплантат

ТСПН — терминальная стадия почечной недостаточности

ХТН — хроническая трансплантационная нефропатия

Улучшение результатов аллотрансплантации почки (АТП) — одна из актуальных задач современной медицины [1—4]. Для ее достижения изучается влияние различных факторов на результаты операции с целью их коррекции. Еще недостаточно изучена роль курения в прогрессировании заболеваний почек в целом и в результатах АТП в частности [5, 6]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (1996), курение, не считая СПИДа, является главной причиной быстрого роста смертности [7]. Курение играет существенную роль в карциногенезе [8], развитии сердечно-сосудистых заболеваний [8, 9], а также заболеваний легких [8, 10]. Крупных исследований, посвященных роли курения в развитии заболеваний почек, гораздо меньше. Тем не менее возможность отрицательного воздействия данного фактора на функцию почек не вызывает сомнения. S. Orth [11] приводит эпидемиологические доказательства повреждения функции почек, индуцированного курением: зависимые от дозы повышение уровня экскреции альбумина (белка) с мочой у курящих, повышение риска развития терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) у курящих мужчин общей популяции. Курение — независимый предиктор микроальбуминурии и снижения функции почек у пациентов с первичной АГ, а при сахарном диабете 1-го и 2-го типа — независимый фактор риска возникновения микроальбуминурии, прогрессирования ее до уровня протеинурии (диабетическая нефропатия) и развития ТСПН; курение повышает риск потери трансплантата почки, играет важную роль в развитии атеросклеротического стеноза почечной артерии и ишемической нефропатии [12—14].

Публикаций, посвященных влиянию курения на результаты АТП, немного [15—17]. B. Kasiske и D. Klinger [15] изучали эффекты курения у 1334 пациентов с почечным трансплантатом. Курение продолжительностью более 25 пачко-лет (расчетное число пачек сигарет, выкуренных за год, умноженное на число лет курения до момента пересадки) перед АТП по сравнению с курением менее 25 пачко-лет ассоциировалось с 30% увеличением риска потери ренального аллотрансплантата (РАТ). Прекращение курения более чем за 5 лет до трансплантации уменьшало на 34% относительный риск (ОР) потери трансплантата.

Ввиду отсутствия работ по оценке влияния курения на результаты трансплантации почки в Российской Федерации решено провести данное исследование.

Проанализированы материалы наблюдений 350 пациентов, перенесших операцию АТП по поводу ТСПН. Период наблюдения после операции трансплантации почки составил 29 лет (1985—2014 гг.). Всего наблюдалось 229 (65,4%) мужчин и 121 (34,6%) женщина. Возраст пациентов составлял в среднем 37,1±0,6 года; медиана возраста 38 лет; минимальный 12 лет, максимальный 61 год.

Основными заболеваниями почек, приведшими к развитию ТСПН, были хронический гломерулонефрит у 199 (56,9%), хронические тубулоинтерстициальные заболевания наблюдались у 17 (4,9%), врожденные заболевания почек, аномалии развития мочевыводящих путей — у 23 (6,6%), диабетическая нефропатия — у 11 (3,1%), другие нефропатии — у 10 (2,9%) и неуточненная нефропатия — у 90 (25,7%) пациентов.

Средняя продолжительность диализа до АТП составила 26,6±1,3 мес, максимальный срок диализа до АТП — 162 мес (13,5 года). С использованием трупного донора выполнены 342 (97,7%) трансплантации, от живых родственных доноров — 8 (2,3%). Использовались три протокола иммуносупрессивной терапии: 1) циклоспорин + преднизолон + азатиоприн; 2) циклоспорин + преднизолон + микофенолат; 3) такролимус + преднизолон + микофенолат.

Изучены следующие основные исходы трансплантации почки: статус пациента после АТП (жив или нет); статус РАТ (функционирует или нет); развитие хронической трансплантационной нефропатии (ХТН).

На момент проведения исследования с функционирующим трансплантатом в живых оставались 195 (55,7%) пациентов, утратили функцию РАТ и вернулись на гемодиализ 68 (19,4%); умерли 87 (24,9%). При этом у 81 (23,1%) пациента на момент исследования имелась ХТН. Любую утрату РАТ (потеря функции трансплантата вследствие отторжения либо смерть пациента с функционирующим трансплантатом) расценивали как потерю РАТ. Под ХТН понимали повышение концентрации креатинина в сыворотке крови более 0,13 ммоль/л в течение 3 мес и более.

К курящим пациентам относили тех, кто курил на момент операции пересадки почки. При статистических расчетах приняты следующие коды исходов АТП: для статуса пациента: код 0 — жив, 1 — не жив; для статуса трансплантата: код 0 — функционирует, 1 — не функционирует (утрачен); для ХТН: код 0 — нет ХТН, 1 — есть ХТН.

При анализе использовали пакет прикладных программ SPSS, версия 16. Основными методами статистики были описательные, методы корреляционного анализа, таблицы сопряженности, выживаемость (таблицы дожития, анализ Каплана—Майера), регрессионный анализ (логистическая регрессия Кокса). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

В исследуемую когорту вошли 52 (14,8%) курящих пациента — 50 (96,2%) мужчин и 2 (3,8%) женщины. Возраст курящих пациентов составлял в среднем 34,3±1,4 года (от 17 до 55 лет). Распространенность курения среди мужчин 3 реципиентов почечного трансплантата составила 22%, среди женщин — 1,7%. В результате проведенного корреляционного анализа установлены достоверные связи курения до АТП и статуса пациента после операции (k=0,0127; р=0,048), а также статуса трансплантата (k=0,148; р=0,024).

Методика оценки выживаемости позволила подтвердить данные корреляционного анализа относительно влияния курения на результаты трансплантации почки. Выживаемость курящих пациентов после АТП оказалась достоверно ниже (р=0,043). Продолжительность функционирования трансплантатов курящих пациентов была также статистически значимо ниже, чем некурящих (р=0,038). Данные оценки выживаемости и продолжительности функционирования РАТ, а также кривые выживаемости представлены в табл. 1, 2 ина рисунке.

Кроме связей курения до АТП со статусом пациента и трансплантата выявлены статистически значимые связи курения с другими факторами: с возрастом (k=–0,112; р=0,04; чем меньше возраст реципиентов, тем больше курящих); полом (k=0,389; р<0,001; курящих среди мужчин больше, чем среди женщин); сроком нормализации концентрации креатинина (k=0,140; р=0,016; курение ассоциировано с замедленной нормализацией креатинина после АТП); уровнем креатинина через 1 мес после АТП (k=0,138; р=0,019) и через 6 мес после АТП (k=0,143; р<0,022; уровень креатинина через 1 и 6 мес после АТП выше у курящих пациентов); развитием ХТН (k=0,274; р<0,001); развитием КОТ (k=0,233; р=0,001) и числом КОТ (k=0,216; р=0,001; у курящих пациентов больше риск развития КОТ, а также отмечается их большее число); АГ через 6 мес после АТП (k=0,148; р=0,05; у курящих пациентов выше частота развития АГ через 6 мес после АТП); уровнем гемоглобина через 3 мес (k=0,129; р=0,044) и 6 мес после АТП (k=0,151; р<0,025; курящие пациенты имеют больший уровень гемоглобина через 3 и 6 мес после АТП); уровнем альбумина через 3 мес после АТП (k=–0,182; р=0,05; у курящих пациентов меньше уровень альбумина через 3 мес после АТП); уровнем аланинаминотрансферазы (АлАТ) до трансплантации (k=0,203; р=0,007; у курящих пациентов отмечается более высокий уровень АлАТ до АТП); гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) до АТП (k=0,187; р=0,01; у курящих пациентов распространенность ГЛЖ выше, чем у некурящих); готовностью пациента соблюдать назначенную врачом схему лечения (k=–0,288; р<0,001; среди курящих пациентов статистически значимо больше тех, кто соблюдает такую схему); возвращением к трудовой деятельности после АТП (k=–0,168; р=0,02; среди курящих пациентов до АТП значительно меньше работающих после трансплантации).

После операции лишь отдельные курящие пациенты отказались от этой вредной привычки — курили 42 (12%) пациента.

Среди 52 пациентов, куривших до АТП, на момент проведения исследования живы 36 (69,2%), умерли 16 (30,8%). Структура смертности оказалось следующей: от инфекций умерли 4 (25%) пациента, от сердечно-сосудистых заболеваний — 3 (18,8%), от других причин — 5 (31,2%), от неуточненных причин — 4 (25%). Среди не куривших до АТП пациентов на момент исследования живы 147 (81,7%), умерли 33 (18,3%). Структура смертности у некуривших при этом была следующей: от инфекций умерли 14 (42,4%) человек, от сердечно-сосудистых заболеваний — 7 (21,2%), от других причин — 8 (24,2%), от неуточненных причин — 4 (12,1%).

Среди пациентов, куривших до АТП на момент проведения исследования, потеряно 23 (44,2%) трансплантата. При этом по причине смерти потеряно 11 (47,8%) трансплантатов, вследствие ХТН — 9 (39,2%), от острого отторжения — 2 (8,7%), от других причин — 1 (4,3%). Среди пациентов, не куривших до АТП, потеряно 53 (29,4%) трансплантата. При этом по причине смерти потеряно 26 (14,4%) трансплантатов, вследствие ХТН — 21 (11,7%), от острого отторжения 3 (1,7%), от разрыва РАТ — 1 (0,6%), от других причин — 2 (1,1%). Для сравнения групп курящих и некурящих пациентов по статусу РАТ использовались также таблицы сопряженности. В результате получены статистически значимые различия по превалированию потерь трансплантатов в группе курящих (χ²=5,08; p=0,024). Отношение шансов (ОШ) потери РАТ составило 2,05 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 1,42 до 2,69.

Среди 108 пациентов с ХТН некурящих было 72 (66,7%), курящих — 36 (33,3%). Среди 104 пациентов без ХТН — некурящих 93 (89,4%), курящих 11 (10,6%). При сравнении этих 2 групп получены статистически значимые различия по распространенности ХТН (χ²=15,9; p<0,001) — большая распространенность ХТН среди курящих. ОШ развития ХТН составило 4,23 при 95% ДИ от 3,48 до 4,97.

Среди курящих 27 пациентов с функционирующим РАТ на момент исследования у 19 (70,4%) имелась ХТН, у 8 (29,6%) она отсутствовала. Среди некурящих 125 пациентов с функционирующим РАТ на момент исследования ХТН имелась у 41 (32,8%%), отсутствовала у 84 (67,2%). В результате статистически значимые различия по превалированию ХТН в группе курящих (χ²=13,1; p<0,001). ОШ развития ХТН составило 4,87 при 95% ДИ от 3,96 до 5,77.

Затем проанализировано влияние курения на результаты АТП с помощью методов многофакторного анализа. Построена модель логистической регрессии прогнозирования исходов АТП для жизни пациента по факторам, связанным с пациентом перед АТП. В анализ включены возраст, пол, ИМТ, продолжительность диализа до АТП, ГЛЖ, уровень гемоглобина, АлАТ, альбумина, наличие или отсутствие трудовой деятельности пациента во время периода лечения с помощью диализа, курения. В результате получена модель, основные данные которой представлены в табл. 3. Выделены 4 значимых прогностических фактора для жизни пациента: уровень гемоглобина, альбумина, АлАТ и курение до АТП.

С помощью логистической регрессии построена модель исхода трансплантации почки — ХТН, в зависимости от факторов, связанных с пациентом до АТП (табл. 4). Выделены два предиктора ХТН: низкий уровень гемоглобина и курение до трансплантации. Низкий уровень гемоглобин и курение до АТП увеличивают риск развития ХТН.

Построена также модель — статус трансплантата через 1 год после АТП по факторам дотрансплантационного периода и факторам через 1 год после АТП. В модель логистической регрессии включены следующие факторы: ГЛЖ до АТП, курение до АТП, уровни гемоглобина, альбумина и АлАТ до операции, число антигенных несовпадений по системе HLA, тип забора донорской почки (моно- или мультиорганный), уровень АГ через год после АТП, уровни креатинина, холестерина, гемоглобина, протеинурии, альбумина в сыворотке крови через 1 год после операции, а также соблюдение пациентом схемы назначенного лечения. В результате пошагового отбора предикторов получена модель, содержащая два предиктора исходов АТП для статуса пациента по факторам через 1 год после АТП и факторам до АТП: альбумин реципиента до АТП и курение реципиента до АТП (табл. 5).

Кроме того, построена также модель Кокса для статуса трансплантата по дотрансплантационным факторам и факторам через 1 год после АТП. В результате получена модель (табл. 6). В данной модели выявлены те же предикторы исхода АТП для трансплантата: уровень альбумина и курение до пересадки.

Табак, жертвами которого в мире ежегодно становятся более 5 млн человек, является основной причиной смертей, которые можно было бы предотвратить [18]. Распространенность курения в России высокая. По данным С.А. Бойцова [19], распространенность курения в Российской Федерации составляет 57,8%; среди мужчин 43,9%, среди женщин 13,9%. Данные, полученные в национальной выборке в 1992 г., показали, что распространенность курения среди мужчин старше 15 лет составляла 60%, а среди женщин этого возраста — 9% [20]. Следует отметить, что распространенность курения среди женщин — реципиентов РАТ в исследуемой нами когорте значительно ниже (1,7%), чем в общей популяции женщин в России: в Москве распространенность курения среди женщин составляет 28,7%, в Мурманске — 29,6% [21]. Согласно «Глобальному опросу взрослого населения о потреблении табака, Российская Федерация, 2009» (Global Adult Tobacco Survey — GATS, 2009) [18] в целом 39,1% (43,9 млн человек) взрослого населения Российской Федерации оказались постоянными курильщиками табака, среди мужчин 60,2% (30,6 млн), среди женщин 21,7% (13,3 млн). В исследуемой когорте пациентов было 52 (14,8%) курящих, т. е. распространенность курения ниже, чем в общей популяции в России.

Распространенность курения среди нашей когорты пациентов также меньше, чем среди пациентов перед операцией АТП в исследовании B. Kasiske и D. Klinger, — 24,7% [15]. Возможно, данные различия объясняются тем, что мы не учитывали пациентов, которые отказались от курения до АТП. Следует также отметить, что так называемые иногда курящие пациенты сами часто не относят себя к курящим.

Часть исследователей сообщала о недостатке данных для определения взаимосвязи курения и прогрессировании дисфункции РАТ [22, 23]. В то же время ряд исследований свидетельствуют о связи между курениеи и прогнозом для пациентов и РАТ. Когортное исследование с участием 645 взрослых реципиентов почечного трансплантата, прооперированных с 1985 по 1995 г., обнаружило взаимосвязь исходов АТП и курения [24]. На момент АТП курили 24% реципиентов, из них 90% продолжили курить после трансплантации. Следует отметить, что среди наших пациентов тоже только 12% отказались от курения после операции. Курение перед АТП связано как с общими потерями трансплантатов, так и с потерями РАТ, вследствие смерти больных. Выживаемость РАТ у пациентов, куривших на момент пересадки, составляла 84, 65 и 48% через 1, 5 и 10 лет после операции, а у не куривших соответственно 88, 78 и 62% (р=0,007). По нашим данным, выживаемость РАТ у куривших на момент АТП составила 92, 59 и 44% через 1, 5 и 10 лет после операции, а у не куривших — 88, 79 и 69% (р=0,007).

F. Hurst и соавт. [16] изучали влияния курения на результаты АТП в когорте 41 705 взрослых реципиентов почечного трансплантата из базы данных USRDS. По сравнению с пациентами, которые никогда не курили после АТП, у пациентов, имевшие инциденты курения после трансплантации, повышен риск потери РАТ, связанной со смертью пациентов (ОР 1,46 при 95% ДИ от 1,19 до 1,79; р<0,001), а также повышенный риск смерти (ОР 2,32 при 95% ДИ от 1,98 до 2,72; р<0,001).

Пониженный уровень альбумина в сыворотке является предиктором смерти пациентов, получающих терапию гемодиализом. Согласно исследованию смертности и заболеваемости пациентов, получающих терапию гемодиализом, базы данных USRDS уровень альбумина в сыворотке крови у курящих пациентов, находящихся на гемодиализе, значительно ниже, чем у некурящих [25]. Нами получены данные многофакторного анализа по прогнозированию исхода АТП для жизни пациента и функционирования РАТ по факторам дотрансплантационного периода и факторам через 1 год после АТП (как в модели логистической регрессии, так и в модели Кокса) согласно которым низкий уровень альбумина в сыворотке крови у пациентов до АТП и курение до АТП явились предикторами смерти пациента и потери РАТ. Кроме того, согласно данным корреляционного анализа у курящих пациентов уровень альбумина меньше и через 3 мес после АТП.

Нам представляется важным обнаружение связи курения и развития ХТН, как и достоверных различий по причине потерь трансплантатов вследствие ХТН в группах курящих и некурящих. Эти данные могут свидетельствовать как о непосредственном повреждающем действии курения на трансплантированную почку, так и об опосредованном неблагоприятном влиянии (курение связано и с другими предикторами исходов АТП: низкий уровень альбумина, гемоглобина, ГЛЖ, несоблюдение пациентом схемы назначенного лечения и др.). Можно утверждать, что отказ от курения увеличит шансы благоприятных исходов АТП.

Таким образом, курение можно рассматривать в качестве одного из статистически значимых предикторов исходов трансплантации почки, как для жизни пациентов, так и для функционирования ренальных аллотрансплантатов. Требуется убедительно объяснять курящим пациентам необходимость отказа от этой привычки с целью улучшения результатов операции, качества и продолжительности их жизни.

Конфликт интересов отсутствует.