АД — артериальное давление

ЛЖ — левый желудочек

РМЖ — рак молочной железы

СДЛА — систолическое давление в легочной артерии

ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой

ФВ — фракция выброса

ФР — фактор риска

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ХТ — химиотерапия

ЧД — частота дыханий

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКГ — электрокардиограмма

ЭхоКГ — эхокардиография

HER-2 — эпидермальный фактор роста человека 2-го типа

NT-proBNP — N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида

Рост заболеваемости и высокая смертность от злокачественных новообразований определяют необходимость совершенствования помощи пациентам с данной патологией. В последние годы в этом направлении достигнуты определенные успехи. Так, наряду со схемами стандартной полихимиотерапии все шире применяются препараты молекулярно-направленного («таргетного») действия. В частности, для лечения рака молочной железы (РМЖ) разработан препарат моноклональных антител к клеткам, продуцирующим эпидермальный фактор роста человека 2-го типа (HER-2), — трастузумаб. Гиперэкспрессия HER-2 выявляется у 25—30% больных первичным РМЖ и ассоциирована с неблагоприятным течением заболевания. Трастузумаб блокирует пролиферацию раковых клеток с гиперэкстпрессией HER-2, что позволяет улучшить прогноз заболевания [1]. В тоже время при применении трастузумаба в дополнение к стандартным схемам полихимиотерапии повышается риск развития кардиотоксичности. Для данного препарата характерно развитие обратимой дисфункции кардиомиоцитов, однако в ряде случаев поражение миокарда может стать необратимым [2].

Клинический случай. Пациентка Х., 46 лет, госпитализирована в кардиологическое отделение ГБУЗ РК «Республиканская больница им. В.А. Баранова» (Петрозаводск) 30 сентября 2014 г. При поступлении предъявляла жалобы на слабость, утомляемость, одышку при ходьбе на небольшие расстояния, отеки ног.

Из анамнеза известно, что в 2012 г. диагностировано злокачественное новообразование левой молочной железы: стадия 3, T3N3M0. 23 октября 2012 г. выполнены радикальная мастэктомия слева, экстирпация матки, придатков. Результаты гистологического исследования: инфильтративный протоковый рак, GIII, узел 4 см. По данным иммуногиcтохимического исследования, ER 0, PR 0, HER-2 (3 балла). С 8 ноября 2012 г. по февраль 2013 г. проведено 6 курсов химиотерапии (ХТ) доксорубицином (суммарная доза 620 мг). В феврале—марте 2014 г. проведены еще 2 курса (280 мг доксирубицина). С 14 мая 2013 г. начата терапия трастузумабом, осуществлялись ежемесячные введения до 9 января 2014 г. Затем продолжено введение трастузумаба с паклитакселом в связи с выявленным солитарным метастазом в печени. На фоне лечения достигнута регрессия метастатического узла. Проведено 6 курсов с таксанами, затем продолжена монотерапия трастузумабом (последняя инфузия 29.07.14).

На фоне лечения трастузумабом с июля 2014 г. отмечает ухудшение состояния в виде нарастания слабости, появления одышки при минимальных физических нагрузках, в связи с чем обратилась за медицинской помощью. В августе 2014 г. находилась на лечении в Центральной районной больнице. При обследовании выявлен двусторонний гидроторакс, по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), дилатация всех полостей, гипокинезия передних сегментов, снижение глобальной сократительной способности левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса — ФВ 31%). Тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ) 350 м. На фоне лечения, включавшего фуросемид, рамиприл, метопролол, цефтриаксон, сохранялась одышка при ходьбе в пределах отделения.

После выписки из стационара на фоне лечения беспокоила одышка при ходьбе на расстояние 300—400 м. В связи с сохраняющимися клиническими проявлениями сердечной недостаточности пациента госпитализирована в ГБУЗ РК «Республиканская больница им. В.А. Баранова» для дополнительного обследования.

При поступлении состояние расценено как удовлетворительное. Сознание ясное. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки обычной окраски и влажности, отеков нет. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 120 уд/мин, сокращения ритмичные. Артериальное давление (АД) 110/90 мм рт.ст. Тоны сердца ритмичные, I тон ослаблен, систолический шум на верхушке. Дыхание везикулярное, ослаблено в нижних отделах, больше справа. Частота дыханий (ЧД) 18 в 1 мин. Хрипы не выслушивались. На электрокардиограмме (ЭКГ) синусовая тахикардия 120 ударов в 1 мин, увеличение обоих предсердий, очаговые изменения переднеперегородочной области, гипертрофия ЛЖ (см. рисунок, а). По данным ЭхоКГ выявлены дилатация всех отделов сердца (левое предсердие — 51×53 мм, правое предсердие — 48×50 мм, конечный диастолический размер ЛЖ — 60 мм, конечный систолический размер ЛЖ — 52 мм), тотальная гипокинезия миокарда ЛЖ, дисфункция папиллярных мышц митрального и трикуспидального клапанов с регургитацией II степени, повышение систолического давления в легочной артерии (СДЛА) до 61 мм рт.ст., выпот в полости перикарда (сепарация листков перикарда 6—7 мм), значительное снижение показателей глобальной сократимости ЛЖ (ФВ 25%). Уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) 12512 пг/мл.

С учетом анамнеза, клинических данных, результатов лабораторных и инструментальных исследований у пациентки диагностирована токсическая дилатационная кардиомиопатия на фоне полихимиотерапии, осложненная развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) IIБ стадии с двусторонним гидротораксом, гидроперикардом, функциональный класс II.

При рентгенологическом контроле от 15 октября 2014 г. картина выраженного сосудистого полнокровия, венозного застоя, правосторонний средний гидроторакс, гиповентиляция базальных отделов правого легкого, по данным ультразвукового исследования, в правой плевральной полости около 700 мл жидкости, в левой — около 250 мл.

В отделении проводилась терапия рамиприлом, торасемидом, спиронолактоном, амиодароном. На фоне лечения достигнуто снижение массы тела в течение 10 дней на 7 кг, при нагрузках в пределах отделения одышки отсутствовала, рентгенологически отмечалась положительная динамика: отсутствие гидроторакса, улучшение вентиляции нижних отделов, уменьшение признаков застоя. ТШХ 435 м. По данным холтеровского мониторирования ЭКГ зарегистрирована желудочковая экстрасистолия V градации по M. Ryan, в связи с чем начата терапия амиодароном. При контрольной ЭхоКГ выявлено уменьшение легочной гипертензии с 61 до 35 мм рт.ст. Сохранялись дилатация полостей сердца, тотальная гипокинезия миокарда ЛЖ, ФВ ЛЖ 28%, небольшой выпот в полости перикарда.

На фоне дальнейшего амбулаторного лечения сохранялась одышка при ходьбе на расстояние 450—500 м.

При повторном плановом осмотре в декабре 2014 г. состояние удовлетворительное, пациентка в ясном сознании. АД 110/70 мм рт. ст. ЧСС 90 уд/мин. Тоны сердца ритмичные, I тон ослаблен, систолический шум на верхушке. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы легких. ЧД 17 в 1 мин. Хрипов нет. Отеки стоп, голеней.

Миоглобин, тропонин I, фракция МВ креатинфосфокиназы не повышены. NT-proBNP 7782 пг/мл. ТШХ 470 м. На ЭхоКГ (см. рисунок, б) дилатация всех полостей сердца, тотальная гипокинезия миокарда ЛЖ, дисфункция папиллярных мышц митрального клапана, митральная регургитация II степени, трикуспидальная регургитация I степени, СДЛА 31 мм рт.ст., жидкости в полости перикарда нет, значительное снижение показателей сократительной способности ЛЖ (ФВ 33,2%).

Таким образом, с учетом результатов динамического исследования, свидетельствующих о сохраняющейся, несмотря на отмену химиопрепаратов и проводимое лечение, выраженной систолической дисфункции, у пациентки имеется необратимое поражение миокарда. С учетом характера течения заболевания принято решение о направлении пациентки в центральную клинику для решения вопроса о хирургическом лечении (трансплантация сердца).

Разработка и внедрение в клиническую практику новых противоопухолевых препаратов, безусловно, повышает эффективность лечения РМЖ, но в то же время существенно увеличивает риск поражения миокарда. Кардиотоксичность трастузумаба изучалась в нескольких исследованиях: NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), NCCTG (North Central Cancer Treatment Group), HERA (Herceptin adjuvant study) [3]. Согласно полученным данным риск поражения миокарда на фоне монотерапипи трастузумабом составляет 4—9% [3—5], однако при комбинации с другими противоопухолевыми препаратами он существенно увеличивается (с паклитакселом до 9—11%, с антрациклинами до 26—30%) [3, 6].

Механизм токсического действия трастузумаба на миокард до конца не изучен. Предполагается, что ингибирование HER-2 приводит к нарушению метаболизма кардиомиоцита, дефициту энергии и последующему поражению миокарда. Ряд авторов указывают на активацию апоптоза, а также на возможность иммуноопосредованного повреждения кардиомиоцитов. По данным гистологического исследования, как правило, специфические изменения миокарда не выявляются [6].

При применении трастузумаба поражение миокарда в 80% случаев обратимо [4, 6]. Необратимое повреждение развивается, как правило, при наличии дополнительных факторов риска (ФР), к которым относят применение антрациклинов, возраст старше 50 лет, избыточную массу тела (индекс массы тела ≥25 кг/м²), наличие в анамнезе патологии сердца, сопровождающейся систолической дисфункцией (ФВ <55%) [1]. Ряд авторов выделяют дополнительные ФР, такие как артериальная гипертония [4], принадлежность к афроамериканской расе [7].

Помимо анализа ФР следует проводить динамическую оценку состояния пациента при проведении ХТ [1]. Необходимо учитывать наличие/отсутствие клинических признаков кардиотоксичности, а также контролировать Ф.В. Следует отметить, что 2-D ЭхоКГ недостаточно чувствительный метод в данной клинической ситуации. При подозрении на токсическую кардиомиопатию следует выполнить магнитно-резонансную томографию сердца или 3-D ЭхоКГ, обладающие большей чувствительностью, однако применение данных методик в реальной клинической практике зачастую ограничено.

С целью мониторинга возможно также определение уровня тропонина I и натрийуретического пептида типа В, особенно при комбинации трастузумаба с антрациклинами [1].

С целью предотвращения развития кардиотоксических эффектов трастузумаба создан алгоритм мониторинга кардиотоксичности [1]. Согласно рекомендациям пациентам, получающим трастузумаб, необходимо проводить ЭхоКГ не реже 1 раза в 3 мес (более частый контроль возможен по клиническим показаниям). Продолжение Х.Т. возможно только при ФВ ≥50%. При выявлении ФВ ЛЖ ≤44% лечение трастузумабом должно быть прекращено. Соблюдение данного алгоритма позволяет выявлять пациентов с токсическим повреждением миокарда на раннем этапе, назначить адекватное лечение и избежать тяжелого необратимого поражения [8]. Имеются данные, что своевременная отмена трастузумаба вследствие снижения ФВ не только приводит к регрессу клинической симптоматики, но и снижает смертность от всех причин по сравнению с таковой у пациентов, продолжавших получать данный препарат [9].

Оптимизация противоопухолевой терапии должна включать не только повышение противоопухолевой активности препаратов, но и соблюдение стандартов мониторинга токсических эффектов с целью предотвращения угрожающих жизни осложнений. Ввиду высокого риска кардиотоксичности лекарственных средств, применяемых для лечения РМЖ, необходимо проведение комплексной оценки состояния пациента, что позволит повысить эффективность лечения и увеличить выживаемость.