Наследственные синдромы, ассоциированные с феохромоцитомой. Часть 1

АГ — артериальная гипертония

ФХЦ — феохромоцитома

Параганглиома (феохромоцитома — ФХЦ) — опухоль параганглий и нейроэндокринных тканей с общим нейроэктодермальным происхождением и гистологической структурой. Параганглии — это скопления тел вторых нейронов, которые являются частью вегетативной нервной системы (симпатической или парасимпатической части) и располагаются от основания черепа до малого таза. Симпатические параганглии (хромаффинная ткань) главным образом расположены в надпочечнике. Симпатическими являются также пре- и паравертебральные параганглии грудного, брюшного и тазовых отделов, ганглии яичников, яичек, влагалища, уретры, простаты, мочевого пузыря и печени. Парасимпатические ганглии (нехромаффинная ткань) находятся около главных артерий (каротидные, яремные, легочные и аортальные) и нервов (блуждающий и слуховой) [1]. Терминология в отношении этих опухолей неоднозначна. Всемирная организация здравоохранения применяет термин «феохромоцитома» исключительно к опухолям надпочечникового происхождения, в то время как все другие опухоли (хромаффинного и нехромаффинного происхождения) классифицируются как вненадпочечниковые параганглиомы [2]. Некоторые специалисты предпочитают использовать термин «феохромоцитома» для надпочечниковых и вненадпочечниковых симпатических параганглий (хромаффинная ткань), которые обычно являются клинически активными и производят катехоламины. Параганглиомой называют опухоли, исходящие из парасимпатических параганглий, которые могут производить умеренное количество ванилилминдальной кислоты, но в большинстве случаев гормонально-неактивные и бессимптомные, до тех пор, пока не манифестирует синдром компрессии других органов. Несмотря на то что эти опухоли имеют единое происхождение, они могут различаться клиническими проявлениями, прогнозом и тактикой ведения [3].

Ежегодная заболеваемость ФХЦ составляет приблизительно 3—8 случаев на 106 населения. Оценить распространенность заболевания сложно вследствие разнородности исходных параметров для определения статистических показателей. Известно, что распространенность артериальной гипертонии (АГ) в общей популяции составляет от 26 до 44%, а инциденталомы — 1,4—8,7%. ФХЦ выявляется у 0,5—2% пациентов с АГ и примерно у 4% пациентов с инциденталомами надпочечника. По данным статистики, ФХЦ выявляется приблизительно в 0,05—0,1% всех аутопсий. Определено, что до 50% ФХЦ прижизненно не обнаруживаются [4].

ФХЦ наиболее часто диагностируются у пациентов в возрасте от 40 до 50 лет, с очень небольшим преимуществом для лиц женского пола [5].

Патологическая секреция адреналина, норадреналина, дофамина и других гормонов опухолью приводит к выраженным нарушениям различных органов и систем. В отсутствие лечения гормональная активность ФХЦ может приводить к фатальным последствиям [6].

Ранее ФХЦ определялась как «опухоль десяти»: 10% вненадпочечниковая локализация, 10% двустороннее поражение и по 10% злокачественных, бессимптомных и наследственных вариантов. Новейшие научные исследования ярко продемонстрировали, что наследственная причина хромаффинных опухолей выявляется у значительно большего числа больных — более 30—40%. В целом с 1990 г. идентифицированы мутации 14 генов, которые могут обусловливать наследственную катехоламинпродуцирующую опухоль. Наиболее изученные мутации генов NF, RET, VHL, SDHD, SDHC, SDHB (см. таблицу) [7—12].

В последние годы открыты новые малоизученные мутации генов EGLN1/PHD2, KIF1В, SDH5/SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, MAX и HIF2А. Роль мутации (в том числе спорадической) генов EGLN1/PHD2, KIF1В, HIF2А и IDH1 в развитии опухоли подтверждены в единичных исследованиях. При наследственных формах ФХЦ, имеющих наибольший потенциал злокачественности и склонность к рецидивированию, общее состояние пациентов и прогноз заболевания отягощаются наличием сопутствующей опухолевой патологии. Своевременная диагностика ФХЦ и сопутствующих синдромальных проявлений определяет прогноз заболевания, дальнейшую тактику лечения и наблюдения [13].

Генетическое тестирование. Идентификация герминальной мутации — ключевая часть ведения пациентов с ФХЦ. Тем не менее этот метод должен применяться по клиническим показаниям, так как проверка каждого гена экономически неэффективна. Данные о клинической картине заболевания, семейном анамнезе и особенностях самой опухоли (локализация, мультифокальность, наличие метастазов и тип преобладающей гормональной секреции) помогают предположить наиболее вероятную генную мутацию и, следовательно, распределить в приоритетном порядке генетическое тестирование. Согласно рекомендациям Первого международного симпозиума по ФХЦ, показаниями к генетическому тестированию пациента с хромаффинной опухолью является любой из следующих критериев: подозрительный семейный анамнез, возраст моложе 35 лет, мультифокальное, двустороннее или вненадпочечниковое поражение, злокачественная ФХЦ. В настоящее время большинством специалистов рекомендовано рассмотрение вопроса о генетическом тестировании для всех пациентов. Вероятность малигнизации ФХЦ среди наследственных синдромов представлена в порядке убывания при мутациях в следующих генах: SDHB, NF1, VHL, RET [14].

В большинстве случаев отрицательный результат теста избавляет от пожизненного опухолевого скрининга. При положительном результате своевременность генетического тестирования служит залогом эффективного лечения, прогнозирования фенотипического проявления выявленной мутации [15].

Генетическое консультирование. Перед генетическим тестом крови или другой ткани дети, взрослые и родители детей должны быть информированы о смысле рекомендованного им генетического обследования. Необходимо проведение разъяснительной беседы о генетическом наследовании, вероятности передачи аутосомно-доминантного гена и риске наличия врожденной мутации у членов семьи. Необходимо обсудить вопросы возможной ошибки генетического исследования и потенциала высоких технологий в антенатальной генетической диагностике. Дополнительной темой обсуждения являются лечение специфических злокачественных опухолей, эндокринно-метаболических расстройств, роль пожизненного наблюдения, тяжесть заболевания, возможные методы лечения и профилактики. Должны быть использованы в полной мере возможности психологической поддержки пациентов. Пациенту настоятельно рекомендуется сообщить о необходимости предупреждения потенциально подверженных заболеванию родственников [16].

Пренатальная диагностика. У пациентов с семейными синдромами применяется как предимплантационная, так и пренатальная диагностика, которая позволяет выявить семейную мутацию при исследовании плода или эмбриона. Пренатальная диагностика выполняется в I или II триместре и заключается в исследовании образца ворсинок хориона или материала амниоцентеза.

Предимплантационная генетическая диагностика — технология, применяемая при экстракорпоральном оплодотворении, когда выделяется единичная клетка эмбриона и исследуется в целях определения наличия мутации. Непораженные эмбрионы переносятся в полость матки. Таким образом, посредством имплантации только тех эмбрионов, у которых отсутствует мутация, можно избавить семью от заболевания. Роль предимплантационной диагностики при заболеваниях, манифестирующих в зрелом возрасте, остается спорной. Данное исследование целесообразно применять при семейных синдромах с началом заболевания в молодом возрасте, достоверным риском злокачественных новообразований и ассоциированной высокой заболеваемостью или смертностью.

Врач обязан всем носителям мутаций высокого риска детородного возраста, как минимум, сообщить о возможности пренатальной или предимплантационной диагностики [17].