Маркеры нарушения метаболизма висцеральной жировой ткани у пациентов с коронарным атеросклерозом в зависимости от наличия сахарного диабета 2-го типа

АСБ — атеросклеротическая бляшка

ВЖТ — висцеральная жировая ткань

ДИ — доверительный интервал

ДС — дуплексное сканирование

ИМТ — индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

КА — коронарные артерии

КБС — коронарная болезнь сердца

КГ — коронарография

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

ОТ — окружность талии

ОХС — общий холестерин

ОШ — отношение шансов

СА — сонные артерии

СД — сахарный диабет

СД-2 — СД 2-го типа

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТГ — триглицериды

ТИМ — толщина комплекса интима—медиа

ФР — фактор риска

ХС — холестерин

Сахарный диабет (СД) — один из основных факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), увеличивая риск возникновения коронарной болезни сердца (КБС) в 2—3 раза у мужчин и в 3—5 раз у женщин [1, 2]. По современным данным, численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза, и к концу 2014 г. достигла 387 млн. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации к 2035 г. СД будут страдать 592 млн человек. В Российской Федерации (РФ), как и во всех странах мира, отмечаются высокие темпы роста заболеваемости С.Д. По данным Государственного регистра больных СД, на январь 2015 г. в РФ по обращаемости в лечебные учреждения насчитывается 4,04 млн человек: СД 1-го типа 340 тыс. и СД 2-го типа (СД-2) 3,7 млн [3, 4].

Основной причиной инвалидности и смертности у пациентов с СД являются сердечно-сосудистые осложнения, развивающиеся вследствие прогрессирующего атеросклеротического поражения сосудов. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения, более 75% больных СД-2 умирают вследствие сосудистых катастроф. По сравнению с общей популяцией у пациентов с СД риск развития КБС выше в 4 раза [5]. Хроническая КБС в большинстве случае вызвана сужением просвета коронарных артерий (КА) атеросклеротическими бляшками (АСБ) [6]. Коронарная патология — главная причина смертности взрослых пациентов с СД: она почти в 3 раза выше, чем у пациентов без СД [7]. Так, по данным J. Goto и соавт. [8], причиной смерти больного СД в 41,2% случаев являлся атеросклероз КА и в 11,1% — атеросклероз артерий мозга. При СД-2 атеросклероз КА развивается на 10—15 лет раньше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена, и характеризуется быстрым прогрессированием, более тяжелым поражением КА с вовлечением дистального русла, встречается одинаково часто у мужчин и женщин [9]. Сочетание КБС и СД значительно ухудшает прогноз жизни у пациентов и отдаленных исходов даже при условии минимальных атеросклеротических изменений КА [10].

Причины ускоренного развития коронарного атеросклероза у больных СД-2 неясны. Некоторые данные указывают на то, что диабетический атеросклероз — это результат процессов, аналогичных тем, которые происходят при атеросклерозе, не связанном с СД, но усиленных и ускоренных [11]. В то же время некоторые механизмы могут быть специфическими только для пациентов с СД [5].

Одной из причин трудной ранней диагностики атеросклеротических изменений основных артерий является развитие атеросклеротического поражения без клинических симптомов, особенно у пациентов с СД-2 [12]. При С.Д. атеросклеротические изменения развиваются в результате взаимодействия нескольких ФР: дислипидемия, артериальная гипертония, хроническая гипергликемия, сопровождаемая гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью (ИР).

ИР представляет собой снижение чувствительности к инсулину периферических тканей, связанное с нарушением функции и уменьшением количества транспортеров глюкозы в клетках [13]. Исследование японских ученых, проведенное у больных с ангиографически подтвержденным атеросклерозом КА, выявило тесную взаимосвязь степени резистентности к инсулину и выраженности коронарного атеросклероза. Доказано, что при СД-2 ИР и гипергликемия оказывают существенное влияние на атерогенез посредством индуцирования вазоконстрикции, воспаления и тромбоза [14]. ИР тесно связана с ФР развития ССЗ, вносящими существенный вклад в развитие КБС.

Около 80—90% пациентов с СД-2 имеют избыточную массу тела или ожирение. Так, при ожирении I степени риск развития СД-2 увеличивается в 2 раза, II степени — в 5 раз, III степени — более чем в 10 раз. Абдоминальное (висцеральное) отложение жира связано с нарушением толерантности к глюкозе и ИР, независимо от массы тела [15]. Согласно данным Фрамингемского исследования, у лиц с избыточной массой тела вероятность развития ССЗ на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела. При этом ожирение имеет долгосрочное прогностическое значение для ССЗ, особенно у больных моложе 50 лет [16].

По мнению ряда авторов, роль абдоминального ожирения в развитии ИР определяется изменением метаболизма висцеральной жировой ткани (ВЖТ), в результате которого повышается уровень факторов, усугубляющих ИР (лептин, резистин, α-фактор некроза опухоли, интерлейкин-6, адипсин и др.) и снижается уровень факторов, препятствующих ее развитию (адипонектин) [17].

Цель настоящего исследования состояла в оценке особенностей метаболизма ВЖТ у пациентов с коронарным атеросклерозом, осложненным или не осложненным СД-2.

В исследование последовательно включили 429 пациентов (М/Ж 325/104; средний возраст 61,3±9,4 года) с коронарным атеросклерозом, поступивших в ФГБУ ГНИЦПМ МЗ РФ в 2011—2012 гг. для проведения коронарографии (КГ) и применения высокотехнологичных методов лечения, соответственно критериям включения и исключения для данного исследования. Перед включением в исследование все пациенты подписывали информированное согласие. Диагноз С.Д. установлен ранее по результатам обследования (глюкоза в плазме натощак ≥7,0 ммоль/л и/или уровень гликированного гемоглобина ≥6,5%) и заключению эндокринолога [18]. Наличие С.Д. не являлось критерием исключения из исследования. Среди всех пациентов с СД 82,9% принимали гипогликемические препараты. Представленные данные отражают реальную картину распределения больных, имеющих или не имеющих СД, среди всех пациентов, поступивших на обследование в ФГБУ ГНИЦПМ. Всем пациентам выполнена КГ с оценкой выраженности поражения КА по шкале Gensini [19, 20]. Вопрос о выборе ангиографической шкалы для оценки тяжести поражения коронарного русла обсужден нами ранее [20] при сравнении двух наиболее широко используемых на практике и чаще всего встречающихся по данным MEDLINE и Google Shcolar ангиографических шкал (Gensini и SYNTAX).

Дуплексное сканирование (ДС) сонных артерий (СА) с оценкой толщины комплекса интима—медиа (ТИМ) проведено у 48% пациентов.

Образцы крови брали утром натощак из локтевой вены (не ранее чем через 12 ч после последнего приема пищи). Биохимические параметры (показатели липидного состава крови, метаболизма ВЖТ, углеводного обмена) определяли общепринятыми методами. Статины принимали 94% пациентов.

Статистический анализ данных проводили с использованием пакетов статистических программ Statistica 8.0 и SPSS 14.0. Для каждой из непрерывных величин в зависимости от их типа распределения представлено либо как среднее значение (М) ± стандартное отклонение (SD), либо медиана и квартили распределения. Для анализа таблиц сопряженности применяли критерий χ² Пирсона. Сравнения средних в 3 группах проводили с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), сравнения медиан — с помощью его непараметрического аналога критерия Крускала—Уоллиса. Различия при p<0,05 считали статистически значимыми.

В целом СД-2 имелся у 18% обследованных при этом у женщин он встречался в 2,5 раза чаще, чем у мужчин: 32,7 и 13,2% соответственно (р=0,000). Статистически значимых различий по возрасту пациентов с СД и без него не выявлено: 62,9±8,3 и 60,9±9,6 года (р=0,105). Индекс массы тела (ИМТ) у пациентов с СД оказался статистически значимо выше, чем у лиц без СД, и составил 31,6±4,8 и 28,9±4,5 кг/м² соответственно (р=0,000) (табл. 1).

В нашем исследовании среди пациентов, различавшихся наличием или отсутствием СД-2, КБС встречалась в 92,2 и 92,6% случаев соответственно. A. Binbrek и соавт. [21] обследовали 4,5 тыс. пациентов с данными КГ, у 43% выявлен СД-2. Среди пациентов с СД-2 у 94% имелось поражение КА и только у 6% — нормальные КА.

Нами обнаружены статистически значимые различия по выраженности атеросклероза КА, оцениваемой по шкале Gensini, в зависимости от наличия СД-2; так, у больных СД оценка по шкале Gensini (медиана) составила 48 баллов, тогда как у лиц без признаков заболевания — 46 баллов (критерий Манна—Уитни; р=0,03). Статистически значимых различий по числу пораженных КА у пациентов с СД или без СД не выявлено (р=0,27).

По данным настоящего исследования, статистически значимых различий среди параметров липидного состава крови, включая уровни общего холестерина (ОХС), холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) независимо от наличия СД не выявлено (табл. 2). Вероятность наличия СД у всех пациентов ассоциирована с гипертриглицеридемией (уровень триглицеридов — ТГ ≥1,7 ммоль/л): отношение шансов (ОШ) составило 2,1 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 1,2 до 3,4 (р=0,005).

По данным литературы, у лиц, страдающих СД, обнаруживают дислипидемию, характеризующуюся высоким уровнем ТГ и низким содержанием ХС ЛПВП; повышение уровня ХС в плазме выявляется у 54—77% пациентов. Показано, что у больных СД-2 чем выше уровень ОХС, тем выше риск смерти от ССЗ [22]. По данным 11-летнего исследования Paris Prospective Study, уровень ТГ связан с риском смерти от инфаркта миокарда и его осложнений в сочетании с СД-2 [23].

В настоящем исследовании по данным ДССА среди обследованных пациентов статистически значимых различий по ТИМ у больных СД (1,11±0,21 мм) и лиц без признаков заболевания (1,08±0,22 мм) не получено (р=0,502). Не выявлено зависимости и между наличием СД и количеством АСБ в СА (р=0,407). В то же время при наличии СД риск обнаружения поражения СА >45% оказался в 2,4 раза (95% ДИ от 1,04 до 5,63; р=0,04) выше, чем у лиц без С.Д. Однако в исследовании Y. Yamasaki и соавт. [24] показано, что ТИМ у пациентов с СД-2 больше, чем у пациентов без СД.

Метаболизм ВЖТ контролируется рядом полипептидных гормонов, которые объединяются под названием «адипокины», в том числе лептин и адипонектин. Адипонектин усиливает инсулинчувствительные эффекты, воздействуя на рецепторы AdipoR1, AdipoR2, приводя к активации зависимой от АДФ киназы, а также через другие не вполне изученные сигнальные пути. Лептин снижает аппетит, стимулирует термогенез, повышает окисление жирных кислот, уменьшает уровень глюкозы крови, снижает массу тела и количество жира. Уровень лептина возрастает пропорционально увеличению массы тела, в то время как ассоциации увеличения лептина при СД-2 неясны [25].

Согласно данным настоящего исследования у мужчин, страдающих СД-2, медиана уровня лептина статистически значимо выше, чем у лиц без СД, — соответственно 18,8 и 15,0 нг/мл (р=0,018). Медиана уровня адипонектина у больных СД-2 оказалась статистически значимо ниже как у мужчин (5,1 и 7,3 мкг/мл; р=0,003), так и у женщин (8,4 и 9,5 мкг/мл; р=0,041).

Снижение уровня адипонектина ассоциировано с развитием ИР, дислипидемий и атеросклерозом [26]. У пациентов с СД-2 уровень адипонектина был ниже, чем у пациентов без СД-2 [27]. У здоровых людей снижение уровня адипонектина в плазме крови ассоциируется с риском развития СД-2, тем не менее связи между уровнем адипонектина и СД-2 у пациентов с КБС в достаточной мере не исследованы [28].

Во многих исследованиях продемонстрировано, что повышенный уровень лептина ассоциирован с ФР развития ССЗ, такими как дислипопротеинемия (в основном гиперлипидемия), артериальная гипертония [26, 29—32], отягощенная по ССЗ наследственность и наличие КБС [33].

В литературе имеются указания на то, что высокий уровень лептина (верхний терциль) и низкий уровень адипонектина (нижний терциль) ассоциированы с риском развития СД-2 (р=0,029); при этом связь адипонектина с риском развития СД-2 более выражена, чем СД и лептина [34].

Нами показано, что наличие коронарного атеросклероза в сочетании с СД-2 ассоциировано у мужчин с повышением уровня лептина и снижением уровня адипонектина как у мужчин, так и у женщин.

М. Kiec-Klimczak и соавт. [35] показали, что уровень адипонектина у женщин выше, чем у мужчин. Снижение уровня адипонектина отмечалось при снижении ИМТ. В группе пациентов с низким уровнем адипонектина (менее 5 мкг/мл у мужчин и 10 мкг/мл у женщин) отмечалась наибольшая концентрация глюкозы и инсулина при проведении теста на толерантность к глюкозе и наибольшее значение индекса HOMA IR. Согласно нашим данным в группе пациентов с медианой уровня адипонектина <8,0 мкг/мл отмечается повышение уровня глюкозы (6,2±1,5 ммоль/л против 5,8±1,4 ммоль/л; р=0,008), инсулина (11,2 мкед/мл против 9,6 мкед/мл; р=0,002), а также наибольшее значение индекса HOMA IR (2,9 против 2,4; р=0,000).

Концентрация адипонектина ниже 4 мкг/мл увеличивает риск развития КБС в 2 раза и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом у пациентов с диагностированной КБС [36]. Анализ 13 проспективных исследований, показал, что высокие уровни адипонектина связаны с низким риском развития СД-2 и снижением риска развития ССЗ [37]. Показано, что уровень адипонектина обратно пропорционален ИМТ и возрасту [37]. У пациентов с КБС и низким уровнем адипонектина выявляются более выраженные атеросклеротические изменения КА по данным КГ, чем у больных с высокими концентрациями [38].

Согласно результатам множественного регрессионного анализа независимым прогностическими факторами низкого уровня адипонектина являются пол, возраст, ИМТ, ИР и уровень ХС ЛПВП [39].

По данным настоящего исследования, прямая корреляция уровня адипонектина для мужчин и женщин регистрировалась с возрастом (r=0,278; p=0,000), уровнем аполипопротеина AI (r=0,243; p=0,000), уровнем ХС ЛПВП (r=0,260; p=0,000). Обратная связь выявлена между уровнем адипонектина и ИМТ (r=–0,134; p=0,0018), ОТ (r=–0,214; p=0,009), уровнем инсулина (r=–0,121; p=0,007) и индексом HOMA IR (r=–0,167; p=0,000). При множественном регрессионном анализе прогностическими факторами низкого уровня адипонектина (<8,0 мкг/мл) в нашем исследовании оказались мужской пол (ОШ 2,1 при 95% ДИ от 1,2 до 3,6; р=0,005), индекс HOMA IR (ОШ 2,0 при 95% ДИ от 1,2 до 3,4; р=0,013) и уровень ХС ЛПВП (ОШ 1,7 при 95% ДИ от 1,0 до 2,7; р=0,0045).

В нашем исследовании показано, что комбинированный показатель (уровень глюкозы ≥5,6 ммоль/л, медиана уровня адипонектина <8,0 мкг/мл) увеличивает риск наличия СД-2 в 2,8 раза (при 95% ДИ от 1,7 до 4,6; р=0,000). В то же время в исследовании S. Lindberg и соавт. [28] в когорте пациентов без признаков СД показано, что при комбинации повышенного уровня глюкозы крови и низкого уровня адипонектина риск наличия СД-2 увеличивается в 9,6 раза (при 95% ДИ от 3,7 до 25,3; р<0,001).

По данным исследования S. Lindberg и соавт. [28], увеличение уровня адипонектина сопряжено со снижением риска развития СД-2 и ССЗ.

Проведенный нами анализ связи между лептином и инсулином показал, что пациенты с медианой уровня лептина ≥20 нг/мл имели более высокий уровень инсулина (11,5 и 8,8 мкед/мл соответственно; р=0,000) и высокий индекс HOMA IR (3,1 и 2,2 соответственно; р=0,000). В литературе также описана положительная корреляция между уровнем лептина (более высокий у женщин) и ИМТ. У пациентов с высоким уровнем лептина (более 20 нг/мл) выявлена наибольшая концентрация инсулина и наибольшее значение индекса HOMA IR [35].

Отношение лептин/адипонектин у пациентов с ожирением достоверно выше, чем при нормальном ИМТ. Отношение лептин/адипонектин высоко коррелирует с ИМТ, индексом HOMA IR, концентрацией инсулина [35]. По результатам настоящего исследования, отношение лептин/адипонектин коррелирует с ИМТ (r=0,508; р=0,000), ОТ (r=0,317; р=0,000), уровнем глюкозы в крови (r=0,266; р=0,000), концентрацией инсулина (r=0,395; р=0,000), индексом HOMA IR (r=0,415; р=0,000). Наши данные позволяют сделать заключение, что отношение лептин/адипонектин может быть использовано как дополнительный индекс для оценки осложнений при ожирении, таких как ИР и дисфункция эндотелия.

Таким образом, в настоящем исследовании показано, что выраженность коронарного атеросклероза, определяемая по шкале Gensini, возрастает при наличии СД-2. Вероятность обнаружения выраженного поражения СА >45% ассоциируется с наличием СД как у мужчин, так и у женщин. Это свидетельствует, как показано нами ранее, о высокой вероятности коронарного атеросклероза [40] и позволяет рассматривать маркеры метаболизма жировой ткани (лептин и адипонектин) как вероятный маркер поражения КА.

Конфликт интересов отсутствует.