BJ —Бенс-Джонса (белок)

oхЧР — очень хорошая частичная ремиссия

БДЛЦ — болезнь депозитов легких цепей

ГД — гемодиализ

КН — каст-нефропатия

ЛЦ — легкие цепи иммуноглобулинов

ММ — множественная миелома

ПН — почечная недостаточность

ПочО — почечный ответ

ПР — полная ремиссия

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ХТ — химиотерапии

ЧР — частичная ремиссия

У пациентов с множественной миеломой (ММ) в дебюте заболевания в 1—2% случаев развивается диализзависимая почечная недостаточность (ПН), что предусматривает одновременное проведение противоопухолевой и заместительной почечной терапии [1, 2]. Лечение опухолевого процесса на фоне тяжелой уремии сопровождается частыми инфекционными, тромбогеморрагическими, сердечно-сосудистыми осложнениями. В частности, инфекции развиваются у 98% пациентов, в том числе пневмония у 40%, сепсис у 19% больных [3]. Ранняя летальность (в первые 2 мес) составляет 23—33% [4, 5]. Медиана выживаемости больных ММ с диализзависимой ПН варьирует, по различным данным, от 3,5 до 20 мес [6—9]. Применение «новых» препаратов (бортезомиба, леналидомида) позволило улучшить выживаемость больных М.М. Однако у пациентов с диализзависимой ПН при отсутствии почечного ответа (ПочО) на противомиеломную терапию продолжительность жизни не увеличилась [9]. Улучшение прогноза у этой категории больных возможно, в первую очередь при достижении ПочО на терапию и прекращении гемодиализа (ГД) [10—13]. В этой связи улучшение функции почек — важнейшая задача в лечении больных ММ с диализзависимой ПН.

В настоящее время стандартом лечения ММ с ПН являются трехкомпонентные содержащие бортезомиб программы с высокими дозами дексаметазона [14]. Эффективность содержащих бортезомиб программ в достижении гематологического ответа составляет 75—95% [12, 15—17]. Помимо противоопухолевого действия бортезомиб ингибирует синтез нуклеарного фактора κB, важнейшего медиатора в развитии почечного интерстициального воспаления и фиброза. Однако достижение гематологического ответа не всегда сопровождается улучшением функции почек и во многом зависит от исходной степени тяжести П.Н. Если при начальной и умеренной стадии ПН при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) более 30 мл/мин, ПочО отмечается в 78% случаев, то при тяжелой ее стадии (СКФ менее 30 мл/мин) — в 27—37%, а у больных на ГД — лишь у 20—29% [12, 15, 18]. Таким образом, несмотря на применение высокоэффективных программ лечения, обратимость диализзависимой ПН остается низкой. Основная часть пациентов (70—80%), несмотря на достижение гематологической ремиссии, продолжает нуждаться в заместительной почечной терапии.

Цель настоящего исследования — выявить факторы, влияющие на обратимость диализзависимой ПН у больных ММ при проведении терапии по содержащим бортезомиб программам.

В одноцентровое проспективное исследование включены 40 больных в возрасте 39—84 года (медиана 62 года) с впервые диагностированной ММ и диализзависимой ПН (длительностью не более 3 мес). Показанием к заместительной почечной терапии считали снижение СКФ (менее 10 мл/мин). У 34 больных до начала химиотерапии (ХТ) была выполнена пункционная биопсия почки с исследованием нефробиоптата методом световой и иммунофлюоресцентной микроскопии. ММ с секрецией PIgG диагностирована у 17 (41%) больных, PIgА — у 5 (13%), PIgD — у 4 (10%), белка Бенс-Джонса (BJ) — у 14 (36%). У всех больных в моче был обнаружен белок BJ, преобладала секреция легких цепей (ЛЦ) κ-типа (κ:λ — 23:17). Индукционная терапия проводилась по содержащим бортезомиб программам: VD (бортезомиб, дексаметазон), VCD (бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон), PAD (бортезомиб, адриамицин, дексаметазон), BVD (бендамустин, бортезомиб, дексаметазон), VMP (бортезомиб, мелфалан, преднизолон). Результаты лечения оценивались на основании единых критериев гематологического и почечного ответов по Международной классификации ММ, разработанной в 2005 г. Международной рабочей группой по изучению ММ (International Myeloma Foundation — IMF) [19, 20].

Вследствие лечения полная гематологическая ремиссия (ПР) достигнута у 14 (37%) больных, очень хорошая частичная ремиссия (охЧР) — у 11 (29%), частичная ремиссия (ЧР) — у 6 (17%), менее чем ЧР — у 7 (17%). ПочО наблюдался у 10 (26%) больных, из них у 3 (30%) больных он был полный (СКФ >50 мл/мин), у 3 (30%) — частичный (СКФ >30 мл/мин), у 4 (40%) — минимальный (СКФ >15 мл/мин). Ранняя летальность составила 2 (5%) больных.

1. Морфологические изменения в почках как предикторы ПочО на противоопухолевую терапию

На основании гистологического исследования нефробиоптата у 27 (80%) пациентов диагностирована каст-нефропатия (КН), из них у 5 (менее 15%) КН сочеталась с болезнью депозитов ЛЦ (БДЛЦ). Поражение почек обусловлено БДЛЦ у 5 (менее 15%) пациентов и хроническим тубулоинтерстициальным нефритом у 2 (5%) (табл. 1). Обращало внимание отсутствие AL-амилоидоза в биоптатах почек. По всей видимости, пациенты с AL-амилоидозом редко доживают до терминальной стадии хронической ПН ввиду тяжелой дисфункции других внутренних органов. Установлено, что морфологическим вариантом нефропатии во многом определяется ПочО на терапию. Обратимость диализзависимой ПН наблюдалась только при КН (в 32% случаев). При других вариантах почечного поражения (БДЛЦ, хронический тубулоинтерстициальный нефрит) улучшения функции почек не отмечалось. В литературе также не описано случаев обратимости диализзависимой ПН при БДЛЦ, несмотря на достижение полной гематологической ремиссии [21, 22].

Среди 22 пациентов с КН у 15 (68%) в момент диагностики ММ в нефробиоптате выявлен распространенный тубулоинтерстициальный фиброз. Анализ медицинской документации показал, что медиана времени от первых признаков ПН до начала ГД составила 2 (0—7) мес. Таким образом, развитие диализзависимой ПН у пациентов с ММ возможно за 2—3 мес, при этом у большинства больных за этот период сформировалась хроническая (необратимая) П.Н. Установлено, что частота ПочО зависит от выраженности тубулоинтерстициального фиброза в почках к моменту начала противоопухолевой терапии. Из 15 пациентов с признаками распространенного тубулоинтерстициального фиброза в нефробиоптате функция почек улучшилась лишь у 3 (20%) больных. У 7 пациентов фиброзные изменения отсутствовали или были минимальны, из них ПочО получен у 4 (57%) пациентов (р=0,04).

У 2 больных с КН выполнена повторная биопсия почки после достижения ремиссии М.М. Внутриканальцевых цилиндров не обнаружено, однако сохранялись исходные признаки тубулоинтерстициального фиброза. Полученные данные, как и результаты других исследований, подтверждают возможность регрессии внутриканальцевых цилиндров при прекращении или значительном снижении экскреции с мочой белка BJ [23]. Таким образом, морфологические изменения в почках при диализзависимой ПН определяют вероятность ПочО после лечения. Диализзависимая П.Н. необратима при таких вариантах нефропатий, как БДЛЦ и хронический тубулоинтерстициальный нефрит. При К.Н. с тяжелой ПН в большинстве случаев наблюдается сочетание острого почечного повреждения (внутриканальцевые цилиндры, интерстициальное воспаление) и хронической ПН —тубулоинтерстициального фиброза. Выраженность последнего к моменту начала противоопухолевой терапии является важным морфологическим предиктором обратимости ПН, а также степени ПочО.

2. Эффективность содержащих бортезомиб программ в достижении ПочО у больных ММ с диализзависимой ПН

КН формируется вследствие высокого уровня секреции моноклональных ЛЦ, поэтому необходимые условия для улучшения функции почек — это раннее начало лечения и быстрая редукция ЛЦ [24, 25]. Анализ степени редукции ЛЦ после окончания ХТ показал, что у 29 пациентов содержание белка BJ в моче составляло менее 100 мг/сут, что соответствовало критериям охЧР по Л.Ц. При этом ПочО наблюдался лишь у 10 больных.

Для оценки влияния степени гематологического ответа на обратимость ПН была проанализирована динамика количества ЛЦ в моче после каждого курса Х.Т. После 2 индукционных курсов ХТ установлено, что при снижении количества моноклональных ЛЦ в моче до 100 мг/сут и менее ПочО составил 55%, при меньшей степени противоопухолевого ответа — лишь 28% (χ²=4,06; р=0,044). Полученные данные подтвердили необходимость быстрого снижения ЛЦ для достижения ПочО. Однако снижение ЛЦ до требуемого уровня после 2 индукционных курсов ХТ отмечено лишь у 12 (32%) больных. У 17 (44%) редукция ЛЦ до критериев охЧР достигнута позднее, в среднем через 6 курсов (3—13 курсов) Х.Т. Сравнение эффективности различных содержащих бортезомиб программ в скорости редукции ЛЦ доказывает преимущество трехкомпонентных программ с высокими дозами дексаметазона (табл. 2).

При проведении терапии по программе VCD или BVD у 43—63% пациентов достигается целевое снижение ЛЦ в моче после 2 курсов.

Из 38 больных с диализзависимой ПН, которым проведена индукционная терапия по содержащим бортезомиб программам, у 83% пациентов получен гематологический ответ, в том числе у 66% ПР и охЧР. Однако лишь у 26% пациентов отмечалось улучшение функции почек. Анализ морфологических изменений в почках позволил выделить варианты, при которых диализзависимая ПН равнозначна терминальной стадии хронической ПН и ПочО не возможен ввиду распространенного нефросклероза. К таким вариантам относится БДЛЦ и хронический тубулоинтерстициальный нефрит. КН является потенциально обратимым вариантом поражения почек при ММ при отсутствии выраженного тубулоинтерстициального фиброза.

После эффективной противоопухолевой терапии и прекращении экскреции ЛЦ внутриканальцевые цилиндры распадаются, и при отсутствии выраженного тубулоинтерстициального фиброза функция почек может улучшиться. Однако у большинства больных (68%) с диализзависимой ПН к моменту начала лечения был выявлен в нефробиоптате распространенный тубулоинтерстициальный фиброз, который может сформироваться в течение 2—3 мес от первых проявлений К.Н. Следует также учесть возможность его прогрессирования в процессе терапии, пока сохраняется секреция моноклональных ЛЦ [23]. Наличие выраженного тубулоинтерстициального фиброза объясняет низкую частоту ПочО у больных с тяжелой ПН.

При критическом снижении числа функционирующих нефронов первостепенное значение имеет быстрое и максимально полное устранение повреждающего фактора — экскреции с мочой моноклональных Л.Ц. При редукции ЛЦ в моче до значения менее 100 мг/сут после 2 индукционных курсов терапии частота ПочО повышается до 55%, что статистически значимо выше, чем при меньшей степени гематологического ответа. Однако требуемая степень редукции ЛЦ после 2 курсов ХТ достигается лишь у 32% пациентов, которым было проведено лечение по содержащим бортезомиб программам. Подтверждено явное преимущество содержащих бортезомиб трехкомпонентных программ с высокими дозами дексаметазона, позволяющих достигнуть значимой редукции ЛЦ после 2 курсов у 43% больных.

Совершенно очевидно, что для увеличения частоты ПочО у больных с диализзависимой ПН необходим дальнейший поиск новых терапевтических подходов, направленных на быстрое и полное прекращение секреции моноклональных Л.Ц. Возможно, что применение новых противоопухолевых препаратов и их комбинаций позволит повысить частоту ПочО. В настоящее время дополнительный эффект в быстрой элиминации ЛЦ пытаются получить с помощью фильтров для ГД, проницаемых для белка BJ. По данным литературы, использование подобных фильтров позволяет достичь снижения концентрации свободных ЛЦ на 53—90% в течение первых 3 нед и увеличить частоту ПочО до 50—75%.

Следует отметить, что в исследование включены больные только с доказанной гистологически КН и длительностью ПН не более 3 мес. Противоопухолевую терапию проводили по содержащим бортезомиб протоколам. Крайне важным является тот факт, что улучшение функции почек наблюдалось лишь у пациентов с гематологическим ответом на лечение [23, 25]. Подобный подход к терапии представляется перспективным, так как он позволяет увеличить степень и скорость редукции ЛЦ, не усугубляя токсичность терапии.

ПочО у больных ММ с диализзависимой ПН обусловлен морфологическим вариантом поражения почек, выраженностью тубулоинтерстициального фиброза к моменту начала терапии, а также со скоростью редукции моноклональных ЛЦ.