ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

НЯ — нежелательные явления

ПВТ — противовирусная терапии

ПегИФН-α — пегилированный интерферон-α

ПППД — препараты прямого противовирусного действия

РБВ — рибавирин

УВО — устойчивый вирусологический ответ

ХГС — хронический гепатит С

ЦП — цирроз печени

AASLD — Американское общество по изучению болезней печении

EASL — Европейская ассоциация по изучению печени

FDA — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США

HCV — вирус гепатита С

В настоящее время проблема хронического гепатита С (ХГС) становится все ближе к решению. Применение содержащих интерферон схем, в том числе с ингибиторами протеаз, уходит в прошлое. Противовирусная терапии (ПВТ) с использованием препаратов прямого противовирусного действия^​*​ (ПППД) приводит не только к излечению практически 100% больных ХГС, в том числе и не ответивших на применение содержащих интерферон схемы, но и к укорочению курса лечения, минимизации нежелательных явлений (НЯ). Однако при этом необходимо определять, какую схему лучше использовать у данного конкретного пациента.

Вместе с тем, несмотря на столь оптимистичный прогноз, актуальным остается вопрос о необходимости лечения пациентов «здесь и сейчас» в виду того, что заболеваемость сохраняется высокой и число пациентов при этом практически не уменьшается. Появляется все больше пациентов с выраженным фиброзом печени и циррозом печени (ЦП), которые с учетом существующих подходов нуждаются в немедленной ПВТ; все больше появляется больных с развернутыми стадиями заболевания, нуждающихся в госпитализации и трансплантации печени. Так, по данным F. Ponziani и соавт. [1], ежегодно пересадка печени примерно у 1/3 взрослых пациентов проводится по поводу осложнений инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (HCV), в первую очередь декомпенсированного ЦП или гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [1]. Кроме того, отсутствие вакцин против HCV и имеющиеся убедительные доказательства растущей заболеваемости ГЦК в исходе HCV-инфекции дополняют картину сегодняшнего дня.

Все это — круг проблем и вопросов, которые, по-видимому, в ближайшие годы останутся актуальными и с которыми гастроэнтерологам, гепатологам, инфекционистам и терапевтам придется иметь дело.

Итак, перечислим вопросы, которые являются актуальными для гепатологов в нашей стране: какую схему лучше использовать у пациента с HCV 1-го и 3-го генотипов, учитывая, что это два доминирующих генотипа HCV в Российской Федерации, какова эффективность и какие ожидаются побочные эффекты, какова длительность ПВТ и надо ли добавлять рибавирин, какова доступность препаратов, какова эффективность и безопасность при применении дженериков. Это не весь перечень вопросов. Попробуем ответить, на наш взгляд, на главные из них. И, конечно, основное внимание будет уделено безинтерфероновым схемам.

Пожалуй, самый главный вопрос, с которым пациенты приходят к гепатологу, — какая схема наиболее эффективна при ХГС 1-го и 3-го генотипов. Во-первых, специалисту нужно знать весь список доступных в нашей стране и за рубежом противовирусных препаратов. Во-вторых, нужно понимать, что критериями оценки для любой схемы являются эффективность и безопасность (т.е. наличие побочных эффектов).

Далее перечислены все известные в настоящее время ПППД.

Ингибиторы протеазы NS¾A

— первого поколения

телапревир (инсиво)^​*​/^​**​

боцепревир (виктрелис)^​*​/^​**​

— второго поколения

симепревир (совриад)^​*​/^​**​

паритапревир (компонент викейра пак)^​*​/^​**​

асунопревир (сунвепра)^​**

danaprevir

faldaprevir

narlaprevir

sovaprevir

vaniprevir

GS-9451

MK-5172

ACH-2684

Ингибиторы NS5A:

даклатасвир (даклинза)^​*​/^​**​

омбитасвир (компонент викейра пак)^​*​/^​**​

ledipasvir^​*​

ACH-3102

MK-8742

PPI-668

Нуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B:

sofosbuvir ^​*​

mericitabine

VX-135

Ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B:

дасабувир (компонент викейра пак)^​*​/^​*​*

deleobuvir

setrobuvir

ABT-072

BMS-791325

GS-9669

VX-222

Примечание. ^​*​— препараты, зарегистрированные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) и/или Европейское агентство лекарственных средств (EMEA); ^​*​* — препараты, зарегистрированные в Российской Федерации. В скобах приведены торговые названия; цифрами указаны препараты, находящиеся в клинических исследованиях.

Они делятся на 4 основные группы в зависимости от механизма действия и точки приложения: ингибиторы протеазы NS¾A, ингибиторы NS5A, нуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B. Нами дан подробный анализ препаратов группы ингибиторов протеазы NS¾A, в котором не только показано их место в различных схемах ПВТ и недостатки, но и представлены алгоритмы применения [2].

Большая часть из них одобрена для клинического применения FDA и ЕМEА и широко применяются в США и Европе, другие зарегистрированы в Российской Федерации, еще часть находится на различных стадиях клинических исследований.

Появление ПППД в течение последних нескольких лет привело к изменению подходов к лечению пациентов с ХГС, что иногда называют новой парадигмой в лечении таких больных [3]. Во-первых, применение новых антивирусных средств привело не просто к повышению их эффективности, а к кардинальному изменению частоты устойчивого вирусологического ответа (УВО) — большинство вариантов ПВТ приводит к излечению практически в 100% случаев независимо от исходных характеристик пациента. Во-вторых, применение ПППД в корне изменило профиль безопасности схем ПВТ. Отсутствие интерферонов практически решило проблему побочных эффектов. И если таковые развиваются, то чаще всего у пациентов с ЦП, у которых нарушается метаболизм лекарственных препаратов, что приводит к появлению токсичности, а также из-за неучтенных межлекарственных взаимодействий. В-третьих, все препараты имеют пероральную форму с одно- или двукратным суточным режимом приема и минимальной длительностью терапии (8, 12 и 24 нед), что, несомненно, увеличивает степень соблюдения больными схемы назначенного лечения. Наконец, в-четвертых, идеология ПВТ заключается в правильном комбинировании нескольких ПППД c различным механизмом действия и применении схем, эффективность и безопасность которых подтверждена с позиции доказательной медицины (в клинических исследованиях).

Таким образом, отвечая на вопрос о лучшей схеме лечения, специалисту следует не только представлять все данные положения, но и информировать пациента о них. Кроме того, необходимо также принимать во внимание наличие и доступность препарата, так как вопрос соотношения цены и качества актуален для любой категории населения.

Продолжая обсуждать с пациентом тему «лучшей» схемы терапии, следует ориентироваться на современные рекомендации по поводу того или иного случая.

Современные рекомендации по лечению больных ХГС. Большинство препаратов, одобренных для клинического применения, в дальнейшем находят свое место в современных как международных (Европейской ассоциации по изучению печени — EASL, Американского общества по изучению болезней печении — AASLD, Азиатско-Тихоокеанской ассоциации по изучению печени — APASL), так и российских клинических рекомендациях. В настоящее время самыми «свежими» являются рекомендации EASL, которые включают наибольшее число схем лечения, прошедших проверку с позиции доказательной медицины [4].

Последние рекомендации EASL построены по следующему принципу: во-первых, они включают 2 алгоритма (табл. 1, 2), в которых учитывается отсутствие или наличие ЦП (при ЦП — только класс А), т. е. пациентам класс В—С (по Чайлд—Пью) лечение указанными препаратами противопоказано или не рекомендуется. Во-вторых, каждый алгоритм включает различные схемы ПППД в зависимости от генотипа HCV, которые отличаются по длительности терапии и наличию в схеме рибавирина. Кроме того, в оба алгоритма включены как нелеченые пациенты, так и не ответившие на комбинированную терапию (пег-ИФНα) и рибавирином. Наконец, в рекомендации включен третий алгоритм по проведению ПВТ в зависимости от генотипа HCV у не ответивших на лечение с применением одного или нескольких ПППД. Последний алгоритм, на наш взгляд, менее актуален для нашей страны по причине небольшого опыта применения ПППД и числа таких пациентов.

В апреле 2015 г. в России зарегистрирована первая схема лечения на основе ПППД для пациентов с 1-м генотипом HCV — викейра пак, включающая сразу 3 ПППД c различным механизмом действия (паритапревир, дасабувир, омбитасвир; фармацевтическая компания «AbbVie»), которые в настоящее время прошли все клинические исследования и с позиции доказательной медицины показаны их эффективность и безопасность. В литературе эта схема получила обозначение 3D от 3DAA (Direct Acting Antivaral). Кроме того, в августе 2015 г. одобрены для клинического применения в России асунопревир и даклатасвир, в 2015 г. также ожидается регистрация софосбувира.

Таким образом, для пациентов с 1-м генотипом HCV зарегистрированными на территории России на основе ПППД являются схема викейра пак и комбинация даклатасвир с асунопревиром. Для 2-го и 3-го генотипов HCV остается пока актуальной двухкомпонентная терапия с применением пег-ИФНα и рибавирина, а после регистрации софосбувира альтернативными схемами станут комбинация софосбувира и даклатасвира, а также софосбувира, пег-ИФНα и рибавирина.

В 2015 г. в России будет практически полный набор ПППД (за исключением ледипасвира, клинические исследования которого в настоящее время проходят в нашей стране), и перед специалистами встанет вопрос, как разобраться в рекомендациях, какой схеме отдать предпочтение среди предлагаемых препаратов? С учетом исходных характеристик (генотип и подтип HCV, стадия фиброза, генотип интерлейкина-28 В и др.), анамнеза пациента (опыт предшествующей ПВТ, сопутствующие заболевания и др.) и его предпочтений врач будет вынужден обращаться к результатам имеющихся данных клинических исследований. И на основании целого комплекса данных будет приниматься в каждом случае взвешенное решение о выборе схемы противовирусного лечения.

Ниже предлагаем вариант оценки эффективности и безопасности схем противовирусного лечения с применением ПППД на основании результатов клинических исследований. Учитывая, что первой схемой в России, в которой применялись бы только ПППД, стала викейра пак для пациентов с 1-м генотипом HCV, остановимся на ней.

Итак, схема викейра пак («AbbVie») включает 3 ПППД c различным механизмом действия: ингибитор протеазы NS¾A (паритапревир), ингибитор NS5A (омбитасвир) и ненуклеозидный ингибитор полимеразы NS5B (дасабувир), а также ритонавир (известный ингибитор протезы ВИЧ-1 и ВИЧ-2), который используется для усиления эффекта паритапревира без увеличения дозы последнего, и хорошо известный по двухкомпонентной терапии нуклеозидный аналог рибавирин, который может дополнительно применяться в определенных клинических ситуациях.

Сводные данные об эффективности викейра пак (предыдущее название схемы 3D-терапия) представлены выше (для пациентов без ЦП) и 4 (при ЦП) [5—8].

Эффективность схемы викейра пак показана в нескольких исследованиях III фазы длительностью 12 нед (SAPPHIRE-I и II, PEARL-II, III и IV). Каждое из них решало свои задачи, включало разные категории пациентов и каждое имело свою структуру. Так, в исследовании SAPPHIRE-I участвовали только нелеченые пациенты [5], в исследовании SAPPHIRE-II — только не ответившие на лечение [6]. При этом в обоих исследованиях схема лечения представлена комбинацией 3D-терапии и рибавирина, а критерием исключения служило наличие ЦП.

Цель исследований PEARL состояла в оценке влияния рибавирина на эффективность 3D-терапии. При этом формировались группы пациентов, получающих и не получающих рибавирин: в исследование PEARL-II включали только пациентов с генотипом 1b HCV, не ответивших на терапию [7], в PEARL-III — только нелеченых пациентов с генотипом 1b HCV [8], в PEARL-IV — только нелеченых пациентов с генотипом 1а [8]; во все перечисленные исследования также не включали пациентов с ЦП.

Показано, что у пациентов с ХГС без ЦП, с генотипом 1b HCV, который в России встречается в большинстве случаев, эффективность 12-недельного курса лечения составляет 97—100%, причем наличие рибавирина не влияло на достижение УВО (табл. 3).

Наконец, исследование TURQUOISE-II посвящено пациентам с ЦП, причем сравнивалась эффективность в зависимости от длительности лечения (12 или 24 нед) и опыта предшествующей терапии. При этом все пациенты дополнительно получали рибавирин.

Следует обратить внимание на то, что TURQUOISE-II в настоящее время является самым крупным исследованием III фазы по оценке эффективности безинтерфероновой ПВТ у 380 больных с Ц.П. При анализе результатов данного исследования показано, что у больных с компенсированным ЦП независимо от длительности лечения, подтипа, опыта предшествующей терапии частота УВО составила более 90% (см. табл. 3) [9].

При этом необходимо обратить внимание на наиболее сложную категорию пациентов с предшествующим опытом ПВТ — с «нулевым» ответом, у которых эффективность составила 100%, что указывает на возможности викейра пак в группе, так называемых трудных больных (табл. 4).

Следует отметить, что именно результаты клинических исследований легли в основу рекомендаций EASL, в соответствии с которыми у пациентов с ЦП лечение с применением схемы викейра пак должно проводиться с дополнительным назначением рибавирина, а длительность лечения должна составлять при подтипе 1b HCV 12 нед, при подтипе 1а — 24 нед [4].

Ценными являются данные о возможности использования уровня тромбоцитов и альбумина для прогноза эффективности лечения. Оказалось, что исходные уровни тромбоцитов менее 100 000/мкл и альбумина менее 35 г/л могут быть предикторами неблагоприятного ответа. Но даже в этих группах больных частота УВО при 24-недельном курсе составила 97 и 88,9% соответственно [10].

Анализ развития побочных эффектов позволяет подтвердить ранее полученные данные о благоприятном профиле безопасности: частота НЯ, приведших к отмене лечения, составила 1,9 и 2,3% при 12- и 24-недельной длительности терапии соответственно; декомпенсация отмечена в 1,1% (у 4 больных), что, как указывают исследователи, не связано с лечением. Кроме того, развитие и спектр НЯ в большинстве случаев, по-видимому, могут быть связаны с анемией, индуцированной рибавирином [6].

Клиническая программа викейра пак в настоящее время расширяется за счет новых исследований, изучающих применение препарата у пациентов особых категорий. Так, в рамках протокола TURQUOISE CPB препарат применяется у пациентов с декомпенсированным ЦП класса B по Чайлд—Пью. Исследование началось в 2015 г., включает 2 группы для пациентов с 1-м генотипом HCV, длительность лечения составляет 12 и 24 нед. Официальная публикация первых результатов планируется в ноябре 2015 г. на конференции AASLD. Детальное описание исследование можно найти по ссылке https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02219477.

Еще одним исследованием схемы 3D у пациентов особых категорий стал проект RUBY-I [11]. В рамках этого исследования 12-недельный курс 3D с рибавирином или без него назначался пациентам с 1-м генотипом HCV, страдающим хронической болезнью почек IV и V (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м²). У пациентов с подтипом HCV 1b схема лечения не включала рибавирин. На момент написания статьи все 20 пациентов, участвующих в исследовании, прошли полный курс терапии и у всех получен вирусологический ответ. Терапия переносилась хорошо, большинство НЯ были легкой или средней степени тяжести. В случае развития анемии ее удавалось купировать за счет коррекции дозы рибавирина. Данные об эффективности 3D, полученные в рамках этого исследования, будут доложены на AASLD-2015.

Несмотря на то что содержащие интерферон схемы и при 1-м, и особенно при 3-м генотипах HCV остаются актуальными, все больше пациентов при выборе схемы ПВТ предпочитают безинтерфероновые схемы лечения. Причин несколько: успех практически в 100% случаев, короткий курс лечения, практически отсутствие побочных эффектов.

В статье мы попытались ответить на первостепенные вопросы, которые могут возникнуть у практикующих гепатологов в современных условиях при лечении пациентов с ХГС. Ключевым вопросом является выбор оптимальной схемы лечения с точки зрения эффективности и безопасности. При этом алгоритм поиска оптимальной схемы обсуждался с учетом существующих подходов, современных международных рекомендаций и доказательной базы. Кроме того, важно уметь ориентироваться в списке ПППД для комбинирования нескольких препаратов c различным механизмом действия и применять на основе этих комбинаций схемы, эффективность и безопасность которых доказаны с позиции доказательной медицины.