6-МТХ — тест с 6-минутной ходьбой

АДдиаст — диастолическое артериальное давление

АДсист — систолическое артериальное давление

ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии

ДЗСТ — диффузные заболевания соединительной ткани

ДЛАсист, ДЛАдиаст — давление в легочной артерии в систолу, в диастолу

ДПЖсист, ДПЖдиаст, ДПЖср — давление в правом желудочке в систолу, диастолу, среднее

ДПП — давление в правом предсердии

ИЛГ — идиопатическая легочная гипертония

ЛАГ — легочная артериальная гипертония

ЛАГ-ССД — ЛАГ, ассоциированная с системной склеродермией

ЛСС — легочное сосудистое сопротивление

СВ — сердечный выброс

СИ — сердечный индекс

СН — сердечная недостаточность

СрДЛА — среднее ДЛА

ФК — функциональный класс

ХСН — хроническая СН

ЧСС — частота сердечных сокращений

Интерес к разработке терапевтических стратегий ведения пациентов с легочной артериальной гипертонией (ЛАГ) в последнее десятилетие обусловлен внедрением в клиническую практику целого ряда специфических для ЛАГ препаратов. Метаанализ контролируемых исследований убедил, что лечение с применением целевой терапии улучшает выживаемость больных с ЛАГ [1, 2]. Данные регистров и исследований подтверждают, что у пациентов, получающих терапию современными препаратами, жизненный прогноз более благоприятный, чем в исторической когорте [3—6]. Однако, несмотря на достижения, ЛАГ по-прежнему является прогрессирующей фатальной болезнью, особенно в ассоциации с диффузными заболеваниями соединительной ткани (ДЗСТ) [7, 8].

Тяжесть заболевания, выражаемая функциональным классом (ФК), является одним из строгих предикторов неблагоприятного исхода не только на момент диагноза, но и на фоне лечения специфическими для ЛАГ препаратами. Клинические проявления IV ФК достоверно коррелируют с уменьшением физической выносливости, проявляющейся в резком снижении расстояния, пройденного в тесте с 6-минутной ходьбой (6-МТХ) [9, 10]. Гемодинамические параметры значительно меняются: сердечный индекс (СИ) в покое резко уменьшается, легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и давление в правом предсердии (ДПП) увеличиваются, у пациентов часто наблюдаются симптомы правожелудочковой сердечной недостаточности (СН) [9, 10]. Прогноз жизни у пациентов с ЛАГ-ДЗСТ IV ФК чрезвычайно неблагоприятен, в отсутствие лечения медиана продолжительности жизни составляет не более 6 мес по сравнению с 2,5 года у пациентов с III ФК и 6-ю годами у пациентов I—II ФК по данным регистра Института национального здоровья США [11].

Пациентам, имеющим низкий риск прогрессирования, после определения невысокого ФК могут быть назначены пероральные специфические для ЛАГ препараты (ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа и антагонисты рецепторов эндотелина), в то время как пациенты из группы высокого риска, в том числе с IV ФК, должны получать также внутривенные простаноиды [12—14].

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирована единственная внутривенная форма простаноида (илопрост), однако показания к ее применению у пациентов с ЛАГ не оговорены. В зарубежной периодике опубликованы результаты трех исследований, в которых доказана эффективность применения внутривенного илопроста у пациентов с ЛАГ [15—17].

Учитывая драматический прогноз у пациентов этой когорты, мы изучили клинико-гемодинамические особенности группы пациентов с IV ФК и провели оценку эффективности внутривенного илопроста.

Обследовали 59 пациентов с ЛАГ-ДЗСТ, среди которых на момент включения в исследование IV ФК был у 7, у 8 других это состояние развилось в процессе наблюдения. Диагноз ЛАГ устанавливали на основании данных катетеризации легочной артерии. ФК диагностировали на основании общепринятой классификации, связывающей клинические симптомы (одышка, утомляемость, обморочные состояния, признаки правожелудочковой недостаточности) с ограничением ежедневной активности (адаптированная классификация СН по классификации NYHA). Всех пациентов разделили в зависимости от ФК на группы с I—II, III и IV функциональным классам. Все пациенты получали специфическую для ЛАГ терапию (бозентан, силденафил), пациентам с IV ФК назначали комбинированную терапию, 4 больным проводили терапию внутривенным илопростом в течение 15 дней из расчета 0,5—2,5 нг/кг/мин. Помимо больных с IV ФК илопрост назначали трем пациентам с нестабильным III Ф.К. Кроме специфической для ЛАГ терапии все пациенты получали стандартное лечение, включавшее мочегонные препараты, а также инотропную терапию, длительностью от 1 до 7 дней.

Статистическую обработку данных осуществляли методами непараметрической статистики (метод Манна—Уитни), данные представлены в виде M±σ. Эффективность лечения определяли с использованием метода Вилкоксона. Для оценки выживаемости применяли метод Каплана—Майера. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Настоящее исследование основано на наблюдении 15 случаев ЛАГ-ДЗСТ IV ФК, в 7 из которых IV ФК определялся на момент диагностики ЛАГ. Одна пациентка умерла на 2-е сутки нахождения в стационаре, до проведения катетеризации и назначения специфической для ЛАГ терапии. Как видно из табл. 1, возраст пациентов IV ФК не отличался от возраста больных с III ФК, в то время как пациенты с II ФК были моложе. Длительность ЛАГ c момента первых симптомов у пациентов с IV ФК оказалась статистически значимо меньше, чем у пациентов с III ФК, а также имелась тенденция к различию с I—II ФК (см. табл. 1).

При оценке гемодинамики наиболее значимые различия отмечены по уровню ДПП, СВ, СИ и ЛСС (рис. 1). Отмечалась линейная зависимость между уровнем этих показателей и ФК, причем наиболее тесные корреляции отмечались для гемодинамических показателей, характеризующих систолическую функцию правого желудочка. Примечательно, что изменений СрДЛА не выявлено, лишь у пациентов IV ФК отмечалось незначимое его повышение (с 52±15 до 55±11 мм рт.ст.) ДЗЛА оставалось неизменным вне зависимости от ФК.

Медиана длительности наблюдения в нашем исследовании составила 17 мес, умерли 5 человек. Выживаемость в зависимости от ФК существенно различалась (рис. 2): медиана выживаемости пациентов IV ФК оказалась ниже, чем у пациентов с более благоприятными ФК (III и I—II). Медиана выживаемости у пациентов на фоне специфической для ЛАГ терапии также существенно различалась в зависимости от исходного ФК.

Эффективность внутривенного илопроста оценивали у 7 пациентов с ЛАГ-ССД: из них IV ФК у 3, нестабильный III ФК у 4. Динамика клинического (6-МТХ) и гемодинамических параметров представлена в табл. 2.

Отмечено очевидное положительное влияние как на клинические, так и на гемодинамические показатели (рис. 3). У всех больных выявлено выраженное субъективное улучшение. Однако при катетеризации улучшение подтверждено только у 6 из них, у 1 больного за 15-дневный курс терапии гемодинамических изменений не отмечено.

Все пациенты получали стандартную терапию по поводу декомпенсированной С.Н. Как видно из табл. 3, терапия включала таблетированные и парентеральные диуретики, 11 пациентам проводилась инфузия вазотонических и инотропных агентов в связи с исходной системной гипотонией и резким снижением сократительной функции миокарда. Сердечные гликозиды получали 2 пациента в связи с постоянной формой фибрилляции предсердий, 7 больным, у которых СН проявлялась декомпенсацией функций и левого и правого желудочков, проводилась краткосрочная кислородная поддержка (до 1 сут). Антикоагулянты и иные препараты применялись строго по показаниям. Всем пациентам обязательно отменяли антагонисты кальция, если они их принимали по такому показанию, как синдром Рейно.

Среди факторов, идентифицированных разными исследователями как предикторы смерти, были пол пациента, подтип ЛАГ, наличие сопутствующих заболеваний, тяжесть заболевания, толерантность к физической нагрузке и ряд гемодинамических параметров, таких как ЛСС, ДПП и СВ [4, 7, 9, 11, 18]. ФК, определяемый до начала лечения, также связан с выживаемостью [7, 19]. У пациентов c идиопатической легочной гипертонией (ИЛГ) IV ФК, получавших терапию эпопростенолом, имелся худший прогноз с кумулятивной выживаемостью 76, 60 и 47% в течение 1, 2 и 3 года соответственно по сравнению с 90, 76 и 71% у пациентов с III ФК [13].

Наши результаты схожи с данными, представленными в литературе, — за время наблюдения умерли 5 больных с IV ФК, что отражено резким снижением кривой выживаемости на рис. 3.

Данные регистров указывают, что, несмотря на использование современных специфических для ЛАГ препаратов, продолжительность жизни пациентов с IV ФК остается драматически низкой [4, 7]. С учетом изложенного эти пациенты характеризуются как «экстремально» тяжелые. В связи с этим необходимо отметить, что пациенты III ФК также могут быть отнесены к группе быстро прогрессирующих, особенно по сравнению с II Ф.К. Параметры, уточняющие степень тяжести заболевания, известны и представлены во всех последних рекомендациях [12, 20]. Основываясь на величине этих параметров, пациентов с нестабильными прогностическими признаками, особенно гемодинамическими, также следует относить к группе экстремально тяжелых при ДПП более 15 мм рт.ст. и СИ менее 2,0 л/мин/м².

Пациенты с ЛАГ, ассоциированной с системной склеродермией (ЛАГ-ССД), относятся к более тяжелой группе пациентов, особенно в связи с их крайне низкой ожидаемой продолжительностью жизни [21, 22]. Данные исследований показывают, что даже в эру современных специфических для ЛАГ препаратов, больные ЛАГ-ССД по сравнению с больными ИЛГ имеют в 3 раза худший прогноз [21].

Одним их методов неотложной патогенетической терапии у больных ЛАГ с декомпенсацией является применение простаноидов. Исследования внутривенного применения эпопростенола у 111 пациентов с ЛАГ-ДЗСТ доказали его эффективность, в том числе в когорте тяжелых пациентов. В 12-недельном наблюдении 21 пациента с ЛАГ IV ФК улучшение отмечалось у 40% по сравнению с 3% в группе плацебо. Выживаемость пациентов, получавших эпопростенол, в течение 1, 2 и 3 лет наблюдения существенным образом улучшилась и составила 87,8, 76,3 и 62,8% соответственно по сравнению с исторической когортой — 58,9, 46,3 и 35,4%. Исследование выявило, что 3- и 5-летняя выживаемость пациентов с исходным IV ФК, у кого в первые 12 нед использования отмечено улучшение, составила 47 и 27% соответственно. В группе не ответивших на лечение 2- и 3-летняя выживаемость составила 42% и 0, тогда как в группе III ФК — 62 и 35%, а в группе с улучшением — 89 и 73% соответственно [23].

Единственный зарегистрированный в Российской Федерации внутривенный простаноид не имеет одобренного показания к лечению ЛАГ. Опубликованное за рубежом первое сообщение о длительном внутривенном использование илопроста содержит наблюдение 16 пациентов с тяжелой правожелудочковой недостаточностью (СИ 1,6±0,2 л/мин/м²) и ухудшением на фоне лечения ингаляционной формой илопроста. У 50% из них достигнуто клиническое улучшение. У 5 пациентов эффект не достигнут, а трем потребовалось проведение трансплантации. Авторы не смогли идентифицировать клинические и гемодинамические отличия в группе не ответивших на лечение [15].

В другом более крупном исследовании 50 пациентов получали внутривенно илопрост в сочетании с пероральной терапией (44 получали двухкомпонентную комбинированную терапию, остальные — 3 специфических для ЛАГ препарата). Через 3 мес ФК уменьшился у 24% пациентов, медиана расстояния, пройденного в 6-МТХ, увеличилась на 9 м. За время наблюдения умерли 44% пациентов, а 28% произведена трансплантация легких. Выживаемость на фоне терапии составила 38, 17 и 17% (1-, 3- и 5-летняя соответственно). Уменьшение расстояния, пройденного в 6-МТХ, менее 300 м и стойкий ФК IV являлись независимыми предикторами неблагоприятного прогноза [16].

У 79 пациентов с ЛАГ применен внутривенный илопрост в наблюдении M. Hoeper и соавт. [17]. В исследование включены больные с тяжелой ЛАГ (среднее ЛСС 1533 дин·с·см^–5 на момент постановки диагноза и 1858 дин·с·см^–5 на момент добавления терапии илопростом). Илопрост улучшал гемодинамические и клинические параметры, среднее время наблюдения пациентов в исследовании составило 12 мес. Однако 61% пациентов умерли, 26% произведена трансплантация легких или комплекса сердце—легкие, 1-, 3- и 5-летняя выживаемость составила 53, 31 и 15% соответственно. Предикторами неблагоприятного прогноза стали расстояние, пройденное в 6-МТХ, и низкое насыщение кислородом смешанной венозной крови [17].

Применяемый для лечения легочных гипертензивных кризов оксид азота (II) [24] может использоваться лишь у пациентов с первично диагностированным заболеванием, поскольку ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа достаточно широко используются в России [25]. Сочетанное применение силденафила и оксида азота (II) противопоказано и при декомпенсации ЛАГ.

Учитывая, что синдром СН служит доминирующим проявлением декомпенсированной ЛАГ, лечение правожелудочковой недостаточности, помимо селективных легочных вазодилататоров, включает соблюдение водно-электролитного баланса, имеющее целью снижение преднагрузки и оптимизации СВ [12, 21]. Диуретики являются одним из важных аспектов лечения тяжелой ЛАГ, поскольку правожелудочковая недостаточность приводит к задержке жидкости, гепатомегалии, асциту и периферическим отекам. Задача состоит в том, чтобы избежать как гипер-, так и гиповолемии. Доза применяемых диуретиков основывается на клинических и гемодинамических факторах. Следует контролировать уровни креатинина, мочевой кислоты и электролитов в сыворотке. Необходим контроль нарушений ритма сердца, целью терапии, безусловно, является достижение синусового ритма и/или согласованности предсердно-желудочковых взаимодействий (см. табл. 3).

Контроль системного артериального давления необходим для адекватной перфузии паренхиматозных органов. При ЛАГ наиболее частым инотропным агентом является добутамин — β1-агонист, применяемый в низкой дозе (около 5 мкг/кг/мин), который приводит к синхронизации сокращений правых предсердия и желудочка, нормализует СВ и уменьшает ЛСС. Допамин (α1β1— и допаминергический агонист) вызывает подобные гемодинамические эффекты и может использоваться при необходимости влияния на системное давление. Норадреналин (α1β1-агонист) увеличивает системное давление и увеличивает, но не нормализует согласованность сокращений правых предсердия и желудочка и СВ будучи назначенным в дозе 0,1—0,5 мкг/кг/мин. Эффективно применение левосимендана [26].

Дигоксин в дозе до 1 мг может вызывать небольшое увеличение СВ, сохраняя достаточный профиль безопасности. Сердечные гликозиды не улучшают прогноз у больных с хронической СН (ХСН) и не замедляют прогрессирования болезни. Мощное положительное инотропное действие гликозидов проявляется при их применении в высоких дозах (для дигоксина более 0,375 мг/сут). Однако использование высоких доз дигоксина осложняется развитием интоксикации сердечными гликозидами и является предиктором негативного влияния на прогноз у больных с ХСН (уровень доказательности А). Дигоксин является препаратом выбора для больных именно с хронической формой фибрилляции предсердий при ХСН, в том числе на фоне ЛАГ [12, 25].

Пациентам с нестабильным и декомпенсированным течением ЛАГ необходимо отменять антагонисты кальция в связи с их гипотензивным и отрицательным инотропным эффектом, учитывая отсутствие убедительных доказательств их эффективности при ЛАГ-ДЗСТ.

Несмотря на высокую летальность, длительность наблюдения наших больных существенно превышала 6-месячную историческую выживаемость, что подтверждает обоснованность комплексной терапии с применением внутривенного илопроста у пациентов с ЛАГ, находящихся в экстремально тяжелом состоянии.

Наши результаты применения внутривенного илопроста у пациентов с декомпенсированной ЛАГ-ССД убеждают в необходимости применения этой лекарственной формы в случаях подтвержденного клинического ухудшения на фоне приема таблетированных форм специфических для ЛАГ препаратов. Непродолжительный курс лечения на период ожидания эффекта пероральной терапии специфическими для ЛАГ препаратами позволяет оценить индивидуальную чувствительность к простаноидам.

Пациентам находящихся в экстремально тяжелом состоянии, ответивших как на моно-, так и на комбинированную терапию, необходимо проводить более частый контроль эффективности, в том числе гемодинамический для предотвращения нежелательных исходов.