АЦЦП — антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

БПВП — базисные противовоспалительные препараты

ГИБП — генно-инженерные биологические препараты

ГКС — глюкокортикостероиды

ИФМ — инфликсимаб

МТ — метотрексат

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

РА — ревматоидный артрит

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ — С-реактивный белок

ЧБС — число болезненных суставов

ЧПС — число припухших суставов

Ревматоидный артрит (РА) сохраняет свое значение как одна из наиболее важных проблем научной и практической ревматологии. Заболевание характеризуется широкой распространенностью (около 1% населения), упорным прогрессирующим течением, сложным патогенезом, гетерогенностью клинико-иммунологических форм. В отсутствие адекватного лечения инвалидность может наступить в первые годы заболевания. За счет потенциально опасных системных проявлений и осложнений (васкулит, амилоидоз и др.), а также ускоренного развития атеросклероза и высокой частоты тяжелой сердечно-сосудистой патологии у больных РА наблюдается уменьшение продолжительности жизни по сравнению с общей популяцией на 3—7 лет [1, 2].

Долгое время РА считался неуклонно прогрессирующим заболеванием, контролировать течение которого чрезвычайно сложно. С середины 90-х годов прошлого века в подходах к лечению РА стали наблюдаться существенные перемены, приведшие к значительному улучшению прогноза заболевания. Настоящую революцию в лечении РА и других воспалительных ревматических заболеваний, таких как болезнь Бехтерева, псориатический артрит и др., совершило появление генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), представляющих собой специально созданные иммуноглобулины, специфически воздействующие на важнейшие звенья иммунопатогенеза этого заболевания [3, 4]. Создание ГИБП непосредственно связано с представлением о ключевых звеньях патогенеза, на которые они оказывают блокирующее или модулирующее действие. В ревматологии ГИБП занимают место, аналогичное молекулярно-направленной терапии в современной онкологии [5].

ГИБП радикально улучшили результаты лечения ранее некурабельных пациентов. Хорошо известно, что на стандартную терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), такими как метотрексат (МТ), лефлуномид, сульфасалазин, в сочетании с глюкокортикостероидами (ГКС), удовлетворительно отвечают только 50—60% больных (при раннем РА, когда длительность болезни не превышает 1 года, результаты могут быть лучше) [5]. Таким образом, около 50% пациентов оказываются резистентными к БПВП.

Для лечения РА в течение последних 20 лет специально разработано около 10 инновационных ГИБП — моноклональных антител и рекомбинантных белков, ингибирующих активность важнейших провоспалительных цитокинов и патологическую активацию Т- и В-лимфоцитов, участвующих в иммунопатогенезе РА [6].

Впечатляющими выглядят результаты применения инфликсимаба (ИФМ), по данным исследования ASPIRE (Active Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset), в котором участвовали 1004 больных РА из 122 исследовательских центров. У больных РА с давностью заболевания до 3 лет к 54-й неделе наблюдения частота ремиссии составила 21,2—31% в зависимости от дозы препарата (3 или 6 мг/кг соответственно). Удалось добиться существенного замедления прогрессирования деструкции суставов по сравнению с таковым на фоне монотерапии МТ [7].

Достижение клинической ремиссии является характерной особенностью биологической терапии. Результаты рандомизированного исследования BeSt (Behandel Strategienn) показывают, что частота достижения стойкой ремиссии при лечении МТ в комбинации с каждым из блокаторов α-фактора некроза опухоли (ИФМ, адалимумабом и этанерсептом) при наблюдении в течение 2—3 лет сопоставима и составляла около 50% [8].

Применение ГИБП позволило существенно улучшить прогноз у пациентов с РА и расширить представления о механизмах, лежащих в основе прогрессирования заболевания. Однако в настоящее время стало очевидным, что кардинальное улучшение прогноза при РА зависит не только от применения инновационных лекарственных средств, но и от совершенствования тактики лечения [6]. Эта тактика базируется на ранней диагностике, которая определяет возможность начала очень ранней активной тщательно контролируемой противовоспалительной терапии, направленной на максимально быстрое достижение ремиссии (концепция «лечение до достижения цели» — treat to target) [9, 10]. Это нашло отражение в разработке новых классификационных критериев РА, направленных на раннюю диагностику заболевания, и критериев ремиссии [11, 12].

Цель — оценка клинической эффективности и безопасности ИФМ у больных РА.

Проведен ретроспективный анализ стационарных больных на клинической базе кафедры амбулаторно-поликлинической терапии КазНМУ им С.Д. Асфендиярова, городского ревматологического центра (ГРЦ) Алматы. Под наблюдением находились 12 больных в возрасте от 23 до 65 лет с достоверным диагнозом РА, длительно принимающие МТ, но, несмотря на лечение, имеющие активную форму заболевания. Все пациенты подписали информированное согласие до начала исследования.

Критерии включения: наличие РА по критериям Американской коллегией ревматологов (ACR; 1987), диагностированного не менее чем за 6 мес до начала терапии; наличие активной стадии заболевания (утренняя скованность не менее 45 мин, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) >15 мм/ч, DAS28 >5,1), на фоне приема МТ; прием ГКС или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) до начала лечения ИФМ в течение 4 нед. Пациенты включались в группу исследования по мере поступления на стационарное лечение.

Критерии исключения: инвалидность, которая полностью или в значительной степени препятствует самообслуживанию; системное воспалительное заболевание, кроме РА; беременность и кормление грудью или планирование беременности; признаки тяжелых поражений почек, печени, легких, сердца, нервной системы, эндокринных или гематологических заболеваний; наличие в анамнезе туберкулеза.

С длительностью заболевания менее 3 лет было 3 пациента, от 3 до 5 лет — 2, от 5 до 7 лет — 2, от 7 до 10 лет — 3, от 10 лет и более — 2.

Серопозитивных по ревматоидному фактору (наличие антител к циклическому цитруллинированному пептиду — АЦЦП) 7 (58,3%), серонегативных (отсутствие АЦЦП) — 5 (41,7%) больных.

Для оценки активности РА применяли индекс DAS28 с учетом следующих параметров: число болезненных суставов (ЧБС), число припухших суставов (ЧПС) из 28, СОЭ или С-реактивный белок (СРБ) и общее состояние здоровья пациента [13, 14].

По степени активности воспалительного процесса пациенты с РА распределялись по индексу DAS28: II степень активности — у 4 (33,3%), III— у 8 (66,7%).

При рентгенологическом исследовании определена І рентгенологическая стадия болезни по Штейнброкеру у 2 (16,7%), ІІ — у 4 (33,3%), ІІІ — у 6 (50%) больных.

Среди сопутствующих заболеваний отмечались артериальная гипертония (у 2), хроническая ревматическая болезнь сердца (у 1), железодефицитная анемия ІІІ степени (у 1), хронический пиелонефрит (у 4), хронический бескаменный холецистит (у 4).

Все пациенты в течение многих месяцев принимали МТ в еженедельной дозе 15 мг, а также НПВП ацеклофенак в суточной дозе 200 мг, или нимесулид в суточной дозе 200 мг, метилпреднизолон в суточной дозе 4—8 мг. На фоне указанной терапии дополнительно назначали инфузии ИФМ из расчета 3 мг/кг массы тела больного. Препарат вводили внутривенно, капельно в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида на протяжении 2 ч через 0, 2 и 6 нед после начала терапии, а затем через каждые 8 нед.

Перед началом лечения ИФМ изучали анамнез заболевания, проводили осмотр, измеряли массу тела, уровень артериального давления, определяли число сердечных сокращений. Всем пациентам выполняли рентгенографию органов грудной клетки, туберкулиновую пробу Манту, электрокардиографию, общий и биохимический анализ крови, маркеры вирусных гепатитов В и С, проводили консультацию фтизиатра.

После первой инфузии ИФМ осмотр пациентов проводили через 2, 6, 14, 22, 30, 38 нед. В процессе терапии оценивали динамику ЧБС, ЧПС, продолжительности утренней скованности (табл. 1). Под влиянием ИФМ наблюдалось достоверное уменьшение ЧБС, ЧПС, утренней скованности. Клинический эффект от применения ИФМ наблюдался уже после первой инфузии препарата и нарастал до 22-й недели наблюдения.

На 30-й и 38-й неделях терапии отмечено незначительное повышение ЧБС, ЧПС и утренней скованности, у 2 пациентов это связано с перенесенным в анамнезе переохлаждением, хотя устойчиво сохранялось клиническое улучшение состояние пациентов. Дальнейшие инфузии ИФМ пациенты прекратили самостоятельно в связи с материальными и семейными обстоятельствами.

В оценке результатов комплексной терапии с включением ИФМ у больных РА использовались глобальная оценка пациентом самочувствия, динамика общей слабости, боли в целом, оценки состояния врачом, СОЭ, уровня СРБ (табл. 2). Согласно представленным данным комплексная терапия с включением ИФМ способствовала достоверной регрессии клинических проявлений и лабораторной активности болезни.

Оценка эффективности терапии больных РА на фоне ИФМ проводилась соответственно критериям Европейской противоревматической лиги (EULAR), по индексу Disease Activity Score 28 (DAS28) хороший эффект, удовлетворительный, нет эффекта от терапии.

По данным нашего исследования, хороший эффект от терапии отмечен у 10 (83%), клиническая ремиссия (DAS28 <2,6) — у 2 (17%).

Согласно критериям ACR на фоне терапии с включением ИФМ 50% улучшение, отмечалось у 1 (8%), 70% улучшение — у 9 (75%). У 2 (17%) пациентов наблюдалась ремиссия болезни.

Отчетливый и стабильный клинический эффект ИФМ наблюдается уже после 2—3 инфузий в виде регрессии суставного синдрома, высокой клинической эффективности, положительной динамики клинических и лабораторных показателей. Следствием этого явилось достоверное снижение активности болезни: улучшилось самообслуживание и, соответственно, качество жизни пациентов.

Наш небольшой клинический опыт лечения больных РА ИФМ в комбинации с МТ свидетельствует, что подобная схема лечения перспективна, так как позволяет достигнуть хороших клинических результатов, отсрочить развитие суставного синдрома, добиться увеличения функциональных способностей суставов у больных РА и торможения деструкции суставов. Такое сочетание проявлений лечебного действия определенно указывает на базисный терапевтический эффект данного лечебного комплекса и убедительно показывает эффективность препарата ИФМ в лечении РА.

ИФМ рекомендуется использовать в лечении больных РА в комбинации с М.Т. Применение ИФМ в адекватной дозе и с достаточной частотой приводит к значительному улучшению клинических симптомов и лабораторных показателей на протяжении терапии. В соответствии с критериями EULAR на фоне комплексной терапии с включением ИФМ у 10 (83%) больных получен хороший эффект от терапии, у 2 (17%) достигнута клиническая ремиссия заболевания. Анализ результатов исследования позволил установить 70% улучшение у 9 (75%) больных, 50% улучшение — у 1 (8%), у 2 (17%) пациентов РА достигнута ремиссия заболевания.

Важно подчеркнуть, что значительное клиническое улучшение с ярким противовоспалительным эффектом часто достигалось у тяжелобольных РА вне зависимости от длительности, стадии и степени активности заболевания. Кроме того, не отмечено зависимости от интенсивности предшествующей терапии, в том числе от применения ГКС. Поэтому даже при полной неэффективности предыдущего активного лечения сохраняется высокая вероятность существенного улучшения в случае применения ИФМ. Результаты исследования свидетельствуют о терапевтическом потенциале комбинированной терапии и перспективности его применения при РА.