Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Нанаева Б.А.

ФГБУ «ГНЦК им. А.Н. Рыжих» Минздрава России, Москва, Россия

Варданян А.В.

Кафедра хирургии (зав. — проф. Р.Б. Мумладзе) Российской медицинской академии последипломного образования

Халиф И.Л.

ФГБУ "Государственный научный центр колопроктологии" Минздрава России, Москва

Эффективность терапии такролимусом у больных с перианальными поражениями при болезни Крона

Авторы:

Нанаева Б.А., Варданян А.В., Халиф И.Л.

Подробнее об авторах

Журнал: Терапевтический архив. 2015;87(6): 83‑87

Прочитано: 1710 раз


Как цитировать:

Нанаева Б.А., Варданян А.В., Халиф И.Л. Эффективность терапии такролимусом у больных с перианальными поражениями при болезни Крона. Терапевтический архив. 2015;87(6):83‑87.
Nanaeva BA, Vardanyan AV, Khalif IL. Efficiency of tacrolimus therapy for perianal Crohn’s disease. Therapeutic Archive. 2015;87(6):83‑87. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/terarkh201587683-87

Рекомендуем статьи по данной теме:

БК — болезнь Крона

ИЛ — интерлейкин

ПП — перианальные поражения

PCDAI (Perianal Crohn’s Disease Activity Index) — индекс активности перианальной БК

Болезнь Крона (БК) — хроническое рецидивирующее заболевание желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризующееся трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалением с развитием местных и системных осложнений. Впервые Б.К. описана в 1932 г. B. Crohn и соавт. [1], представившими клиническую картину 14 случаев с поражением терминального отдела подвздошной кишки (терминальный илеит).

У 14—38% пациентов с БК возникают перианальные поражения (ПП) [2—4], которые существенно ухудшают течение заболевания. В 16% случаев наличие ПП может привести к деструкции анального сфинктера и недержанию кала [5], что существенно снижает качество жизни пациентов. Впервые П.П. при БК описаны в 1938 г. B. Crohn и соавт. [6] у больных с поражением терминального отдела подвздошной кишки. В настоящее время ПП считаются инвалидизирующими проявлениями БК, которые в 5% случаев служат первым проявлением заболевания [5]. При Б.К. с поражением терминального отдела подвздошной кишки ПП встречаются у 30% пациентов, при БК в форме илеоколита — у 50% [7]. При Б.К. в форме колита с вовлечением в патологический процесс прямой кишки ПП встречаются в 92% случаев [4].

Одно из наиболее частых проявлений БК — формирование наружных и внутренних свищей вследствие трансмурального характера воспаления. Ректовагинальные и параректальные свищи встречаются у 25—75% пациентов [5]. Наличие свищей нередко приводит к формированию абсцессов, затеков в параректальной клетчатке, что обусловливает необходимость вскрытия и дренирования затека, а также установки дренирующей лигатуры (seton), эффективность которой составляет 79% [8—12].

Анальные трещины при БК встречаются у 35% пациентов. По локализации у 35% пациентов [5] анальные трещины располагаются на 6-и и 12-и часах условного циферблата, однако в 8% случаев определяются множественные анальные трещины [13].

К наиболее тяжелым ПП при БК относятся стриктуры анального канала, которые встречаются у 34% пациентов и являются следствием тяжелого и деструктивного процесса, что в 45% случаев приводит к необходимости выполнения проктэктомии [5].

Препаратами первого ряда при БК, в том числе при ПП являются антибактериальные средства метронидазол и ципрофлоксацин [14]. В 40% случаев антибиотики эффективно купируют симптомы заболевания, но редко приводят к полному заживлению П.П. При использовании антибактериальной терапии отмечаются побочные эффекты: развитие диспепсического синдрома, невропатии, в связи с чем дальнейшее лечение данными препаратами не представляется возможным.

Антибактериальные препараты используются также в сочетании с иммуносупрессорами (меркаптопурин, имуран, циклоспорин), эффективность которых отмечается в 70—90% [15]. По рекомендациям консенсуса ECCO (Европейская организация болезни Крона и язвенного колита) эти препараты относятся препаратам второго ряда [14]. По данным метаанализа эффективность азатиоприна при ПП БК составила 54% по сравнению с группой контроля — 21%, получавшей плацебо [16].

Препараты биологической терапии инфликсимаб, адалимумаб или цертолизумаб пегол используются как для достижения, так и для поддержания ремиссии и являются препаратами второго ряда [14]. Частота ремиссии при применении антицитокиновой терапии составляет 19—48% [17]. В сочетании с системной терапией проводится местная терапия с использованием нитроглицериновой мази, свечей и мази с метронидазолом [18].

При наличии тяжелых ПП необходимо выполнение операции по отключению пассажа по толстой кишке, однако эффективность этого вмешательства составляет лишь 40% [19]. У пациентов с длительно незаживающими ПП на фоне терапии в 20% случаев проводится проктэктомия [2—4].

В последнее время появились новые классы иммуномодуляторов, к которым относятся макролидные производные такролимуса (FK-506). Такролимус дает широкий спектр иммуномодулирующих эффектов за счет супрессии высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и базофилов, угнетения экспрессии рецептора интерлейкина (ИЛ) 8 на клетках Лангерганса [20—24]. Известно, что клетки Лангерганса играют важную роль в патогенезе многих воспалительных заболеваний [25]. Такролимус также ингибирует транскрипцию и выделение цитокинов, в частности ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, γ-интерферона, фактор некроза опухоли и гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора [26]. Кроме того, под действием такролимуса происходит ингибирование продукции цитокинов Т-хелперами (Th1, Th2) [26]. Следует отметить, что абсорбция такролимуса не зависит от окклюзии и значительно выше при его нанесении на поврежденную кожу — 40 нг/см2/ч. Таким образом, при местной терапии на коже происходит все меньшее абсорбирование по мере выздоровления. Такая способность к саморегуляции является преимуществом препарата и уменьшает риск развития нежелательных реакций в течение курса лечения [27].

Изначально такролимус применялся системно для лечения пациентов, перенесших трансплантацию органов, с целью предотвращения отторжения трансплантата. Однако вскоре было отмечено, что использование такролимуса вызывает улучшение течения фоновых дерматозов у пациентов, которые получали его в связи с трансплантацией. В дальнейшем появились сообщения об успешном применении такролимуса в дерматологической практике.

Препарат такролимус в настоящее время эффективно используются и при воспалительных заболеваниях кишечника, в частности у больных с ПП при Б.К. По данным исследования по оценке эффективности перорального приема такролимуса в течение 10 нед в дозе 0,20 мг/кг/сут, у 43% больных получена положительная динамика ПП по сравнению с 8% пациентов в контрольной группе. Однако при приеме препарата отмечаются побочные эффекты, такие как головная боль, бессонница, судороги в нижних конечностях, парестезии, повышение уровня креатинина, что ограничивает применение такролимуса.

Разработаны также местные формы такролимуса, позволяющие широко внедрить его в качестве эффективного наружного средства лечения воспалительных заболеваний кожи. Так, при использовании 0,1% мази такролимуса у больных с перистомальной гангренозной пиодермией и гранулематозным хейлитом отмечен положительный эффект во всех случаях. Однако у 15% пациентов с гранулематозным хейлитом и у 5% пациентов с перистомальной гангренозной пиодермией возник рецидив заболевания после полной отмены препарата.

Учитывая изложенное, а также отсутствие в доступной литературе данных о местном применении такролимуса при БК с ПП, мы провели рандомизированное исследование по оценке эффективности местного использования препарата такролимус при таких ПП у больных БК, как анальная трещина и свищи.

Материалы и методы

В рандомизированное исследование включили 20 пациентов с БК, находившихся на стационарном лечении в ГНЦ колопроктологии с апреля 2013 г. по май 2014 г. Программа обследования включала клинический осмотр, пальцевое исследование прямой кишки, оценку индекса активности перианальной БК (PCDAI — Perianal Crohn’s Disease Activity Index), профилометрию, ультразвуковое исследование прямой кишки ректальным датчиком.

В 1995 г. для подсчета активности перианальной БК разработан PCDAI, который включает 5 признаков: ограничение деятельности, ограничение половой активности, наличие отделяемого, тип ПП, степень инфильтрации (от минимальной степени уплотнения до признаков флюктуации). Каждый из признаков имеет градацию от 0 до 5 баллов (табл. 1).

Таблица 1. PCDAI

Среди 20 пациентов с БК было 10 мужчин в возрасте от 20 до 55 лет (средний 30,2±10,4 года) и 10 женщин в возрасте от 19 до 48 лет (средний 29,9±9,0 года).

По распространенности воспалительного процесса больные распределились следующим образом: у 2 (10%) пациентов БК в форме илеита, у 9 (45%) в форме колита и у 9 (45%) в форме илеоколита.

Среди 20 пациентов БК состояние 7 при поступлении расценивалось как легкое, индекс Беста составил 172,29±3,0 (165—180) балла, у 11 пациентов — средней тяжести, индекс Беста равен 280,60±59,4 (190—430) балла, в 2 случаях — тяжелое, индекс Беста — 470,20±14,1 (455—490) балла.

У всех пациентов имелись ПП в виде трещин и свищей. Критериями исключения являлись ректовагинальные свищи, перианальные свищи с затеками и экстрасфинктерные свищи. Пациенты основной группы получали системную терапию азатиоприном (2 мг/кг/сут) и местную терапию мазью такролимус (0,1% протопик) в дозе 1 мг/сут. Пациенты контрольной группы получали системную терапию азатиоприном (2 мг/кг/сут) и местную терапию (гормональная мазь 1 мг/сут и свечи метронидазол 250 мг/сут). Терапия проводилась на протяжении 12 нед.

Из 20 пациентов у 17 определялись трещины, у 3 — неполные интрасфинктерные свищи. В основную группу входили 11 пациентов, из которых трещины отмечались у 9, свищи — у 2. В контрольную группу входили 9 пациентов: трещины были у 8 пациентов, свищи — у 1.

В основной группе у 2 (22%) пациентов определялась передняя анальная трещина, у 5 (55%) — задняя анальная трещина, у 2 (22%) — сочетание передней и задней анальных трещин. В контрольной группе у 3 (37%) пациентов имелась передняя анальная трещина, у 4 (50%) — задняя анальная трещина и у 1 (13%) — сочетание передней и задней анальных трещин.

В основной группе у 2 больных имелись задние неполные интрасфинктерные свищи, в контрольной группе с таким свищем был 1 пациент.

Полученные данные обработаны с помощью пакета программ SPSS 17. Проверка нормальности распределения выполнена с помощью гистограмм распределения. В дальнейшем использовали непараметрические критерии. Для сравнения зависимых групп использовались критерии знаковых рангов Вилкоксона.

Результаты

У пациентов основной и контрольной групп оценку эффективности проводили через 6 и 12 нед от начала терапии. На момент начала терапии в основной и контрольной группах отсутствовали статистически значимые различия. Через 6 нед от начала терапии отмечалась положительная динамика в виде уменьшения болевого синдрома в анальном канале, появления признаков эпителизации анальной трещины у 5 пациентов основной группы и у 3 пациентов контрольной группы. При сравнительной оценке через 6 нед от начала терапии в каждой из групп отмечено статистически значимое снижение PCDAI. Однако более выраженные различия выявлялись в основной группе (р=0,03) чаще, чем в контрольной (р=0,011) (табл. 2).

Таблица 2. Изменение PCDAI через 6 и 12 нед от начала терапии

Через 12 нед от начала терапии стойкий положительный эффект в виде эпителизации трещин и облитерации свищей констатирован у 6 (54%) из 11 пациентов основной группы и у 3 (33%) из 9 пациентов контрольной группы.

PCDAI через 12 нед от начала терапии у пациентов основной группы статистически значимо снизился до 2,00 балла (р=0,01) по сравнению с контрольной группой — 4,44 балла, что статистически незначимо отличалось от исходного (р=0,049).

Обсуждение

В настоящее время схема лечения ПП при БК с доказанной эффективностью представлена антибиотиками, иммуносупрессорами и биологическими препаратами. Кроме того, описано назначение местной терапии препаратами с использованием нитроглицериновой мази, блокаторов кальциевых каналов, мазей и свечей с метронидазолом. Следует подчеркнуть высокую частоту рецидивов при отмене данной терапии — до 85% случаев [28]. При неэффективности консервативной терапии нередко приходиться прибегать к хирургическому лечению. Важно отметить, что при анальных трещинах на фоне БК эффективность выполнения сфинктеротомии отмечается в 88% случаев, тогда как остальные 12% осложняются развитием абсцессов и свищей [29]. Имеются указания, что в 15% случаев хирургическое лечение может привести к развитию недостаточности анального сфинктера, формированию длительно незаживающих обширных ран [29].

В связи с этим в настоящее время активно обсуждаются новые возможные методы консервативной терапии ПП, среди которых несомненный интерес представляет применение 0,1% мази такролимус у пациентов с Б.К. Однако в настоящее время нет данных литературы о местном использовании препарата такролимус при ПП у больных БК.

Мы проанализировали полученные данные и выявили, что применение мази такролимус при ПП у больных БК в течение 12 нед способствует снижению PCDAI, а также эпителизации трещин, а это может свидетельствовать об эффективности применения данного препарата. В дальнейшем необходимо продолжение этого исследования с применением цитологического исследования мазков-отпечатков.

Заключение

На основании полученных данных показано, что местное использование 0,1% мази такролимус является эффективным средством лечения ПП у больных Б.К. Местная терапия данным препаратом способствовала устранению болевого синдрома, снижению PCDAI.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.