АГ — артериальная гипертония

ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид-1

ДПП-4 — дипептидилпептидаза-4

ИМТ — индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

МСГ — меланоцитостимулирующий гормон

ОР — относительный риск

ПСМ — препараты сульфонилмочевины

СД-2 — сахарный диабет 2-го типа

GWAS — Genome wide-associated system

HbA1c — гликированный гемоглобин

SNP (single nucleotide polymorfism) — однонуклеотидные полиморфизмы

Согласно последним данным, представленным Международной федерацией диабета, 8,5% населения в мире страдают сахарным диабетом 2-го типа (СД-2). При этом в развитии СД-2 ключевая роль отводится взаимодействию факторов окружающей среды и генетически наследуемых компонентов. Выявлены многочисленные модифицируемые факторы риска развития СД-2, наиболее важным из которых является патогенетический вклад висцерального ожирения. В настоящее время в качестве перспективного направления терапии СД-2 рассматривается профилактический подход, позволяющий предотвратить и/или замедлить прогрессирование диабетического процесса и его грозных макро- и микрососудистых осложнений.

Между тем стремительное развитие молекулярной генетики уже позволяет и в клинической диабетологической практике оценить сопряженный с СД-2 генетический риск — в зависимости от носительства однонуклеотидных полиморфизмов (SNP — single nucleotide polymorfism) генов, опосредующих развитие разнообразных метаболических нарушений и состояния глюкозолипотоксичности. Аллельный вариант может рассматриваться как SNP в том случае, если носительство минорного аллеля в популяции превышает 1%. Вследствие мультифакторного генеза СД-2 рассматривается как полигенное заболевание (за исключением моногенных вариантов СД-2 — MODY-диабета, митохондриального СД-2 и др.). При этом синтропные гены одновременно могут оказывать влияние на несколько метаболических звеньев, вызывая сочетанное нарушение липидного и углеводного обмена. Подобное «переплетение» путей метаболизма не позволяет провести четкую градацию между генетической предрасположенностью к развитию только СД-2 или висцерального ожирения. В каждом гене может быть идентифицировано множество генетических детерминант, большинство из которых могут влиять на индивидуальный риск развития СД-2 [1].

Характерно, что первые исследования по выявлению ассоциированных с СД-2 генов (например, FTO) носили эмпирический характер, и их дизайн предусматривал оценку достаточно больших клинических групп пациентов в сопоставлении с контролем (так называемые linkage study). Между тем разработка и внедрение в 2008 г. системы GWAS (Genome wide-associated system) позволило очертить причастные к диабетологическим метаболическим нарушениям гены и провести оценку носительства их полиморфизмов в профильных когортах больных [2]. Необходимо отметить, что в исследованиях GWAS выявлена ассоциация СД-2 с ранее не рассматриваемыми в этом отношении генами. При этом роль многих генетических полиморфизмов и их вклад в патогенез СД-2 еще предстоит уточнить. Так, исследования GWAS перевели генетические исследования в область геномики, а в свою очередь достижения геномики предопределили дальнейшее развитие клинической генетики. Таким образом, после 2008 г. по своей структуре исследования разделены на две расходящиеся ветви.

Первая ветвь представлена эпидемиологическими исследованиями, оценивающими многотысячные когорты. В данных исследованиях статистическая значимость достигалась при увеличении числа рассматриваемых образцов, при этом статистическая значимость может отмечаться и при небольших абсолютных (клинически не выраженных) различиях между ними. Данная концепция имеет непреходящее значение для популяции или расы в целом.

Вторую ветвь представляют многочисленные менее крупные исследования, направленные прежде всего на клиническую оценку носительства полиморфизмов генов-кандидатов. Так, различные «диабетологические фенотипы» предполагают оценку ассоциированного генотипа с клинико-лабораторными, антропометрическими параметрами, более неблагоприятным течением заболевания, развитием осложнений, а также влиянием эпигенетических факторов на пенетрантность генотипа. СД-2 относится к заболеваниям, для которых эпигенетические факторы обладают ведущим клиническим значением.

В настоящее время генетические исследования не ограничиваются только изучением набора генов и их связи с патологическим процессом, но направлены также на прицельную оценку влияния пищевых продуктов (нутриогенетика и нутриогеномика), а также эффективности фармакологического ответа (фармакогенетика и фармакогеномика) на течение СД-2 в зависимости от гено- и фенотипа пациента. Установлено, что этнические и половые различия влияют на распределение полиморфизмов и их ассоциацию с СД-2. Результаты таких клинических исследований в дальнейшем могут быть обобщены в систематических обзорах и метаанализах. Важным прикладным клиническим выводом подобных исследований является внедрение профилактического подхода к манифестации хронических неинфекционных заболеваний. Так, носительство предрасполагающего к развитию висцерального ожирения и СД-2 генотипа позволяет отсрочить клинические проявления СД-2 и его осложнений при условии устранения модифицируемых факторов риска. Кроме того, знание о носительстве ассоциированных с СД-2 полиморфизмов способствует проведению более тщательного клинико-генетического обследования пациента и своевременной диагностике СД-2, а также микро- и макроваскулярных осложнений.

Некоторые важные для клинической практики гены-кандидаты, ассоциированные с СД-2. В настоящее время сообщается о 70 ассоциированных с развитием СД-2 локусов, идентифицированных в исследованиях GWAS. При этом наиболее изученными и доступными для идентификации в повседневной клинической практике являются полиморфизмы генов FTO, LEP, LEPR, ADIPOQ, PPARgamma, MC4R, TNF-α, TCF7L2. Распределение аллелей данных генов подчиняется закону распределения Харди—Вайнберга.

Ген FTO определяет степень чувствительности к инсулину. Влияние гена FTO на статус ожирения может реализоваться посредством центрального механизма — при потере контроля гипоталамуса над аппетитом [3]. Так, носители аллеля риска, А в гомозиготном варианте rs9939609 имели массу тела на 3 кг больше, чем носители аллеля Т [4]. Следует отметить, что в рандомизированном клиническом исследовании DREW (Dose-Response to Exercise in postmenopausal Women) гомозиготы по минорному аллелю AA в постменопаузе имели большую массу тела. Однако именно в этой подгруппе зафиксирован и максимальный ответ при занятиях аэробными упражнениями, заключающийся в более выраженном снижении массы тела [5].

Ген LEP . Адипокин лептин — продукт гена LEP, являясь периферическим сигналом, проходит через гематоэнцефалический барьер и активирует центры головного мозга, контролирующие посредством центральной меланокортиновой системы множество метаболических функций, в том числе симпатическую активность и артериальное давление. Лептину свойственен анорексигенный эффект. Он определяет развитие висцерального ожирения и его метаболических и сердечно-сосудистых осложнений. Необходимо отметить, что полиморфизм гена рецептора к лептину LEPR оказывает влияние на действие гена LEP. Поэтому в большинстве исследований оценивается полиморфизм генного ансамбля LEP—LEPR. Так, в исследовании S. Şahın и соавт. [6] показано, что именно носительство сочетания полиморфизмов GG/GG генов LEP G2548 A/G и LEPR 668A/G предрасполагает к статистически значимому повышению риска развития ожирения в турецкой популяции.

Ген-кандидат ADIPOQ ассоциирован с развитием СД-2. Концентрация продукта гена — белка адипонектина снижается при СД-2. Установлена ассоциация между гипоадипонектинемией и инсулинорезистентностью (ИР), воспалительным процессом, дисфункцией эндотелия и нарушением метаболизма липидов при развитии висцерального ожирения. У представителей различных этнических популяций уровень адипонектина может прогнозировать течение СД-2 [7]. Установлено, что «конгломераты» липопротеидов очень низкой плотности при гипоадипонектинемии блокируют рецептор Т-кадгерина, в норме являющийся мишенью для адипонектина, запуская патологический метаболический каскад, обусловливающий пролиферацию клеток и развитие атеросклеротического процесса [8]. Оценено несколько полиморфизмов гена адипонектина, однако данные, полученные различными авторами и в разных этнических популяциях, остаются противоречивыми. В метаанализе H. Chu и соавт. [9] исследованы полиморфизмы гена ADIPOQ: –11426A>G (rs16861194; 8 статей), –11391G>A (rs17300539; 14 статей), –11377C>G (rs266729; 21 статья), +45T>G (rs2241766; 28 статей) и +276G>T (rs1501299; 24 статьи). Сделан вывод, в соответствии с которым SNP ADIPOQ rs16861194 (–11426A>G), расположенный на 3-й хромосоме, максимально увеличивает риск развития СД-2 (отношение шансов 1,15 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,04 до 1,27). Использование данной модели у пациентов европейской популяции подтверждает (наряду с уже рассмотренным SNP) вклад –11391G>A и –11377C>G. При этом у пациентов азиатского происхождения имеет значение и носительство полиморфизма –11377C>G. Вклад гена ADIPOQ также определяется и полиморфизмом генов рецептора к адипонектину 1-го и 2-го типов — ADIPOR1 и ADIPOR2.

Ген PPARgamma . Полиморфизм гена вызывает снижение чувствительности к инсулину. Установлено, что замена пролина аргинином в 12-м положении в одних этнических популяциях увеличивает на 20% риск развития СД-2, а в других — эта закономерность не подтверждается [10]. Интерес к изучению действия этого гена обусловлен использованием одного из классов сахароснижающих препаратов — тиазолидиндионов (глитазонов).

Ген MC4R  — один из 3 генов рецептора меланокортина, ответственный за распределение жировой ткани путем регуляции потребления пищи и расходования энергии. Выявлено более 150 вариантов полиморфизма данного гена. Лигандом рецептора являются α-меланоцитостимулирующий гормон (α-МСГ), адренокортикотропный гормон, β-МСГ и в меньшей степени — γ-МСГ. Рецепторы к МСГ 4-го типа экспрессируются преимущественно в полосатом теле, гиппокампе, коре головного мозга, миндалевидном теле, таламусе и гипоталамусе [11]. Лептину и меланокортиновой системе центральной нервной системы, в том числе меланокортиновому рецептору 4-го типа, отводится центральная роль в реализации повышенной активности симпатической части вегетативной нервной системы и артериальной гипертонии (АГ) [12].

Ген TNF-α кодирует α-фактор некроза опухоли — провоспалительный цитокин, преимущественно секретируемый моноцитами и макрофагами, реализующий свое воздействие посредством сигнальных путей MAPC и NF-κB и играющий важную роль в развитии хронического воспаления и ИР [13]. Посредством изменения действия PPARγ способствует усилению липолиза и развитию липотоксичности [14].

В метаанализе R. Feng и соавт. [15], оценивших данные 18 исследований, показано, что относительный риск (ОР) развития СД-2 у носителей А-аллеля TNF 308 G/A (rs1800629) составил 1,03 (при 95% ДИ от 0,95 до 1,12), 1,03 (при 95% ДИ от 0,94 до 1,13) и 1,03 (при 95% ДИ от 0,78 до 1,36) для общей группы пациентов — представителей европеоидной и монголоидной рас соответственно. В проведенном позднее в Китае другом метаанализе, объединившем данные генетического тестирования 1425 пациентов с СД-2 и 1116 — контрольной группы, выявлена сильная ассоциация данного полиморфизма с СД-2. ОР развития СД-2 соответствовал 1,47 (при 95% ДИ от 1,17 до 1,85). Это подтверждает необходимость рассмотрения носительства аллеля, А гена TNF 308 G/A (rs1800629) в качестве ключевого аллеля риска для китайской популяции [16].

Ассоциация между носительством SNP гена TCF7L2 и СД-2 выявлена при проведении генетического анализа групп сцепления и затем подтверждена в геномных исследованиях GWAS для многих этнических популяций. Ген TCF7L2 кодирует транскрипционный фактор сигнального пути Wnt, представленного сетью белков, которые передают сигналы с поверхности клетки в ядерную ДНК, регулируя тем самым экспрессию генов. Канонический путь Wnt изменяет концентрацию β-катенина в клетке. Носительство полиморфизмов при СД-2 в 5 раз усиливает экспрессию белка TCF7L2 в β-клетках поджелудочной железы, который влияет на инкретиновую систему и снижает стимулированную глюкозой секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Альтернативный сплайсинг данного гена может привести к образованию в тканях различных изоформ кодируемого им белка и, следовательно, к формированию различной степени ИР этих тканей. Ген также влияет на эмбриогенез, дифференцировку тканей и канцерогенез.

Таким образом, ген TCF7L2 следует рассматривать в качестве основного регулятора синтеза инсулина и его процессинга. При этом носительство аллеля риска Т rs7903146 ассоциируется с нарушением зависимой от глюкозы секреции инсулина и других секретагогов, например глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), а также с увеличением синтеза проинсулина и соотношения проинсулин—инсулин. Ген TCF7L2 является транскрипционным регулятором ключевых генов, локализованных в локусах, которые ассоциированы с СД-2 [17]. Установлено, что данный ген является транскрипционным фактором и для других типов островковых клеток. Так, выявлена относительно высокая экспрессия данного гена в α-клетках панкреатических островков [18]. При этом выявлена ассоциация его экспрессии с нарушением морфологии островков — снижением их плотности, размера и повышения соотношения α- и β-клеток у лиц контрольной группы без СД, но с повышенным риском развития СД-2 [19].

Необходимо отметить, что ОР развития СД-2 при носительстве генов SNP, открытых в исследованиях GWAS, не превышает 1,3 (за исключением гена TCF7L2) (рис. 1) [20]. Данное обстоятельство свидетельствует, что с идентифицированными аллелями риска могут быть соотнесены не более 10% результатов наследования СД-2, и они оказываются менее информативными для оценки индивидуального риска по сравнению с клинической информацией о семейном анамнезе СД-2 [10]. Тем не менее открытие генов — кандидатов СД-2 позволяет приоткрыть новые грани патогенеза заболевания.

Ассоциация генетических полиморфизмов с осложнениями СД-2. Некоторые гены-кандидаты, ассоциированные с СД-2, также вносят вклад в развитие дислипидемии, ишемической болезни сердца и онкологических заболеваний. Таким образом, расширяя знания о роли этих генов, генетические исследования приближают диабетологов к более глубокому пониманию взаимосвязи СД-2 и различных компонентов метаболического синдрома, а также канцерогенеза [21—23]. Диабетические сосудистые осложнения могут рассматриваться как классический пример заболевания, опосредованного генетическими факторами, факторами окружающей среды и их взаимодействием. Генетический подход позволяет выявить больных СД-2 с более высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений и включить их в интенсивные профилактические программы [24]. Высокая гипергликемия закономерно способствует развитию эпигенетических изменений, окислительного стресса и прогрессированию осложнений СД-2 [25]. Классическим примером закономерности между определенным аллельным вариантом генетического маркера и фенотипическим вариантом служит развитие АГ на фоне ожирения, в сигнальный путь которой вовлечены полиморфизмы генов лептина и меланокортина [12]. В настоящее время продолжаются исследования по выявлению генов-кандидатов развития и быстрого прогрессирования диабетической нефропатии, невропатии и ретинопатии [26—29].

Перспективные направления превентивной генетики. Установлено, что клинический генотип во многом определяется взаимодействием несущего генетическую информацию организма с внешними (биологическими и социальными) факторами окружающей среды. Так как генетический код изменяется относительно медленно, отмечаемую на протяжении нескольких последних поколений эпидемию СД-2 следует объяснить прежде всего негативным воздействием внешних факторов, способствующих развитию висцерального ожирения.

Успешное выявление СД-2 на ранней стадии, предусматривающее изменение образа жизни пациента (увеличение физической активности и следование рациональному пищевому поведению), важно для предупреждения осложнений и правильного управления заболеванием [24]. Другим практическим приложением использования генетической информации является прогнозирование риска развития СД-2. При этом наиболее часто используются Кембриджская и Фрамингенская расчетные модели риска СД-2. Первая модель учитывает возраст, пол, проведение сахароснижающей терапии, отягощенный по развитию СД-2 семейный анамнез, индекс массы тела (ИМТ), курение. Вторая модель оценивает возраст, пол, наличие СД-2 у родителей, ИМТ, уровень липопротеинов высокой плотности, триглицеридов, гликемии натощак. В работе P. Talmud и соавт. [30] проведена параллель между расчетным риском по двум моделям и генетическим счетом по 20 полиморфизмам. Расчетные показатели сопоставлены с клиническими данными — случаями развития СД-2 на протяжении 10-летнего периода наблюдения над участниками проспективного когортного исследования Whitehall II. Прослежена более выраженная корреляция между клиническими проявлениями СД-2 и расчетными показателями по сравнению с простым генетическим счетом. В оценку расчетного риска развития СД-2 предлагается дополнительно внести генетический компонент. Таким образом, исследование генетического статуса может стать маркером раннего выявления СД-2, особенно у пациентов с отягощенным семейным анамнезом по данному заболеванию.

Фармакогенетика СД-2. Фармакогенетика рассматривается не только в качестве теоретической проблемы. Непреходящее значение имеет прикладной клинический аспект, являющийся классическим примером трансляции теоретических исследований в клиническую практику (см. таблицу) [31].

Вариабельность фармакологического ответа определяется наследованием SNP генов белков, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику лекарственного средства. В исследовании GoDART (Genetics of Diabetes Audit and Research Tayside) в генетических ветвях исследований UCPDS и DPP (Diabetes Prevention Program) продемонстрировано снижение эффективности пероральных сахароснижающих препаратов у носителей аллелей риска генов, вовлеченных в процесс фармакокинетики и фармакогеномики лекарственных средств.

Препараты сульфонилмочевины (ПСМ). Секретагоги инсулина стимулируют его секрецию β-клетками. ПСМ метаболизируются в печени системой цитохрома P450 (изоэнзим 2С9), который кодируется геном CYP2C9, имеющим главный аллель CYP2C9*1 и 2 минорные варианта — Arg144Cys (CYP2C9*2) и Ile359Leu (CYP2C9*3). В исследовании GoDARTS при анализе данных генетического тестирования 1073 пациентов, принимающих ПСМ, показано, что 6% пациентов обследованной группы (носители полиморфизмов *2/*2, *2/*3 и *3/*3) продемонстрировали более выраженное снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению с гомозиготами 1*/1* (межгрупповое различие = –0,5%; р=0,003). Носители указанных минорных SNP в 3,4 раза чаще достигали целевого уровня HbA1c <7% (р=0,009) [32]. Данная ассоциативная связь подтверждена при генетическом анализе базы данных Роттердамского исследования и Dutch DCS West Friesland Study, включавшей пациентов амбулаторного звена [33, 34]. В последнем исследовании показана тенденция к снижению дозы ПСМ при носительстве минорных вариантов. Методом одновариантного регрессионного анализа выявлено, что носительство SNP гена TCF7L2 является единственным прогностическим фактором менее эффективного ответа на прием ПСМ. Например, носительство аллеля риска Т rs7903146 статистически значимо чаще встречалось в группе пациентов с худшим эффектом, наблюдаемым при использовании ПСМ, в сравнении с контрольной группой хорошего ответа (36 и 26% соответственно; р=0,046). При этом согласно аддитивной модели наследования ОР составил 1,57 (при 95% ДИ от 1,01 до 2,45) [35]. Генетический вклад в ответ на прием ПСМ выявлен при оценке полиморфизмов генов, включенных в процесс секреции инсулина — гена ABCC8, кодирующего субстрат рецептора сульфонилмочевины SUR1, и гена KCNJ11, кодирующего субъединицу KIR6.2 зависимых от АТФ калиевых каналов (данные детерминанты важны также при рассмотрении неонатального СД и моногенных форм СД-2). При этом у носителей аллеля риска гена TCF7L2 отмечается менее выраженный терапевтический ответ на прием ПСМ, в то время как аллели риска развития СД-2 генов ABCC8/KCNJ11 ассоциируются с более сильным ответом [31, 36]. Выявлены и генетические локусы, определяющие фармакологический ответ при приеме глинидов [37].

Метформин выводится в неизмененном виде, поэтому фармакокинетические исследования направлены на оценку вариабельности эффекта в зависимости от полиморфизма его ренальных трансмембранных переносчиков — транспортеров органических катионов ОСТ1, ОСТ2, кодируемых генами SLT22A1 и SLT22A2, а также белков семейства MATE (multidrug and toxin extrusion) MATE1 и MATE2-К, кодируемых генами SLC47A1 и SLC47A1 [31, 38]. Например, носительство аллеля, А в сравнении с носительством аллеля G, некодируемого SNP rs622342 гена SLT22A1, ассоциируется с менее выраженным снижением (на 0,3%) уровня HbA1c при приеме метформина [39]. В финском исследовании DPP сообщается об уменьшении числа случаев трансформации нарушенной толерантности к глюкозе в СД-2 у лиц с ожирением в случае носительства минорного алелля SNP rs8065082 C>T гена SLC47A1 [40].

Глитазоны. Эффективность действия глитазонов генетически опосредована полиморфизмом гена PРARγ [41]. Продемонстрировано, что носительство аллеля CYP2C8*3 ассоциируется с более низким уровнем глитазона в плазме крови, вследствие чего отмечается более слабый терапевтический ответ, ассоциированный с меньшим риском развития отеков в процессе терапии [42].

Инкретины. Взаимодействие генетических и метаболических параметров влияет на функциональную активность β-клеток и определяет эффект использования инкретинов (ингибиторов дипептидилпептидазы-4 — ДПП-4 и агонистов ГПП-1), что важно для выбора наиболее эффективной тактики лечения (рис. 2) [43].

В исследовании L. Hart и соавт. [44] при обследовании 527 пациентов с СД-2 (данные рандомизированных клинических исследований GoDARTS и Dutch DCS West Friesland Study) установлено, что SNP rs7202877 гена CTRB1/2, определяющий действие химотрипсина, ассоциируется с абсолютным снижением HbA1c (на 0,51±0,16%) при приеме ингибиторов ДПП-4 у гомозигот по минорному аллелю G и отсутствие такового при введении агонистов ГПП-1. Кроме того, идентифицированы SNP гена рецептора ГПП-1 и выявлено, что у носителей аллеля, А локуса rs10423928 отмечается статистически значимое снижение секреции инсулина (n=22492; р=10^–17) и инкретинового эффекта (n=804; р=4,3·10^–4) [45].

Таким образом, фармакогеномика позволяет до применения тестируемого препарата выделять группу лиц, потенциально отвечающих и не отвечающих на терапию. Следовательно, фармакогенетическое тестирование позволяет разработать персонализированную фармакотерапию СД-2. Так как вследствие носительства полиморфизмов использование некоторых препаратов с достаточно высоким сахароснижающим потенциалом может сопровождаться нежелательными побочными явлениями, высокий генетически детерминированный риск неблагоприятных реакций также необходимо учитывать при назначении персонифицированной терапии.

Нутриогенетика СД-2. Нутриогенетика изучает влияние питания на фенотипическое проявление генотипа. Гены могут влиять на развитие СД-2 не только прямым путем — посредством снижения секреции инсулина или усиления И.Р. При одном и том же «уровне» воздействия неблагоприятных внешних диабетогенных факторов их «эффект» может быть различным в зависимости от носительства ассоциированных с заболеванием или протективных SNP. Безусловно, переход от рационального к несбалансированному питанию способствует активации в неблагоприятных условиях ранее «молчащих» генетических факторов, предопределяющих развитие СД-2. Установлено, что проявление полиморфизма генов, влияющих на углеводный и липидный обмен, зависит от квоты углеводов и жиров в питании. Предпочтительным является следование принципам средиземноморской диеты и употребление достаточного количества ненасыщенных жиров. При этом реализация неблагоприятного полиморфизма, как правило, отмечается при использовании гиперкалорийного питания лицами, имеющими высокий риск развития СД-2. Тем не менее генетический статус пациента предопределяет возможность координации системы ген — персонализированная диета. Так, у лиц с предрасположенностью к дислипопротеинемии избыточное употребление жиров способствует развитию висцерального ожирения и нарушению углеводного обмена. Взаимосвязь генетических детерминант и пищевых факторов, опосредующих хроническое воспаление жировой ткани, представлена на рис. 3 [46].

Следует отметить, что пищевое поведение пациентов с СД-2, носителей SNP AA rs9939609 гена FTO, характеризовалось избыточным потреблением квоты жировой составляющей пищи и сниженным — пищевых волокон. Нарушение пищевого поведения отмечалось во всех клинических группах и не зависело от ИМТ [47].

Влияние гена TCF7L2 на снижение секреции инсулина β-клетками вносит вклад в развитие глюкозотоксичности и опосредовано образом питания [48]. Эпидемиологические исследования показывают взаимосвязь употребления пищевых волокон, носительства генетических детерминант и риска развития СД-2. Выявлено, что ассоциация SNP генов FTO rs9939609 и MC4R rs17782313 с СД-2 статистически значимо модулируется диетой, особенно у пациентов с низкой мотивацией к средиземноморской диете [49]. Безусловно, генетический паспорт должен рассматриваться в контексте факторов окружающей среды.

Получены многочисленные данные о снижении роли генетической информации у обследуемых лиц с возрастом [37]. Так, в профильной части InterAct study европейского исследования EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and nutrition), включивший 12 403 случая развития СД-2 и репрезентативную субкогорту (16 154 из 340 234 индивидуума, 3,99 млн человеко-лет), выявлена большая относительная ассоциация развития СД-2 с генетическим риском, оцененным по 49 локусам, у более молодых лиц, а также у лиц с меньшей массой тела [50].

Исследование генетики и геномики СД-2 не ограничивается исключительно научным интересом генетиков, но предполагает оценку носительства генетических полиморфизмов генов-кандидатов с точки зрения фенотипических проявления СД-2. Гетерогенность СД-2 предполагает оценку его как полигенного заболевания, привносящего генетический вклад в нарушение углеводного и липидного обмена. Выявление ассоциированных с развитием СД-2 и висцерального ожирения мутантных аллелей позволяет нивелировать их вклад путем устранения модифицируемых факторов риска.

Фармакогенетика (фармакогеномика) и нутриогенетика (нутриогеномика) рассматриваются в качестве прикладных клинических направлений превентивной генетики в диабетологии.