Apo-A — аполипопротеин А

Apo-B — аполипопротеин В

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ИЛ — интерлейкин

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ММП — матриксная металлопротеиназа

ОР — относительный риск

ОХС — общий холестерин

РА — ревматоидный артрит

СД — сахарный диабет

СРБ — С-реактивный белок

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ТГ — триглицериды

ХС — холестерин

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

Снижение продолжительности жизни больных с аутоиммунными заболеваниями остается актуальной проблемой современной ревматологии, несмотря на непрерывное совершенствование методов диагностики и лечения пациентов этой категории. Одной из основных причин летальности при ревматоидном артрите (РА) являются сердечно-сосудистые катастрофы: инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть, обусловленные ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов [1, 2]. Известно, что относительный риск (ОР) развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при РА выше, чем при сахарном диабете (СД) [3]. Высокий риск развития ССО у больных РА регистрируется на 10 лет раньше, чем у лиц без ревматических заболеваний [4], причем его нарастание отмечается уже в дебюте заболевания и ассоциируется с серопозитивностью по ревматоидному фактору и/или гиперпродукцией антител к циклическому цитруллинированному пептиду [5—8]. Метаанализ 17 проспективных исследований (n=92 000) свидетельствует о повышении на 60% сердечно-сосудистой летальности при РА по сравнению с общей популяцией, причем за последние 50 лет отсутствует тенденция к ее снижению [9].

Увеличение сердечно-сосудистой летальности при РА обусловлено накоплением традиционных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ); хроническим воспалением/аутоиммунными нарушениями, составляющими основу патогенеза этого заболевания; побочными эффектами противоревматической терапии и что особенно важно недостаточным вниманием к профилактике ССО со стороны врачей и пациентов.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют об увеличении распространенности дислипидемии у больных этой категории (до 84%) по сравнению с лицами без ревматических заболеваний [10—14]. У пациентов с РА за несколько лет до клинической манифестации заболевания наблюдается повышение уровня общего холестерина (ОХС) и снижение концентрации холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [15, 16], что приводит к возникновению закономерного вопроса: на каком этапе происходит увеличение риска развития ССО при РА. С одной стороны, его повышение может быть обусловлено иммуновоспалительными изменениями, предшествующими клиническим проявлениям РА. С другой стороны, согласно концепции общих факторов риска развития ССЗ и РА, пациенты с высоким риском развития ССЗ могут быть более чувствительны к развитию РА или других аутоиммунных заболеваний [17].

Статины за счет гиполипидемических и противовоспалительных эффектов могут стать залогом успешной профилактики ССО при Р.А. Помимо традиционных показаний к назначению статинов следует назвать длительно сохраняющуюся высокую активность РА и позднее начало заболевания [18]. Проведено небольшое количество исследований по применению статинов при РА, что является отражением явно недостаточного внимания к проблеме профилактики ССЗ у пациентов этой категории. В настоящее время лишь 7—12% больных РА получают статины [19—21]. В доступной литературе имеются единичные сведения о влиянии статинов на факторы воспаления у пациентов с РА без верифицированных проявлений атеросклероза. Не изучено их влияние на течение самого РА, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования состояла в изучении влияния аторвастатина (липримар) на лабораторные показатели воспаления и липидного состава крови у пациентов с РА без ССЗ в анамнезе.

Исследование проводилось на базе Кемеровской областной клинической больницы. Всего в исследование включили 50 женщин (средний возраст 50,2±9,9 года), страдающих РА II степени активности заболевания, оцененную по индексу DAS28, с II—III рентгенологической стадией (эрозивная). Все пациентки характеризовались серопозитивностью по ревматоидному фактору.

С целью изучения влияния аторвастатина на показатели липидограммы и факторы воспаления всех пациенток с РА разделили на 2 группы (табл. 1). В 1-й группе пациентки продолжали получать стандартную, раннее назначенную терапию, пациенткам 2-й группы дополнительно назначили аторвастатин в дозе 20 мг/сут (в течение 6 мес). Обследуемые группы не различались по клинико-анамнестическим данным и получаемой ранее терапии. Пациентки не курили ни в прошлом, ни в настоящем, не имели СД и ССЗ в анамнезе. В течение последнего года пациентки с РА принимали стабильную дозу метотрексата 10—15 мг/нед. Глюкокортикоидную терапию, в том числе внутрисуставные инъекции, больные не получали в течение как минимум последних 6 мес. Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании, одобренное комитетом по этике и доказательности медицинских исследований ГАУЗ «Кемеровская областная клиническая больница».

Изучение липидного обмена заключалось в определении концентрации ОХС, триглицеридов (ТГ), ЛПВП, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в негомолизированной плазме крови соответственно холестеринестеразным, колориметрическим и методом осаждения. Показатели липидограммы оценивали в соответствии с рекомендациями ВНОК (2009) [22]. Для определения аполипопротеинов (апо-А и апо-В) использовали иммуноферментный набор для количественного определения («ASSA Max», США). Концентрацию С-реактивного белка (СРБ) измеряли с использованием иммунофелометрического метода. Уровень sP-селектина, sЕ-селектина, интерлейкинов (ИЛ) 6, 10, 12, неоптерина, α-фактора некроза опухоли (α-ФНО), матриксных металлопротеиназ (ММП) оценивали количественным методом твердофазного иммуноферментного анализа, набором для определения в сыворотке человека (ЗАО «БиоХимМак», Москва).

Формирование базы данных осуществляли с использованием Microsoft Office Excel 2003. Для статистического анализа материала использовали пакет прикладных программ Statistica 6.1. Характер распределения признака оценивали с использованием критерия Шапиро—Уилка. Для описания количественных данных использовали медиану (Ме) и интерквартильный размах (25-й процентиль; 75-й процентиль). При обработке данных применяли методы непараметрической статистики для двух независимых выборок — критерий Манна—Уитни (U), критерий Вилкоксона. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принимали равным 0,05. В случае превышения достигнутого уровня значимости (р) статистического критерия этой величины принимали нулевую гипотезу. При проведении множественных сравнений вводили поправку Бонферрони для оценки вычисленного значения р. Анализ связи (корреляции) двух признаков проводили с использованием метода Спирмена.

Для замедления прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов и снижения риска развития фатальных ССО в кардиологии используется широкий спектр гиполипидемических препаратов, среди которых наиболее эффективными являются статины [23]. Рекомендации EULAR предоставляют полезную основу для совершенствования лечения при риске возникновения ССЗ, но они также ясно признают необходимость дальнейших исследований, включая испытания с достижением конечного результата по первичному их предотвращению, особенно у пациентов с РА [24].

По данным проведенного нами исследования (табл. 2), при назначении пациенткам с РА без ССЗ, но с наличием дислипидемии аторвастатина (липримар) в дозе 20 мг/сут в течение 6 мес отмечено снижение уровня ОХС на 23,9% по сравнению с исходным (p<0,0001). До лечения повышение уровня ОХС отмечалось в 62 (48,2; 74,1)% случаев, после — в 10 (4,4; 21,4)% (р=0,0001). Уровень ЛПНП выше нормы до лечения аторвастатином выявлен у 34 (22,4; 47,9)% пациенток и в среднем составил 2,78±0,83 ммоль/л. После лечения уровень ЛПНП достоверно (p=0,00001) снизился в среднем до 1,39±0,44 ммоль/л. Содержание Т.Г. уменьшилось на 46,6%, достигая статистически значимого снижения к 6-му месяцу лечения (p<0,0001). Уровень ЛПВП имел лишь тенденцию к повышению на фоне приема аторвастатина, что согласуется с данными пилотного исследования C. Charles-Schoeman и соавт. [25].

Наблюдалась тенденция к снижению уровня апо-В и статистически значимое (p=0,0047) снижение уровня Апо-А на 22,3% по сравнению с исходными показателями.

В группе пациенток с РА, не принимающих аторвастатин, показатели липидного состава крови либо не изменились, либо имели более высокие значения. Так, статистически значимо увеличился уровень ОХС, ТГ, Апо-А, практически не изменилась концентрация ЛПВП и ЛПНП, что может свидетельствовать о прогрессировании дислипидемии у пациенток с РА, не принимающих аторвастатин.

Проведенное исследование показало хорошую переносимость и клиническую эффективность аторвастатина (липримара) у больных РА с гиперлипидемией. Отмечалось повышение активности печеночных ферментов (АсАТ) на 24% (p=0,00022) на фоне приема аторвастатина, что являлось клинически незначимым. Других побочных эффектов в виде рабдомиолиза, тошноты, рвоты, аллергической сыпи и отека Квинке не отмечено, что совпадает с имеющимися в литературе данными [14, 26].

Применение аторвастатина в составе комплексной терапии привело к существенному снижению также уровней маркеров системного воспаления (табл. 3). Так, отмечено статистически значимое снижение уровня СРБ (p=0,00016), α-ФНО (p=0,00012), ИЛ-6 (p=0,0005), sP-селектина (p=0,00001) и повышение активности противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (p=0,045).

Несмотря на то что L Lien и соавт. [27] продемонстрировали связь между уровнем ММП-3 в сыворотке крови и степенью тяжести атеросклеротического поражения, мы отмечали лишь тенденцию к снижению уровня ММП-3 на фоне приема аторвастатина. Кроме того, получены достоверные (p<0,001) отрицательные корреляции уровня ММП-3 (R=–0,52), sP-селектина (R=–0,44) и неоптерина (R=–0,30) с уровнем ЛПВП на фоне приема аторвастатина в течение 6 мес.

Наряду с ожидаемыми изменениями в липидном составе крови отмечено снижение активности РА в группе пациенток, получающих в составе комбинированной терапии аторвастатин. Так, показатель DAS28, характеризующий активность воспаления, снизился с 4,9±0,32 до 3,36±0,30 (p=0,0023). У пациенток с РА, которые не получали аторвастатин, на фоне базисной противовоспалительной терапии также отмечали достоверное уменьшение клинической симптоматики артрита, что отразилось в статистически значимом снижении индекса DAS28 (с 4,83±0,32 до 4,40±0,20; р=0,023). Статистически значимым (р=0,0015) снижением характеризовался и уровень ИЛ-6 на фоне базисной противовоспалительной терапии. Остальные показатели системного воспаления характеризовались лишь тенденцией к снижению, а такие показатели, как ММП-3 и МММ-9, статистически незначимо, но увеличились.

Полученные нами данные свидетельствуют, что включение в комплексную терапию больных РА аторвастатина (липримар) не только способствует статистически значимому снижению уровней ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, апо-В, но и положительно влияет на воспалительную активность заболевания. Это проявляется в снижении уровней провоспалительных цитокинов, увеличении уровня противовоспалительного цитокина, что может лежать в основе профилактики развития осложнений ССЗ и дальнейшего прогрессирования заболевания у больных РА.

На основании результатов многоцентровых исследований, проведенных у больных кардиологического профиля, сделан вывод, что только «агрессивное» снижение уровня атерогенных фракций липопротеинов позволяет достигнуть стабилизации, а в ряде случаев и регресса атеросклеротических изменений [28—30]. Однако применение высоких доз статинов у больных РА ограничено повышением риска развития побочных эффектов на фоне базисной противовоспалительной терапии по поводу Р.А. Мы в своей работе использовали средние суточные дозы аторвастатина (20 мг), но при этом также выявили отчетливые изменения показателей активности заболевания. По нашему мнению, у больных РА представляется целесообразным назначение статинов даже в низких дозах в расчете не только на их липидоснижающее действие, но и прежде всего на плейотропные эффекты. Терапия статинами у больных РА с гиперлипидемией представляется нам оправданной не только с точки зрения снижения риска развития ССО, но и с позиции возможного положительного их действия на течение самого РА за счет потенцирования противовоспалительного эффекта базисной терапии, влияния на активное воспаление.