АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ВН — вирусная нагрузка

ГГТ — γ-глутамилтранспептидаза

ДИ — доверительные интервалы

ИГА — индекс гистологической активности

ИМТ — индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

КА — коэффициент атерогенности

МС — метаболическийсиндром

НОМА-IR — Homeostasis Model of Assessment — Insulin Resistance

ОБ — окружность бедер

ОТ — окружность талии

ОШ — отношения шансов

ПВТ — противовирусная терапия

СД-2 — сахарный диабет 2-го типа

СП — стеатоз печени

СРБ — С-реактивный белок

ТГ — триглицериды

УВО — устойчивый вирусологический ответ

ФП — фиброз печени

ХГВ — вирусный гепатит В

ХГС— хронический вирусный гепатит С

ХС — холестерин

ЦП — цирроз печени

ЩФ — щелочная фосфатаза

HCV — вирус гепатита С

QUICKI — Quantitative Insulin Sensitivity Check Index

Инсулинорезистентность (ИР) у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) все больше привлекает внимание исследователей как возможный фактор возникновения стеатоза, прогрессирования фиброза печени (ФП) и устойчивости к терапии интерферонами [1].

В последнее время появляется все больше данных, которые подтверждают прямое действие вируса гепатита С (HCV) на метаболизм глюкозы. При изучении метаболизма глюкозы у пациентов с ХГС на ранних стадиях заболевания [2, 3] показано, что у больных с начальными проявлениями фиброза имелись достоверно более высокие значения индекса НОМА-IR (Homeostasis Model of Assessment — Insulin Resistance) по сравнению с добровольцами, сопоставимыми по полу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ) и толщине жировой складки. Кроме того, HCV-инфекция может рассматриваться как независимый предиктор развития сахарного диабета 2-го типа (СД-2) [4].

В связи с этим актуальными остаются вопросы ведения пациентов с вирусным гепатитом С в сочетании с факторами ИР и метаболическими параметрами.

Цель исследования: оценить распространенность ИР у пациентов ХГС, определить роль ИР в формировании стеатоза печени (СП), прогрессирования ФП и влияние на результаты противовирусной терапии (ПВТ).

В исследование включили 211 больных ХГС (133 мужчины, 78 женщин). Группу сравнения составляли 75 больных хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ). Пациенты сопоставимы по полу, возрасту и ИМТ. Наблюдение проводили в течение 2011—2014 гг. в условиях кабинета амбулаторного приема на базе Ставропольского краевого клинического консультативно-диагностического центра. Все пациенты обследованы в соответствии с национальными рекомендациями по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С (2012—2013 гг.).

Пациентов с ХГС распределили на 3 группы в зависимости от индекса НОМА и наличия СД: 1-я группа — 80 больных с НОМА-IR ≥2,77, что соответствует ИР; 2-я группа — 44 пациента с СД-2; 3-я группа — 87 пациентов с НОМА-IR <2,77.

Диагностику и оценку степени ФП осуществляли методами пункционной биопсии, эластометрии печени и выполнением расчетного теста ФиброТест («ВioPredective», Франция).

Помимо биохимических показателей и липидограммы исследовали уровень ферритина в сыворотке крови и концентрацию витамина D — 25 (OH)D. Нормальные уровни ферритина у мужчин составляли 30—250 нг/мл, у женщин — 10—120 нг/мл. Концентрация 25 (OH)Dв крови определяли с апреля по октябрь. Оптимальным и адекватным считается уровень 25 (OH)D ≥30 нг/мл [5]. Термин «неадекватная обеспеченность» применяют при уровне 25 (OH)D<30 нг/мл [6]. ИМТ вычисляли методом Кетле с последующим распределением по группам согласно критериям ожирения ВОЗ (1997 г.).

Наличие ИР оценивали по критериям Европейской группы по изучению ИР (EGIR, 2002 г.) с вычислением индекса HOMA-IR и индекса QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) = 1/[log (I0)+log (G0)], где I0 — инсулин в сыворотке крови натощак, G0 — глюкоза в сыворотке крови натощак. Индекс QUICKI 0,382±0,007 расценивается как норма; 0,331±0,010 соответствует тканевой ИРи 0,304±0,007 — как СД [7]. Наличие И.Р. подтверждали при НОМА-ИР ≥2,77.

Оценку эффективности ПВТ (пегилированный интерферон-α2А или α2 В + рибавирин) проводили на основании определения уровня РНК HCV после 4, 12, 24 и 48-й (при 1-м генотипе HCV) неделях терапии, а также через 24 нед после ее окончания.

Метаболический синдром (МС) определяли по критериям Международной федерации диабета (IDF, 2005).

Критериями исключения служили противовирусная терапия до проведения биопсии печени, регулярное употребление алкоголя (более 30 г/сут для мужчин и 20 г/сут для женщин), а также сочетание с другими вирусами (HCV, HАV, HDV, HIV), лекарственные и аутоиммунные гепатиты, беременность.

Обработку данных проводили методом вариационной статистики с использованием стандартной лицензионной программы Statistica 7. В отсутствие нормального распределения совокупности использовали непараметрические аналоги критерия Стьюдента: критерий Манна—Уитни (при сравнении 2 выборок). Данные количественных признаков представлены в виде средней величины и стандартного отклонения (М±SD). Для оценки достоверности различий качественных показателей использовали таблицы сопряженности с расчетом критерия χ² , с поправкой Йетса, отношения шансов (ОШ) и соответствующие им 95% доверительные интервалы (ДИ). Корреляционный анализ осуществляли с вычислением коэффициента корреляции Пирсона. Достоверность различий в группах принята при p<0,05.

Среди 211 больных ХГС преобладали мужчины — 133 (63%) и пациенты с 1-м генотипом HCV— 123 (58,3%). Группу сравнения составляли 75 больных ХГВ, в числе которых 48 (64%) мужчин. Средний возраст больных ХГС 43,6±10,1 года, больных ХГВ — 40,6±13,7 года (р>0,05). Средний возраст на момент инфицирования больных ХГС составлял 32,0±10,4 года, больных ХГВ — 28,0±13,3 года (р>0,003). В группе больных ХГС ИР без СД выявлена у 80 (37,9%) человек, СД — у 44 (20,9%), отсутствие ИР — у 87 (41,2%). В группе сравнения ИР без СД выявлена у 17 (22,6%) человек (р=0,04), СД-2 — у 6 (8,%; р=0,03). СП по данным исследований определен у 61 (28,9%) больного ХГС, МС выявлен у 35 (16,6%) человек, артериальная гипертония (АГ) — у 95 (45%). По этим параметрам достоверных отличий от группы больных ХГВ не получено. У 87 (41,2%) больных ХГС выявлен ФП ≥3 баллов по шкале METAVIR, из них цирроз печени (ЦП) у 58 (66,7%). ИР не зависела от гендерных показателей, генотипа вируса и вирусной нагрузки (ВН) и была сопряжена с ожирением (в том числе абдоминальным), СП, неадекватной обеспеченностью 25 (OH)D, с уровнем С-реактивного белка (СРБ) ≥3 мг/л, уровнем ферритина выше нормы и отсутствием ответа на ПВТ (табл. 1).

На фоне СД-2 по сравнению с пациентами с ИР без СД чаще регистрировались АГ, СП, ожирение и МС. У 82,4% пациентов этой группы также отсутствовал первичный ответ на ПВТ, что достоверно чаще, чем у больных с ИР.

Шанс развития АО на фоне ИР увеличивался в 2,7 раза, АГ, СП и ожирения — в 3,9 раза по сравнению с таковым у больных ХГС с НОМА <2,77 (табл. 2).

На фоне ИР и СД значительно увеличивались шансы неадекватной обеспеченности витамином 25 (ОН)D, соответственно ОШ на фоне ИР составило 6,0, на фоне СД-2 — 8,96. ИР и наличие СД значительно увеличивали шанс отсутствия ответа на ПВТ, соответственно ОШ при ИР в 2,7 раз выше, чем при НОМА-ИР не более 2,77; при СД-2 он увеличивался до 7,1. Наибольшей чувствительностью и специфичностью в диагностике ИР было увеличение уровня СРБ больше 3 мг/л. Уровень ферритина выше нормы, наличие ожирения и СП обладало достаточно высокой чувствительностью, но относительно невысокой специфичностью.

При сравнении пациентов с СД-2 и больных ХГС с ИР выявлено, что наличие СД-2 увеличивало шанс развития отдельных компонентов МС, соответственно АГ и СП в 2,3 раза, ожирения в 2,6 раза и МС в 6,7 раза (табл. 3). На фоне ИР только 28,1% больных достигли УВО, но шанс ответа на лечение в этой группе в 2,7 раза выше, чем на фоне СД: ОШ 2,7 (при 95% ДИ от 1,4 до 5,1). Наибольшей прогностической ценностью положительного результата теста для дифференцировании СД-2 типа от ИР обладали наличие АГ, увеличение уровня СРБ ≥3 мг/л и отсутствие первичного ответа на лечение, однако нельзя говорить об универсальности данных показателей в силу невысокой точности, чувствительности и специфичности (для этих групп пациентов).

При сравнительном анализе показателей в группах больных ХГС с НОМА-IR >2,77, СД-2 и НОМА-IR ≤2,77 выявлено, что пациенты 1-й и 2-й групп достоверно старше, имеют более высокий ИМТ и признаки АО (табл. 4).

В отсутствие достоверных различий по уровню ХС и ХС ЛПНП во всех группах у пациентов с ИР и СД-2 выявлены достоверно более высокие уровни ТГ и ХС ЛПОНП (с максимальными значениями во 2-й группе). В этой же группе зарегистрированы наименьшие уровни ХС ЛПВП, что позволяет предположить формирование дислипидемии IV типа по классификации D. Fredriсkson (1970) и параметров М.С. Этот тип дислипидемии достаточно атерогенный, что нашло отражение в максимальных значениях КА у пациентов 1-й и 2-й групп. На фоне СД-2 зафиксирована наибольшая биохимическая активность (АлАТ, АсАТ, ГГТ, ЩФ), причем увеличение активности АсАт и АлАт является маркером синдрома цитолиза, а ГГТ и ЩФ — маркером холестаза.

Развитие воспалительных изменений в печени у больных с ИР сочеталось с отсутствием выраженного повышения уровня глюкозы крови натощак, увеличением уровня инсулина и закономерным возрастанием тканевой И.Р. Тканевая чувствительность к инсулину по индексу QUICKI снижена у всех больных ХГС, а у больных с ИР соответствовала показателям при СД-2. Отражением хронического субклинического вялотекущего воспаления является уровень СРБ и ферритина. Наибольшие уровни этих белков зарегистрированы у пациентов 1-й и 2-й групп с максимальными значениями у больных С.Д. Кроме того, в этой группе больных ХГС зафиксирована наиболее развернутая стадия ФП. В пользу тяжелого поражения печени при СД-2 типа свидетельствует тенденция к снижению уровня альбумина в сыворотке крови по сравнению с таковым у больных с ИР и достоверно более низкие показатели по сравнению с таковыми у больных ХГС без ИР.

Проведен анализ взаимосвязи выявленных нарушений углеводного обмена и основных клинических характеристик заболевания. Примечательным явилось наличие прямой связи индекса ИР с показателями, характеризующими активность воспалительной реакции в печени: уровнем СРБ (r=0,76) и уровнем ферритина (r=0,36). Положительная связь средней силы выявлена у НОМА-IR с антропометрическими показателями: ИМТ (r=0,44), ОТ (r=0,46), отношением ОТ/ОБ (r=0,47), и отрицательная корреляция с 25 (ОН)D (r=–0,39). Для каждого показателя р<0,001.

Выявлена положительная корреляция средней силы между уровнем СРБ с антропометрическими показателями: ИМТ (r=0,48), ОТ (r=0,47), ОТ/ОБ (r=0,54), уровнем ферритина (r=0,46), инсулина (r=0,72), ИГА (r=0,36) и отрицательная корреляция между содержанием витамина 25 (OH)D (r=–0,44). Для каждого показателя р<0,01.

Наличие прямой связи слабой силы установлено между уровнем ферритина и глюкозой крови (r=0,33), НОМА-IR (r=0,32), активностью АлАТ (r=0,42), АсАТ (r=0,34), ТГ и ХС ЛПОНП (соответственно r=0,37 и r=0,37). Для каждого показателя р<0,01.

Поскольку известно, что ИР формируется преимущественно на фоне ожирения, особенно АО, мы проанализировали параметры липидного и углеводного обменов у 81 больного ХГС с ИМТ <25 кг/м². В этой группе ИР выявлена у 32 (39,5%) человек, из них СД-2 у 4 (12,5%). В группе больных ХГВ ИМТ<25 кг/м² выявлена у 35 человек, из них ИР у 4 (11,4%; р=0,004). СД-2 у больных этой категории не выявлен.

ИР у больных ХГС не зависела от генотипа вируса HCV, гендерных и антропометрических показателей. Больные ХГС с ИМТ <25 кг/м² и ИР оказались достоверно старше, инфицировались в более старшем возрасте, в отсутствие достоверных различий по длительности заболевания с больными без ИР (табл. 5).

На фоне ИР выявлены достоверно более высокие уровни ТГ и ХС ЛПОНП, а также К.А. Концентрация СРБ в 3,4 раза превышала таковую у пациентов без И.Р. Тканевая чувствительность к инсулину по индексу QUICKI соответствовала показателям больных С.Д. Концентрация железа в сыворотке крови в группе больных с ИР достоверно выше, чем у больных без ИР, хотя в обеих группах не превышала норму. В группе больных с ИМТ <25 кг/м² ответ на ПВТ не зависел от наличия ИР. С ИР сопряжены АГ, СП, неадекватная обеспеченность 25 (ОН)D, развернутая стадия ФП (≥3 баллов по шкале METAVIR) и уровень СРБ ≥3 мг/л (табл. 6). В диагностике ИР высокой предсказательной ценностью положительного и отрицательного результатов теста, точностью, чувствительностью и специфичностью обладал только маркер неспецифического воспаления СРБ. Остальные факторы сопряженности с ИР имели высокую прогностическую ценность отрицательного результата теста и чувствительность, однако только развернутая стадия ФП (≥3 баллов по шкале METAVIR) имела достаточно высокую точность, но относительно невысокую специфичность.

Кроме того, проанализированы показатели углеводного обмена у больных хроническими гепатитами на ранней стадии заболевания (с ФП F0−1 баллов по шкале METAVIR). Несмотря на то что на фоне ХГС у 57 пациентов ИР и СД-2 встречались чаще, чем на фоне ХГВ, различия недостоверны: ИР среди 57 больных ХГС выявлена у 19 (33,3%), СД-2 — у 4 (21%). У 40 больных ХГВ ИР и СД-2 встречались одинаково часто —у 6 (15%; р>0,05).

ИР у больных ХГС с начальными проявлениями ФП также не зависела от генотипа вируса, гендерных показателей и ВН (табл. 7). В данной группе пациентов прослеживалась тенденция к формированию ИР при инфицировании в более старшем возрасте. В отсутствие достоверных различий по ИМТ у больных ХГС с ИР определены бо́льшие ОТ и отношение ОТ/ОБ. Показатели липидограммы не выходили за пределы референсных значений, но на фоне ИР уровни ТГ и ХС ЛПОНП оказались достоверно выше. Уже на ранней стадии заболевания на фоне ИР выявлено формирование воспалительной реакции: уровень СРБ в 3,3 раза превышал таковой у пациентов с НОМА-ИР <2,77. Активность ферментов печени достоверно не различалась в обеих группах, и не превышала норму более чем в 2 раза.

ИР у больных ХГС с начальными проявлениями ФП сопряжена с компонентами МС (АГ, ожирением, СП), а также с воспалением (СРБ больше 3 мг/л), неадекватной обеспеченностью 25 (ОН)D, отсутствием ответа на комбинированную ПВТ с включением интерферонов (табл. 8). В прогнозировании ИР наибольшую прогностическую ценность положительного и отрицательного результатов теста, точность, чувствительность и специфичность имели АГ, СП и повышение уровня СРБ ≥3 мг/л. Неадекватная обеспеченность 25 (ОН)D и наличие ожирения при высокой прогностической ценности отрицательного результата, точности и чувствительности имели относительно невысокую специфичность.

В данном исследовании подтверждено положение F. Negro и соавт. и M. Persico и соавт. [8, 9], что HCV-инфекция является фактором риска развития ИР и СД-2.

ИР без СД у больных ХГС встречалась в 1,7 раза чаще, а СД-2 в 2,6 раза чаще, чем у больных ХГВ. На фоне ИР и СД-2 чаще наблюдались МС и отдельные его компоненты, такие как АГ, снижение уровня ХС ЛПВП на фоне повышения концентрации ТГ и ХС ЛПОНП. Формирование дислипидемии у лиц с ИР и СД-2 значительно повышало риск развития АГ: на фоне ИР в 3,9 раза, на фоне СД-2 в 9,1 раза по сравнению с пациентами без ИР.

При сравнительной оценке биохимической активности в группе больных с ИР уровни АлАТ и АсАТ были достоверно выше, чем в группе без ИР, и ниже, чем в группе больных СД-2. Фактически для пациентов с СД-2 характерны не только изменение проницаемости мембран гепатоцитов, но и разрушения самих органелл печеночных клеток, а также повреждение билиарного полюса гепатоцитов и развитие синдрома холестаза, определяемое по уровню ГГТ и ЩФ.

В силу того что в этих группах не получено достоверного различия по ВН, можно предположить влияние СП на эти показатели. Так, жировая дистрофия гепатоцитов на фоне измененного липидного состава мембран могла способствовать изменению активности биохимических процессов в клетках печени (в том числе глюконеогенеза). При сравнении всех групп на фоне ИР выявлена тенденция к увеличению показателей гистологической активности по индексу Knodell и индекса фиброза по шкале METAVIR с максимальными значениями в группе больных с СД-2. Таким образом, с увеличением ИР усугублялось поражение гепатоцитов, что приводило к стойким морфологическим изменениям в печени.

Несмотря на то что ИР, как правило, ассоциируется с ожирением, у больных ХГС при ИМТ <25 кг/м² также выявлена И.Р. Следует отметить, что при исключении влияния антропометрических параметров ведущими факторами в формировании ИР явилась дислипидемия в виде повышения уровня ТГ и ХС ЛПОНП. Повышение уровня ТГ обусловлено увеличением секреции ЛПОНП и замедлением клиренса ТГ, обусловленных усиленным поступлением в печень свободных жирных кислот [10].

Как и в исследовании J. Hui и соавт. [11], ИР выявлена у больных ХГС с начальными проявлениями ФП. В этой группе больных на фоне ИР ожирение выявлено у 1/3, что в 6 раз выше по сравнению с больными без ИР, а СП наблюдался у 73,7% больных, что в 9,3 раза превышало показатели в группе без И.Р. Поскольку в группе пациентов ХГС с ФП F 0−1 ИР и СД-2 встречались чаще, чем в аналогичной группе больных ХГВ (сопоставимых по полу, возрасту и ИМТ), можно предположить влияние HCV на формирование ИР и СП. В данном случае СП формируется в результате аккумуляции ТГ печеночной клеткой. С одной стороны, это происходит на фоне дислипидемии, характеризующейся увеличением уровня ТГ и ЛПНП, что рассматривают как специфические для HCV рецепторы, а с другой стороны, в результате нарушения функциональной активности печеночного микросомального триглицерид-трансферного протеина [12, 13].

В отличие от результатов J. Huang и соавт. [14], в данном исследовании не выявлено зависимости формирования ИР ни от генотипа HCV, ни от уровня ВН.

Дополнительным маркером ИР явились уровни СРБ.

Характерно, что на всех этапах развития ИР имелась воспалительная реакция, определяемая по СРБ. Многочисленные исследования свидетельствуют, что вялотекущее воспаление, которое обнаруживается по повышению уровней СРБ, связано с начальными стадиями развития атеросклероза и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [15]. Аналогично выбрана граница СРБ ≥3 мг/л как фактор высокого риска, и следует отметить, что у всех больных с ИР и СД-2 выявлено вялотекущее воспаление. Данный маркер был наиболее значимым в диагностике ИР и СД-2, что также подтверждено в предыдущих исследованиях [16, 17]. Фактически уровни СРБ могут быть использованы как лабораторные маркеры ИР у больных ХГС.

Следует отметить, что у пациентов с ИМТ<25 кг/м² длительность заболевания достоверно не отличалась как на фоне ИР, так и без ИР. В то же время ИР сопряжена с ФП ≥3 баллов, что может косвенно свидетельствовать о более быстром прогрессировании ФП у больных с ИР.

ИР характерна для вирусного гепатита С независимо от ИМТ и стадии Ф.П. Наличие И.Р. приводит к развитию СД-2, формированию СП и более быстрому прогрессированию ФП, а также отсутствию ответа на комбинированную ПВТ (пегилированный интерферон + рибаварин).

Ранняя диагностика ИР у больных ХГС как фактора риска более быстрого формирования ФП развития МС и его компонентов (АГ, ожирения, СД-2 и дислипидемии) является приоритетным условием профилактики прогрессирования заболевания.

Конфликт интересов отсутствует.