Концепция факторов риска в оценке влияния курения на обострения хронической обструктивной болезни легких

АР — абсолютный риск

АтР — атрибутивный риск

ДИ — доверительный интервал

ИПВ — индекс потенциального вреда

ОР — относительный риск

ОС — оксидантный стресс

ПАР — популяционный АтР

ФР — фактор риска

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ЧБНЛ — число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у 1 больного

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — заболевание, характеризующееся нарушением вентиляционной функции по обструктивному типу, частично обратимому, которое обычно прогрессирует и связано с усиленным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов.

Распространенность ХОБЛ, по данным ВОЗ, составляет 9,3 на 1 тыс. населения среди мужчин и 7,3 на 1 тыс. населения среди женщин старше 40 лет [1, 2].

Наиболее важным фактором в развитии и прогрессировании ХОБЛ считается курение. ХОБЛ — заболевание, характеризующееся ограничением скорости воздушного потока. Оно обычно прогрессирует и связано с воспалительным ответом легких на патогенные частицы или газы, причем основной причиной является курение табака. ХОБЛ приводит к ряду клинически значимых системных эффектов, которые могут усугублять течение болезни. В настоящее время предложено изучение анамнеза («стаж», или длительность) курения, который выражается в пачко-годах. Общее число пачеко-лет равно: число выкуриваемых в день сигарет, деленное на 20 (условная пачка содержит 20 сигарет) и умноженное на число лет курения. В случае если показатель достигает 10 пачко-лет, пациент считается «безусловным курильщиком». Если показатель превышает 25 пачко-лет, то больной может быть отнесен к злостным курильщикам. Бывшим курильщиком пациент считается в случае прекращения курения на срок 6 мес и более, причем у пациентов этой категории также следует рассчитывать анамнез курения [3, 4].

Табачный дым является мощным источником оксидантов, радикалов, среди которых гидроксильный радикал, оксид азота (NO) и пероксид водорода. Таким образом, курящий человек во время курения постоянно подвергается оксидантному стрессу (ОС). Образующиеся активные формы кислорода поступают в легкие с сигаретным дымом, а также образуются непосредственно в легких воспалительными клетками (макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами и тучными клетками). Оксиданты инактивируют ингибиторы протеаз, повышается активность эластазы, которая повреждает органы дыхания, разрушая эластин, белки экстрацеллюлярной стороны мембраны и сурфактанта. Таким образом, оксиданты формируют дисбаланс в системе протеолиз—антипротеолиз. ОС, с одной стороны, приводит к необратимым повреждениям структур паренхимы легких и дыхательных путей, а с другой — нарушает местный иммунный ответ [5—8]. Таким образом, ОС и воспаление при ХОБЛ — процессы, тесно связанные и усиливающие друг друга

Целью данного исследования явилось определение количественной связи между курением у пациентов с ХОБЛ и развитием у них обострением на основании концепции рисков.

Материалами для исследования служили данные историй болезни 166 пациентов, госпитализированных с обострением ХОБЛ в период с 2009 по 2012 г. Число обострений составило в течение года 2 и более. Пациенты разделены на 2 группы: курящие (n=110) и некурящие (n=56).

Концепция определения рисков строилась на определении абсолютного риска в находящейся и не находящейся под воздействием факторов риска (ФР) группах, атрибутивного риска (АтР), относительного риска, популяционного АтР (ПАР), а также на определении стандартных ошибок для каждого вида риска и доверительного интервала.

Первым этапов в анализе риска развития обострений ХОБЛ у курящих пациентов является построение таблицы сопряженности (см. таблицу). Строки и столбцы этой таблицы располагают в определенном порядке для того, чтобы показатели, рассчитанные из нее в дальнейшем, имели смысл и могли быть корректно интерпретированы. Первая строка отводится для группы, объекты которой имели исследуемый ФР, т. е. курящие пациенты с ХОБЛ. Вторая строка содержит показатели, характеризующие угрозу развития обострений ХОБЛ среди некурящих пациентов. Исследуемый Ф.Р. в данной группе отсутствовал. Таким образом, первой является группа, представляющая исследовательский интерес, т. е. группа, пациенты которой подвергались воздействию Ф.Р. Во второй строке должны быть результаты, полученные в той группе, с которой сравнивают эффект. Аналогично в первом столбце записывается, сколько раз исследуемое событие зарегистрировано в 1-й и 2-й группах, во втором столбце — сколько раз оно отсутствовало.

Вначале формируется гипотеза о том, что курение у пациентов с ХОБЛ является риском развития обострений данного заболевания (в год 2 раза и более). Первым является расчет абсолютного риска (АР) — доля больных от общего объема группы. В нашем случае это сводится к расчету частоты возможных обострений ХОБЛ в группах курящих (экспонированная группа, АРэ) и некурящих (неэкспонированная группа, АРн) пациентов. По формуле (1) находим частоту развития обострений ХОБЛ (в год 2 раза и более) в находящейся под воздействием ФР группе (курящие пациенты с ХОБЛ), равную 71,8%.

Таким образом, в находящейся под воздействием ФР исследуемой выборке у 0,781, или 71,8%, имеется угроза обострений ХОБЛ (в год 2 раза и более). Аналогично по формуле (2) рассчитываем частоту развития обострений ХОБЛ в не находящейся под воздействием ФР группе (некурящие пациенты, страдающие ХОБЛ) — 32,1%.

Мы получили так называемые точечные оценки относительных частот развития обострений ХОБЛ (в год 2 раза и более) в группе риска и контрольной группе. Точечные оценки подвержены статистической ошибке, поэтому возможно, что в следующей выборке будут получены другие значения, поскольку рассчитываем эти частоты на основе не всей популяции, а лишь ее репрезентативной части, приблизительно отражающей свойства популяции. Поэтому в дальнейшем необходимо рассчитать стандартную ошибку полученных АР, т. е. статистическую ошибку каждой из частот, которая дает представление о точности оценки. Стандартная ошибка АР экспонируемой группы рассчитана по формуле (3) и составила 0,043.

где n — объем находящейся и не находящейся под воздействием ФР групп, т. е. А или В. Аналогично рассчитана стандартная ошибка АР не находящейся под воздействием ФР группы. Она составила 0,062.

Полученные частоты могут измениться при расчете на другой выборке. Поэтому нужно определить, насколько существенны будут эти изменения и какие минимальные интервалы значений покрывают реальные точные значения искомых частот, т. е. какой минимальный интервал содержит реальное значение искомой частоты с вероятностью, например 95%. Такой интервал является в статистике 95% доверительным интервалом (ДИ). С практической точки зрения 95% ДИ означает, что 95% всех потенциальных выборок дадут значения частот, попадающих в полученные интервалы, и лишь в 5% случаев значения частот выйдут за найденные пределы.

Рассчитаем по формуле (4) 95% ДИ АР находящейся под воздействием ФР группы 0,718±0,084, или 71,8±8,4%.

где t — критическое значение для уровня статистической значимости. Для 95% ДИ t=1,96, S — стандартная ошибка АР, т. е. 95% ДИ принимает минимальное значение 63,4% и максимальное 80,2% со средним (АРэ) 71,8% и стандартной ошибкой 4,3%.

Таким образом, можно констатировать, что наличие курения в исследуемой группе обусловливает в 71,8±4,3% развитие обострений ХОБЛ (в год 2 раза и более), при этом 95% возможных значений заболеваемости попадает в интервал от 63,4 до 80,2%.

Аналогичным образом по формуле (4) рассчитан 95% ДИ АР не находящейся под воздействием ФР группы 0,321±0,122, или 32,1±12,2%, т. е. в отсутствие воздействия курения в контрольной группе угроза развития обострений (в год 2 раза и более) составляет 32,1±12,2%. При этом 95% возможных значений заболеваемости попадает в интервал от 19,9 до 44,3%.

Таким образом, получены абсолютные показатели развития обострений ХОБЛ (в год 2 раза и более) в группах, находящихся и не находящихся под воздействием ФР (курение). Из этого следует, что вероятность обострения ХОБЛ под воздействием курения увеличивается. Однако, насколько существенный вклад вносит ФР в данное увеличение? Для этого рассчитывается АтР, который характеризует собой именно ту часть риска (долю) развития обострений, которая связана с данным ФР и объясняется им. АтР рассчитан по формуле (5) и составил 0,397, или 39,7%.

Для расчета стандартной ошибки полученной разницы необходимо предварительно рассчитать объединенную оценку доли. Она рассчитана ранее по формуле (6) и составила 0,584.

Таким образом, в группе риска частота события составляет 71,8%, в контрольной группе — 32,1%, АтР в этом случае равен 39,7%, т. е. ФР увеличивает вероятность возникновения события на 39,7%.

Для расчета стандартной ошибки полученной разницы необходимо предварительно рассчитать объединенную оценку доли, которая составила ≈0,584.

После этого определяли стандартную ошибку АтР по формуле (7), которая составила 0,081, или 8,1%.

Затем рассчитывали 95% ДИ АР: 0,397±0,159, или 39,7±15,9%.

Таким образом, наличие курения у пациентов с ХОБЛ обусловливает увеличение частоты развития обострений на 39,7±15,9%, при этом 95% возможных (истинных) значений разности заболеваемости попадает в интервал от 23,8 до 55,6%. Таким образом, возможные (истинные) значения, попадающие в 95% ДИ, могут свидетельствовать о АРэ > АРн, т. е. воздействие курения увеличивает риск обострений ХОБЛ.

Методология оценки рисков основывается на статистических показателях (средняя, ошибка средней, ДИ), которые базируются на теории вероятности. Поэтому, рассчитывая те или иные риски, следует иметь в виду не абсолютные (точные) зависимости исхода от фактора, а степень вероятности данной зависимости. В свою очередь зависимость исхода от воздействующего фактора может быть резко выраженной и в этом случае статистически значимая вероятность подобной зависимости обнаруживается при достаточно небольших выборках. Если же зависимость исхода от воздействия фактора имеется, но слабовыражена, то для обнаружения статистически значимой ее вероятности необходимы большие по объему выборки, порой даже в пределах популяции (например, население конкретного региона).

Аналогично рассмотренным особенностям анализа ДИ АР необходимо определение ДИ для всех рассчитываемых рисков. Например, в рассчитанных ранее АРэ и АРн ДИ (63,4 и 80,2%, а также 19,9 и 44,3% соответственно) не включают 0 или отрицательные значения и поэтому могут считаться статистически значимыми.

С помощью АтР показано, что курение ведет к увеличению вероятности развития обострений ХОБЛ (в год 2 раза и более) в среднем на 39,7%.

С помощью расчета относительных рисков (ОР) можно показать силу связи между воздействующим ФР и исходом, т. е. во сколько раз увеличивается вероятность обострений у курящих пациентов с ХОБЛ. Если развитие обострений ХОБЛ выше в находящейся под воздействием ФР группе, то отношение АРэ/АРн будет больше 1, если ниже — то отношение АРэ/АРн будет меньше 1, если же вероятность в 2 группах одинаковая, то их соотношение будет равно 1. Таким образом, согласно гипотезе с математической точки зрения необходимо доказать, что отношение развития обострений ХОБЛ в двух группах больше 1.

По формуле (8) рассчитаем ОР: 2,2.

ПАР — абсолютная разница показателей (или риска) во всей популяции и в не находящейся под воздействием ФР группе. ПАР аналогичен АтР, но в отличие от последнего характеризует популяционную составляющую риска и поэтому зависит от того, насколько широко распространены ФР в данной популяции; ПАР варьирует в зависимости от распространенности ФР в популяции.

По формуле (9) вычисляем ПАР: 0,263, или 26,3%.

Таким образом, курение приводит к увеличению частоты обострений ХОБЛ по всей популяции на 26,3%.

По формуле (10) высчитываем среднюю ошибку ПАР: 0,076, или 7,6%.

По формуле (11) рассчитываем 95% ДИ ПАР. Он составил 0,263±0,076, или 26,3±7,6%.

Таким образом, курение увеличивает частоту обострений ХОБЛ в популяции на 26,3±7,6% при 95% ДИ от 18,7 до 33,9%.

Еще один показатель, являющийся производным от АтР, — индекс потенциального вреда (ИПВ) и противоположный ему — число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у 1 больного (ЧБНЛ). Если воздействующий фактор предположительно вызывает негативные изменения в состоянии здоровья, то речь идет об ИПВ. Если же воздействующий фактор улучшает состояние здоровья (например, новый вид лечения снижает количество рецидивов, введение профилактических мероприятий снижает заболеваемость), то имеют в виду ЧБНЛ. Оба показателя представляют собой отношение 1 к АтР (12).

ИПВ курения в рассмотренном выше примере составляет 2,5, т. е. при наличии курения у пациентов с ХОБЛ у каждого третьего находящегося под воздействием ФР лица развиваются обострения (в год 2 раза и более) дополнительно к фоновому уровню заболеваемости ХОБЛ.

Проведенный на основе концепции ФР анализ показал прямую зависимость влияния курения на усугубление ХОБЛ. В группе курящих пациентов с ХОБЛ частота обострений составляет 71,8%, в группе некурящих пациентов — 32,1%; ФР увеличивает вероятность возникновения события на 39,7%. Курение ведет к увеличению частоты обострений ХОБЛ в 2,2 раза. Индекс потенциального вреда составил 2,5.