апо — аполипопротеиды

АС — атеросклероз

ДИ — доверительный интервал

ИК — индекс Кетле

ИМТ — индекс массы тела

КА — коэффициент атерогенности

ЛП — липопротеиды

ЛПВП — ЛП высокой плотности

ЛПНП — ЛП низкой плотности

ЛПОНП — ЛП очень низкой плотности

ЛСК — липидный состав крови

МПКТ — минеральная плотность костной ткани

ОБ — окружность бедер

ОП — остеопороз

ОТ — окружность талии

ОХС — общий холестерин

ОШ — отношение шансов

ПОБК — проксимальный отдел бедренной кости

ССЗ-АС — сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные АС

ТГ — триглицериды

ФР — фактор риска

ХС — холестерин

ШБК — шейка бедренной кости

В настоящее время предпринимаются попытки найти общие звенья патогенеза между метаболическими проявлениями постменопаузы: сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными атеросклерозом (ССЗ-АС), и остеопорозом (ОП). Причиной этих поисков послужили эпидемиологические исследования, показавшие наличие ассоциации между низкой минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) и высоким риском смерти от ССЗ-АС [1]. У женщин с ОП в постменопаузе отмечено четырехкратное повышение риска развития сердечно-сосудистых осложнений независимо от других факторов риска (ФР) их развития [2]. В других исследованиях убедительно продемонстрировано увеличение риска перелома шейки бедренной кости (ШБК) у больных с ССЗ-АС [3, 4]. Причины развития атеросклероза (АС) и ОП до конца не изучены, однако известны такие общие ФР этих заболеваний, как курение, низкая физическая активность, употребление продуктов с повышенным содержанием жира, злоупотребление алкоголем. Дислипопротеидемия и низкая МПКТ являются не единственными, но основными ФР развития ССЗ-АС и ОП, частота которых значительно возрастает после наступления менопаузы. Связь низкой МПКТ с нарушениями липидного состава крови (ЛСК) отмечена авторами еще в конце прошлого столетия, однако до сих пор окончательных выводов о взаимодействии липопротеидов (ЛП) и МПКТ не сделано, но исследователи полагают, что механизмы развития дислипидемии и снижения МПКТ являются общим звеном в патогенезе АС и ОП [5]. Гипотеза о связующей роли ЛП в развитии АС и ОП основана на результатах экспериментальных исследований, в которых показано прямое их влияние на остеокласты [6—8] и остеобласты [9]. В ряде оригинальных клинических исследований сообщается о связи между ЛСК и МПКТ, особенно с уровнем холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови. Результаты этих исследований суммированы в табл. 1.

Эти исследования невозможно сравнивать, так как они проведены на когортах, различающихся по этническому происхождению и расе, влиянию средовых факторов (пищевые привычки, уровни физической активности, интенсивность и длительность воздействия ультрафиолетовых лучей), а также генетическим факторам. Как МПКТ, так и ЛСК значительно различаются у разных этнических и расовых групп населения, на них влияют пол, возраст, продолжительность менопаузы у женщин. Поэтому ассоциация МПКТ с ЛСК тоже подвержена влиянию этих факторов и имеет свою специфику у населения разных стран.

В последнее время появились сведения о способности некоторых препаратов, таких как статины [32], бисфосфонаты [33] и женские половые гормоны [34], одновременно влиять на МПКТ и метаболизм Л.П. Эта информация вызывает интерес к изучению связи ХС и его фракций в сыворотке крови с костной массой в разных популяциях.

Целью нашего исследования явилось изучение связи ЛСК с костной массой у русских женщин в постменопаузе.

В одномоментное исследование включили 373 женщин в возрасте 45—80 лет, которые обратились в поликлинику ФГБУ ГНИЦПМ Минздрава России для диагностики ОП и подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. Пациенток обследовали в рамках 3 протоколов, одобренных локальным этическим комитетом. Критерием включения считали наличие менопаузы ≥2 лет. Критерии исключения: все клинические проявления АС, эндокринные заболевания, сопровождающиеся избыточной массой тела, заболевания, вызывающие вторичный ОП, злокачественные заболевания, прием препаратов, влияющих на костный и жировой обмены и гиполипидемических средств, β-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. У 11 женщин диагностирована ранняя менопауза. Всем женщинам проводили клинико-инструментальное и биохимическое исследования в амбулаторных условиях. Измеряли антропометрические данные (рост, масса тела, окружность талии — ОТ, окружность бедер — ОБ), соотношение ОТ/ОБ) и проводили регистрацию артериального давления. Индекс Кетле (ИК) рассчитывали как соотношение массы тела (кг)/рост (м²). За нормальную массу тела принимали ИК 18,5—24,9 кг/м², за избыточную массу тела 25—29,9 кг/м², за ожирение ≥30 кг/м².

МПКТ измеряли методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Hologic («Delphi W») в поясничных позвонках (LI—LV) и ПОБК в переднезадней проекции. В соответствии с рекомендациями ВОЗ диагноз ОП устанавливали при Т-критерии менее –2,5 SD, остеопению — при Т-критерии от –1 до –2,4 SD и норму — при Т-критерии > –1 SD.

Исследование образцов крови проводили после 12-часового голодания. Однократное определение концентрации общего ХС (ОХС), ТГ, аполипопротеидов: апоА1 и апоВ, ЛП (а) в сыворотке крови выполняли на биохимическом анализаторе Сапфир 400 (Япония) с использованием ферментных наборов фирмы «Diasys» (Германия). Концентрацию Х.С. ЛПВП определяли на том же анализаторе в супернатанте после осаждения из сыворотки содержащих апоВ липопротеидов фосфовольфраматом Na в присутствии ионов Mg²⁺. Кровь из локтевой вены брали утром натощак не менее чем через 12 ч после последнего приема пищи. Сыворотку получали центрифугированием в течение 10 мин при 3000 об/мин и температуре 4 °C. Содержание Х.С. в липопротеидах очень низкой плотности (ЛПОНП) и в ЛПНП вычисляли по формуле Фридвальда (1972):

ХС ЛПОНП (ммоль/л) = ТГ (ммоль/л)/2,18,

ХС ЛПНП (ммоль/л) = ОХС – ХС ЛПВП – ХС ЛПОНП.

За нормальные уровни ХС принимали 5 ммоль/л и менее, ХС ЛПНП — 3 ммоль/л и менее, ХС ЛПВП — 1,2 ммоль/л и менее, ТГ — 1,7 ммоль/л и менее.

Коэффициент атерогенности (КА) Климова вычисляли по формуле:

КА = (ОХС – ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.

Обработку данных проводили с использованием программы SPSS версии 11.5, включающей стандартные алгоритмы вариационной статистики, различные параметрические и непараметрические критерии проверки гипотез. Уровень значимости для всех проверяемых гипотез принят как p<0,05. При анализе межгрупповых различий, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали критерий t Стьюдента для независимых выборок по соответствующим формулам в различных модификациях. Для анализа корреляции между показателями использовали коэффициенты линейной корреляции Пирсона, коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для оценки вероятности наличия признака в группе применяли метод отношения шансов (ОШ). Независимый вклад признаков в снижение МПКТ оценивали с помощью многомерного регрессионного анализа.

Характеристика пациентов в целом по группе представлена в табл. 2. Средний возраст женщин составил 56±6,3 года, средняя продолжительность постменопаузы — 7,64±6,2. Распределение женщин в зависимости от продолжительности постменопаузы следующее: <5 лет — 165 (44%), от 5 до 10 лет —97 (26%), >10 лет — 111 (30%).

В зависимости от состояния костной массы пациенток разделили на 3 группы: 1-я группа — 87 (23%) пациенток с ОП; 2-я группа — 157 (42%) с остеопенией; 3-я группа — 129 (35%) с нормальной МПКТ.

У пациенток с ОП продолжительность менопаузы оказалась достоверно больше, чем у женщин с нормальной костной массой (р<0,000), ОТ и ОБ, а также ИК — значительно меньше, чем у женщин с нормальной МПКТ (р<0,000). Уровни ОХС (р<0,05) и ХС ЛПВП (p<0,001) были достоверно выше у пациенток с ОП, чем при нормальной костной массе, в то время как уровни ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП в группах существенно не различались. Уровень Т.Г. у пациенток с ОП заметно выше, чем у лиц с нормальной МПКТ, но не достигал достоверности. Пациентки с ОП имели значимо более высокий уровень ЛП (а) (табл. 3).

Повышенный уровень ОХС ассоциировался со снижением МПКТ в позвоночнике (LI—LIV) (ОШ 1,71 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,979 до 3,05) и в ШБК (ОШ 1,74 при 95% ДИ от 1,08 до 2,80), низкий уровень ЛП (а) — с диагнозом ОП (ОШ 3,73 при 95% ДИ от 1,20 до 11,59), с низкой костной массой в позвоночнике (ОШ 5,44 при 95% ДИ от 1,60 до 18,507) и ШБК (ОШ 3,14 при 95% ДИ от 1,006 до 9,84). Шансы снижения костной массы при повышенном уровне ХС ЛПВП оказались недостоверными. Связи между уровнем ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и ТГ не выявлено.

Слабая, но достоверная отрицательная корреляция выявлена между уровнем ОХС и МПКТ ПОБК и между уровнем ХС ЛПВП и МПКТ позвоночника, ШБК и ПОБК. Отмечена также положительная корреляция связь между ЛП (а) и МПКТ ШБК. Высокий К.А. ассоциировался с нормальной или повышенной МПКТ позвоночника и ПОБК (табл. 4). Корреляция МПКТ с уровнем ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и ТГ отсутствовала.

В многомерном регрессионном анализе после поправки на такие факторы, как возраст, продолжительность менопаузы, индекс массы тела — ИМТ (ИК), ОТ/ОБ, ассоциация между уровнем ХС ЛПВП и МПКТ позвоночника и ШБК не сохранилась, в то время как связь между ЛПа и МПКТ ШБК оставалась статистически значимой (табл. 5).

В когорте русских женщин в постменопаузе уровни ОХС, ХС ЛПВП оказались статистически значимо выше при ОП и негативно коррелировали с МПКТ поясничного отдела позвоночника (для ОХС и ХС ЛПВП), ШБК и всего ПОБК (для ХС ЛПВП) по сравнению с таковыми у лиц с нормальной костной массой. Концентрация ЛПа была достоверно ниже в группе пациенток с ОП и позитивно коррелировала с МПКТ ШБК и всего ПОБК. После коррекции на возраст, продолжительность менопаузы, ИМТ (ИК), ОТ/ОБ ассоциация сохранилась только между ЛПа и МПКТ ШБК.

Проведено немало исследований, в которых изучалась связь ЛСК с костной массой и последствиями ОП — переломами, однако до сих пор нет четкого представления о корреляции уровня ЛП и МПКТ и вкладе разных факторов в эту связь. В ряде работ, выполненных на когортах женщин в постменопаузе, отмечена прямая связь между уровнем ТГ и МПКТ [19, 21, 30], обратная корреляция между уровнем ОХС, ХС ЛПНП и МПКТ [26—29], в других исследованиях не обнаружено связи либо она исчезала после поправки на различные факторы [24, 31]. В самом крупном эпидемиологическом исследовании, охватившем более 13 500 американских женщин и мужчин (NHANES), выявлены прямые корреляции между уровнем ОХС, ХС ЛНП и МПКТ и обратные между уровнем ХС ЛПВП и МПКТ, которые после поправки на ИМТ оказались статистически незначимыми [22]. Данные нашей работы согласуются с результатами исследования NHANES. Противоречивые данные о концентрации ЛП в крови и МПКТ отчасти могут быть объяснены различиями обследуемых контингентов, разными методическими подходами исследователей к измерению как МПКТ, так и ЛП, генетическими факторами, изменениями в соотношениях отдельных фракций ЛП и концентрацией эстрогенов в крови в зависимости от возраста и длительности менопаузы.

Тем не менее в большинстве одномоментных эпидемиологических и клинических исследований продемонстрирована корреляция между уровнем ХС ЛПВП и МПКТ у женщин в постменопаузе, однако полученные связи нельзя назвать однонаправленными. Чаще выявлялась отрицательная связь между уровнем ХС ЛПВП и МПКТ [13, 18, 19, 23, 24, 35, 36] и P. D′Amelio и соавт. [37] предложили использовать оценку ЛСК в качестве скринингового теста на ОП.

ЛПВП выполняют много функций, обусловливающих антиатерогенный эффект этого класса ЛП: осуществляют обратный транспорт ХС из периферических тканей в печень, обладают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами [38]. В некоторых исследованиях показано, что остеобласты могут селективно захватывать эфиры ХС из ХС ЛПВП, но какими рецепторами опосредован этот процесс, пока непонятно. В свою очередь ЛПВП ингибируют окисление ЛПНП, а окисленные ЛПНП индуцируют апоптоз остеобластов. Транспорт Х.С. из остеокластов с помощью ЛПВП способствует гибели клетки, в то время как поступление ХС в клетку через ЛПНП повышает выживаемость остеокластов [39]. Однако описанные механизмы скорее подтверждают прямую связь МПКТ с ХС ЛПВП, а не обратную, которая получилась в нашем исследовании и еще у ряда авторов. Были попытки найти объяснение этому феномену на генетическом уровне. Отсутствие у женщин в постменопаузе аллеля АроЕ4 обусловливает определенный фенотип ЛПВП и высокую скорость снижения костной массы и деминерализацию кости у женщин в первые годы менопаузы [40, 41]. Структура Л.П. (а) имеет много общего с ЛПНП и, конкурируя с плазминогеном, снижает фибринолитическую активность [42]. Механизм взаимосвязи МПКТ и ЛП (а) остается непонятным.

В нашем исследовании, хотя и отмечена отчетливая тенденция к снижению МПКТ при повышенном уровне ХС ЛПВП, она не подтвердилась при использовании регрессионного анализа. Это свидетельствует, что ассоциация ХС ЛПВП с костной массой, по-видимому, опосредована другими факторами и прежде всего возрастом, гормональным статусом в постменопаузе и массой тела. Несмотря на то что на данном этапе пока не удается прийти к общему мнению о существовании взаимосвязи МПКТ и уровнем ЛП и о ее характере, все исследователи не считают эту ситуацию тупиковой и призывают продолжать исследования.

Конфликт интересов отсутствует.