БК — болезнь Крона

ИЛ — интерлейкин

ПП — перианальные поражения

PCDAI (Perianal Crohn’s Disease Activity Index) — индекс активности перианальной БК

Болезнь Крона (БК) — хроническое рецидивирующее заболевание желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризующееся трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалением с развитием местных и системных осложнений. Впервые Б.К. описана в 1932 г. B. Crohn и соавт. [1], представившими клиническую картину 14 случаев с поражением терминального отдела подвздошной кишки (терминальный илеит).

У 14—38% пациентов с БК возникают перианальные поражения (ПП) [2—4], которые существенно ухудшают течение заболевания. В 16% случаев наличие ПП может привести к деструкции анального сфинктера и недержанию кала [5], что существенно снижает качество жизни пациентов. Впервые П.П. при БК описаны в 1938 г. B. Crohn и соавт. [6] у больных с поражением терминального отдела подвздошной кишки. В настоящее время ПП считаются инвалидизирующими проявлениями БК, которые в 5% случаев служат первым проявлением заболевания [5]. При Б.К. с поражением терминального отдела подвздошной кишки ПП встречаются у 30% пациентов, при БК в форме илеоколита — у 50% [7]. При Б.К. в форме колита с вовлечением в патологический процесс прямой кишки ПП встречаются в 92% случаев [4].

Одно из наиболее частых проявлений БК — формирование наружных и внутренних свищей вследствие трансмурального характера воспаления. Ректовагинальные и параректальные свищи встречаются у 25—75% пациентов [5]. Наличие свищей нередко приводит к формированию абсцессов, затеков в параректальной клетчатке, что обусловливает необходимость вскрытия и дренирования затека, а также установки дренирующей лигатуры (seton), эффективность которой составляет 79% [8—12].

Анальные трещины при БК встречаются у 35% пациентов. По локализации у 35% пациентов [5] анальные трещины располагаются на 6-и и 12-и часах условного циферблата, однако в 8% случаев определяются множественные анальные трещины [13].

К наиболее тяжелым ПП при БК относятся стриктуры анального канала, которые встречаются у 34% пациентов и являются следствием тяжелого и деструктивного процесса, что в 45% случаев приводит к необходимости выполнения проктэктомии [5].

Препаратами первого ряда при БК, в том числе при ПП являются антибактериальные средства метронидазол и ципрофлоксацин [14]. В 40% случаев антибиотики эффективно купируют симптомы заболевания, но редко приводят к полному заживлению П.П. При использовании антибактериальной терапии отмечаются побочные эффекты: развитие диспепсического синдрома, невропатии, в связи с чем дальнейшее лечение данными препаратами не представляется возможным.

Антибактериальные препараты используются также в сочетании с иммуносупрессорами (меркаптопурин, имуран, циклоспорин), эффективность которых отмечается в 70—90% [15]. По рекомендациям консенсуса ECCO (Европейская организация болезни Крона и язвенного колита) эти препараты относятся препаратам второго ряда [14]. По данным метаанализа эффективность азатиоприна при ПП БК составила 54% по сравнению с группой контроля — 21%, получавшей плацебо [16].

Препараты биологической терапии инфликсимаб, адалимумаб или цертолизумаб пегол используются как для достижения, так и для поддержания ремиссии и являются препаратами второго ряда [14]. Частота ремиссии при применении антицитокиновой терапии составляет 19—48% [17]. В сочетании с системной терапией проводится местная терапия с использованием нитроглицериновой мази, свечей и мази с метронидазолом [18].

При наличии тяжелых ПП необходимо выполнение операции по отключению пассажа по толстой кишке, однако эффективность этого вмешательства составляет лишь 40% [19]. У пациентов с длительно незаживающими ПП на фоне терапии в 20% случаев проводится проктэктомия [2—4].

В последнее время появились новые классы иммуномодуляторов, к которым относятся макролидные производные такролимуса (FK-506). Такролимус дает широкий спектр иммуномодулирующих эффектов за счет супрессии высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и базофилов, угнетения экспрессии рецептора интерлейкина (ИЛ) 8 на клетках Лангерганса [20—24]. Известно, что клетки Лангерганса играют важную роль в патогенезе многих воспалительных заболеваний [25]. Такролимус также ингибирует транскрипцию и выделение цитокинов, в частности ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, γ-интерферона, фактор некроза опухоли и гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора [26]. Кроме того, под действием такролимуса происходит ингибирование продукции цитокинов Т-хелперами (Th1, Th2) [26]. Следует отметить, что абсорбция такролимуса не зависит от окклюзии и значительно выше при его нанесении на поврежденную кожу — 40 нг/см²/ч. Таким образом, при местной терапии на коже происходит все меньшее абсорбирование по мере выздоровления. Такая способность к саморегуляции является преимуществом препарата и уменьшает риск развития нежелательных реакций в течение курса лечения [27].

Изначально такролимус применялся системно для лечения пациентов, перенесших трансплантацию органов, с целью предотвращения отторжения трансплантата. Однако вскоре было отмечено, что использование такролимуса вызывает улучшение течения фоновых дерматозов у пациентов, которые получали его в связи с трансплантацией. В дальнейшем появились сообщения об успешном применении такролимуса в дерматологической практике.

Препарат такролимус в настоящее время эффективно используются и при воспалительных заболеваниях кишечника, в частности у больных с ПП при Б.К. По данным исследования по оценке эффективности перорального приема такролимуса в течение 10 нед в дозе 0,20 мг/кг/сут, у 43% больных получена положительная динамика ПП по сравнению с 8% пациентов в контрольной группе. Однако при приеме препарата отмечаются побочные эффекты, такие как головная боль, бессонница, судороги в нижних конечностях, парестезии, повышение уровня креатинина, что ограничивает применение такролимуса.

Разработаны также местные формы такролимуса, позволяющие широко внедрить его в качестве эффективного наружного средства лечения воспалительных заболеваний кожи. Так, при использовании 0,1% мази такролимуса у больных с перистомальной гангренозной пиодермией и гранулематозным хейлитом отмечен положительный эффект во всех случаях. Однако у 15% пациентов с гранулематозным хейлитом и у 5% пациентов с перистомальной гангренозной пиодермией возник рецидив заболевания после полной отмены препарата.

Учитывая изложенное, а также отсутствие в доступной литературе данных о местном применении такролимуса при БК с ПП, мы провели рандомизированное исследование по оценке эффективности местного использования препарата такролимус при таких ПП у больных БК, как анальная трещина и свищи.

В рандомизированное исследование включили 20 пациентов с БК, находившихся на стационарном лечении в ГНЦ колопроктологии с апреля 2013 г. по май 2014 г. Программа обследования включала клинический осмотр, пальцевое исследование прямой кишки, оценку индекса активности перианальной БК (PCDAI — Perianal Crohn’s Disease Activity Index), профилометрию, ультразвуковое исследование прямой кишки ректальным датчиком.

В 1995 г. для подсчета активности перианальной БК разработан PCDAI, который включает 5 признаков: ограничение деятельности, ограничение половой активности, наличие отделяемого, тип ПП, степень инфильтрации (от минимальной степени уплотнения до признаков флюктуации). Каждый из признаков имеет градацию от 0 до 5 баллов (табл. 1).

Среди 20 пациентов с БК было 10 мужчин в возрасте от 20 до 55 лет (средний 30,2±10,4 года) и 10 женщин в возрасте от 19 до 48 лет (средний 29,9±9,0 года).

По распространенности воспалительного процесса больные распределились следующим образом: у 2 (10%) пациентов БК в форме илеита, у 9 (45%) в форме колита и у 9 (45%) в форме илеоколита.

Среди 20 пациентов БК состояние 7 при поступлении расценивалось как легкое, индекс Беста составил 172,29±3,0 (165—180) балла, у 11 пациентов — средней тяжести, индекс Беста равен 280,60±59,4 (190—430) балла, в 2 случаях — тяжелое, индекс Беста — 470,20±14,1 (455—490) балла.

У всех пациентов имелись ПП в виде трещин и свищей. Критериями исключения являлись ректовагинальные свищи, перианальные свищи с затеками и экстрасфинктерные свищи. Пациенты основной группы получали системную терапию азатиоприном (2 мг/кг/сут) и местную терапию мазью такролимус (0,1% протопик) в дозе 1 мг/сут. Пациенты контрольной группы получали системную терапию азатиоприном (2 мг/кг/сут) и местную терапию (гормональная мазь 1 мг/сут и свечи метронидазол 250 мг/сут). Терапия проводилась на протяжении 12 нед.

Из 20 пациентов у 17 определялись трещины, у 3 — неполные интрасфинктерные свищи. В основную группу входили 11 пациентов, из которых трещины отмечались у 9, свищи — у 2. В контрольную группу входили 9 пациентов: трещины были у 8 пациентов, свищи — у 1.

В основной группе у 2 (22%) пациентов определялась передняя анальная трещина, у 5 (55%) — задняя анальная трещина, у 2 (22%) — сочетание передней и задней анальных трещин. В контрольной группе у 3 (37%) пациентов имелась передняя анальная трещина, у 4 (50%) — задняя анальная трещина и у 1 (13%) — сочетание передней и задней анальных трещин.

В основной группе у 2 больных имелись задние неполные интрасфинктерные свищи, в контрольной группе с таким свищем был 1 пациент.

Полученные данные обработаны с помощью пакета программ SPSS 17. Проверка нормальности распределения выполнена с помощью гистограмм распределения. В дальнейшем использовали непараметрические критерии. Для сравнения зависимых групп использовались критерии знаковых рангов Вилкоксона.

У пациентов основной и контрольной групп оценку эффективности проводили через 6 и 12 нед от начала терапии. На момент начала терапии в основной и контрольной группах отсутствовали статистически значимые различия. Через 6 нед от начала терапии отмечалась положительная динамика в виде уменьшения болевого синдрома в анальном канале, появления признаков эпителизации анальной трещины у 5 пациентов основной группы и у 3 пациентов контрольной группы. При сравнительной оценке через 6 нед от начала терапии в каждой из групп отмечено статистически значимое снижение PCDAI. Однако более выраженные различия выявлялись в основной группе (р=0,03) чаще, чем в контрольной (р=0,011) (табл. 2).

Через 12 нед от начала терапии стойкий положительный эффект в виде эпителизации трещин и облитерации свищей констатирован у 6 (54%) из 11 пациентов основной группы и у 3 (33%) из 9 пациентов контрольной группы.

PCDAI через 12 нед от начала терапии у пациентов основной группы статистически значимо снизился до 2,00 балла (р=0,01) по сравнению с контрольной группой — 4,44 балла, что статистически незначимо отличалось от исходного (р=0,049).

В настоящее время схема лечения ПП при БК с доказанной эффективностью представлена антибиотиками, иммуносупрессорами и биологическими препаратами. Кроме того, описано назначение местной терапии препаратами с использованием нитроглицериновой мази, блокаторов кальциевых каналов, мазей и свечей с метронидазолом. Следует подчеркнуть высокую частоту рецидивов при отмене данной терапии — до 85% случаев [28]. При неэффективности консервативной терапии нередко приходиться прибегать к хирургическому лечению. Важно отметить, что при анальных трещинах на фоне БК эффективность выполнения сфинктеротомии отмечается в 88% случаев, тогда как остальные 12% осложняются развитием абсцессов и свищей [29]. Имеются указания, что в 15% случаев хирургическое лечение может привести к развитию недостаточности анального сфинктера, формированию длительно незаживающих обширных ран [29].

В связи с этим в настоящее время активно обсуждаются новые возможные методы консервативной терапии ПП, среди которых несомненный интерес представляет применение 0,1% мази такролимус у пациентов с Б.К. Однако в настоящее время нет данных литературы о местном использовании препарата такролимус при ПП у больных БК.

Мы проанализировали полученные данные и выявили, что применение мази такролимус при ПП у больных БК в течение 12 нед способствует снижению PCDAI, а также эпителизации трещин, а это может свидетельствовать об эффективности применения данного препарата. В дальнейшем необходимо продолжение этого исследования с применением цитологического исследования мазков-отпечатков.

На основании полученных данных показано, что местное использование 0,1% мази такролимус является эффективным средством лечения ПП у больных Б.К. Местная терапия данным препаратом способствовала устранению болевого синдрома, снижению PCDAI.