Киселев О.И.

ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, С.-Петербург, Россия

Малеев В.В.

ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва

Деева Э.Г.

ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, С.-Петербург, Россия

Ленева И.А.

ФГБУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН, Москва, Россия

Селькова Е.П.

Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, Москва, Россия, 125212

Осипова Е.А.

ФГБУ «Клиническая больница №1» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва, Россия

Обухов А.А.

ОАО «Фармстандарт», Долгопрудный, Московская обл., Россия

Надоров С.А.

ОАО «Фармстандарт», Долгопрудный, Московская обл., Россия

Куликова Е.В.

ФГБУ «Федеральный центр нейрохирургии», Новосибирск

Клиническая эффективность препарата Арбидол (умифеновир) в терапии гриппа у взрослых: промежуточные результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования АРБИТР

Журнал: Терапевтический архив. 2015;87(1): 88‑96

Просмотров : 12566

Загрузок : 1738

Как цитировать

Киселев О.И., Малеев В.В., Деева Э.Г., Ленева И.А., Селькова Е.П., Осипова Е.А., Обухов А.А., Надоров С.А., Куликова Е.В. Клиническая эффективность препарата Арбидол (умифеновир) в терапии гриппа у взрослых: промежуточные результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования АРБИТР. Терапевтический архив. 2015;87(1):88‑96.
Kiselev OI, Maleev VV, Deeva EG, Leneva IA, Sel'kova EP, Osipova EA, Obukhov AA, Nadorov SA, Kulikova EV. Clinical efficacy of Аrbidol (umifenovir) in the therapy of influenza in adults: Preliminary results of the multicenter double-blind randomized placebo-controlled study ARBITR. Terapevticheskii Arkhiv. 2015;87(1):88‑96. (In Russ.).

Авторы:

Киселев О.И.

ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, С.-Петербург, Россия

Все авторы (9)

НА — гемагглютинин

ОРВИ — острые респираторные вирусные инфекции

ПЦР — полимеразная цепная реакция

В структуре инфекционной патологии на долю острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), включая грипп, приходится почти 90%. По данным ВОЗ, ежегодно в мире гриппом и другими ОРВИ заболевают до 100 млн человек, из которых почти 4 млн умирают от их осложнений [1].

Известно более 200 видов возбудителей ОРВИ [2]. Однако грипп занимает обособленную позицию, что связано в первую очередь с высокой контагиозностью, патогенностью и изменчивостью вируса гриппа. Грипп занимает первое место среди причин госпитализации пациентов с ОРВИ и служит ведущей причиной смерти от вирусных инфекций [3].

Основной стратегией борьбы с гриппом наряду с вакцинацией является применение противовирусных препаратов [4, 5]. Данные, полученные в различных клинических исследованиях, свидетельствуют, что наибольший клинический эффект от противовирусной терапии достигается при ее раннем начале и проявляется в сокращении длительности симптомов, снижении тяжести течения заболевания, риска развития осложнений и смертельных исходов [6—14]. В настоящее время в глобальном масштабе для лечения гриппа наиболее широко применяются ингибиторы нейраминидазы — осельтамивир, занамивир. В Японии зарегистрированы другие препараты из этого класса — ламинамивир, перамивир. Кроме того, на различных стадиях клинического изучения находятся препараты для лечения гриппа, имеющие иные белки — мишени вируса гриппа: фавипиравир (ингибитор полимеразы), и препараты, мишенью действия которых является гемагглютинин (НА) вируса гриппа (нитазоксанид, флудаза) [15].

В России зарегистрирован и широко применяется отечественный препарат Арбидол (умифеновир). Многочисленные исследования, проведенные как в Российской Федерации, так и в ряде зарубежных стран, показали, что умифеновир действует на ранних стадиях репродукции вируса и ингибирует слияние вирусной липидной оболочки с внутриклеточными мембранами, предотвращая проникновение вируса внутрь клетки [16—19]. Вирусспецифической мишенью действия умифеновира в цикле репродукции вируса гриппа является его поверхностный белок HA. Умифеновир взаимодействует с НА вируса гриппа, увеличивая его стабильность к конформационным изменениям, индуцированным низким рН, и, как следствие ингибирует слияние липидной оболочки вируса с мембранами эндосом, приводящее к высвобождению вирусного нуклеокапсида и началу транскрипции вирусного генома [20, 21].

Противовирусная активность умифеновира in vitro и in vivo выявлена в отношении различных вирусов, в частности вирусов гриппа, А и В, включая сезонные и высокопатогенные подтипы A (H1N1)pdm09 и A (H5N1), ряда других возбудителей ОРВИ (аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус, коронавирус, или вирус атипичной пневмонии — ТОРС, риновирус, вирус парагриппа) [22—25].

Изучение действия умифеновира на репродукцию эпидемических штаммов, выделенных на территории России и резистентных к химиопрепаратам, отличным от умифеновира по механизму вирусспецифического действия, показало, что препарат ингибирует репродукцию штаммов вируса гриппа, резистентных как к ремантадину, так и к осельтамивиру [26, 27].

Мутантные штаммы, резистентные к умифеновиру, получены пока только в опытах путем многократных (около 15) пассажей в культуре клеток в присутствии увеличивающихся концентраций умифеновира. Определение нуклеотидной последовательности резистентных к умифеновиру мутантов показало, что резистентность к нему обусловлена мутациями в белке мишени в цепи НА2 [17]. Несмотря на то что умифеновир широко используется в Российской Федерации, до настоящего времени резистентные к умифеновиру штаммы у людей не выделены. Исследования более 1000 клинических изолятов, выделенных в России в эпидемические сезоны 2004—2013 гг., не выявили резистентных к умифеновиру штаммов вируса гриппа [26, 28, 29].

На основании результатов многолетних клинических исследований терапевтической и профилактической эффективности Арбидол разрешен для применения в медицинской практике у взрослых в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе, А и В с 1988 г., а у детей — с 1995 г. Эффективность и безопасность применения Арбидола также подтверждены в многочисленных исследованиях в пострегистрационном периоде [30—46]. Тем не менее, ввиду высокой изменчивости вирусов гриппа остается актуальным получение современных данных об эффективности препарата.

С этой целью инициировано многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое (фаза IV) клиническое исследование АРБИТР, которое направлено на получение дополнительных данных о терапевтической эффективности и безопасности препарата Арбидол (умифеновир) у пациентов с диагнозом ОРВИ или грипп, а также дополнительных данных о безопасности и эффективности применения препарата Арбидоладля профилактики гриппа/ОРВИ среди контактных лиц заболевшего. В общей сложности в исследование планируется включить 850 пациентов, у 500 из них будет оцениваться эффективность терапии гриппа и других ОРВИ, у 350 — эффективность постконтактной профилактики гриппа и других ОРВИ.

Материалы и методы

В данной статье представлены наиболее значимые результаты, которые установлены при проведении анализа промежуточных данных, полученных в клиническом исследовании АРБИТР.

Пациенты и методы. Многоцентровое пострегистрационное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование АРБИТР проводится на базе 15 исследовательских центров, ведущих амбулаторный прием пациентов в различных регионах Российской Федерации, аккредитованных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти в порядке, установленном Правительством Российской Федерации, в период с 22 сентября 2011 г. до настоящего времени. Исследование АРБИТР проводится в соответствии с российскими нормативно-регуляторными требованиями (ФЗ № 61 «Закон об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г.) и международным стандартом проведения клинических исследований ICH-GCP. Исследование проводится на основании разрешения, выданного Минздравсоцразвития России (№ 375 от 22 сентября 2011 г.).

В исследование включали амбулаторных пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с неосложненной формой гриппа/ОРВИ, у которых с момента появления первых симптомов прошло не более 36 ч, температура тела составляла 38 °C и более при наличии как минимум одного респираторного симптома (кашель, боль в горле, симптомы ринита) и симптома, составляющего синдром интоксикации (головная боль, недомогание, боли в мышцах, потливость и/или озноб, слабость). Тест на беременность, проведенный у женщин перед началом лечения, должен быть отрицательным. Больных не включали в исследование, если в пределах предшествующих 12 мес они проходили противогриппозную вакцинацию, имели хроническое заболевание в стадии обострения или ВИЧ-инфекцию, получали системные кортикостероидные или другие препараты, влияющие на иммунную систему, злоупотребляют алкоголем или страдают наркоманией.

В исследовании применяется блоковая рандомизации [47, 48]. Пациенты с гриппом/ОРВИ случайным образом распределяются в одну из 2 равных по объему терапевтических групп: получающие терапию умифеновиром или получающие плацебо. Распределение пациентов в группу терапии умифеновиром (200 мг 4 раза в день в течение 5 дней) или плацебо осуществляется случайным образом с равной вероятностью распределения в ту или иную группу. В исследовании разрешена симптоматическая терапия, включая прием жаропонижающих препаратов, муколитических и местных сосудосуживающих средств.

В течение 19 дней 2 раза в сутки проводили оценку тяжести 7 основных симптомов ОРВИ (кашель, заложенность носа, боли в горле, слабость, головная боль, боли в мышцах и озноб) с помощью 4-балльной шкалы (0 — симптом отсутствует, 3 — симптом сильно выражен). В своих дневниках больные отмечали выраженность каждого из 7 симптомов и фиксировали температуру тела в подмышечной впадине, которую они измеряли с помощью ртутного термометра 2 раза в сутки. В рамках исследования осуществлялись визиты врача к пациенту на 1, 3 и 19-й дни (для всех пациентов), а также дополнительно — с 4-го по 8-й день (для пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом). В рамках данных визитов проводили регистрацию врачом жалоб пациента, сбор сведений о нежелательных явлениях, контроль заполнения пациентом дневника и мазки со слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки.

В ходе работы проводили исследования с применением полимеразной цепной реакции (ПЦР) с целью верификации возбудителя и оценки скорости элиминации вируса гриппа. Лабораторную верификацию вируса методом ПЦР проводили с использованием следующих наборов реагентов: 1) набор реагентов для выявления РНК вирусов гриппа, А и гриппа В методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени (ГриппКомплекс) по ТУ 9398−055−46482062—2011, производства ООО «НПО ДНК-Технология», Россия; 2) набор реагентов для выявления РНК возбудителей ОРВИ человека методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени (ОРЗ ВирусКомплекс) по ТУ 9398−056−46482062—2011, производства ООО «НПО ДНК-Технология», Россия.

В соответствии с Протоколом клинического исследования АРБИТР проведен промежуточный статистический анализ после включения 50% от запланированного объема выборки субъектов исследования (не менее 420 пациентов/контактных лиц заболевшего). Обработка данных, полученных в ходе клинического исследования, проведена в соответствии с инструкциями организатора исследования, требованиями Федерального закона РФ № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», ГОСТ Р52379—2005 «Надлежащая клиническая практика».

Целью приведенного в данной статье анализа являлась оценка эффективности препарата Арбидол (умифеновир) у пациентов с гриппом. Пациентов в группу с диагнозом гриппа включали на основании результатов ПЦР, а в отсутствие положительного ПЦР-анализа — на основании данных клинической картины заболевания, соответствии даты начала заболевания с информацией об эпидемической ситуации по заболеваемости гриппом в регионе, данных эпидемиологического анамнеза о заболевших гриппом в семье или по месту работы/учебы. Клиническими критериями, на основании которых предполагалось наличие у пациента диагноза гриппа, являлись наличие в анамнезе или в периоде терапии как минимум одного эпизода повышения температуры тела выше 38 °C в сочетании с кашлем и преобладанием на момент рандомизации большей выраженности симптомов, характеризующих интоксикацию (головная боль, миалгия, озноб, слабость), по сравнению катаральными симптомами (кашель, боль в горле, насморк/заложенность носа).

Статистический анализ. Статистическую обработку данных, получаемых в ходе исследования, проводили с помощью пакета статистических программ Statistica 12.0 («StatSoft», США). Для количественных показателей рассчитывали стандартные описательные статистики в исследуемых группах — среднее (mean), стандартное отклонение (SD), медиана (Me), интерквартильный размах (Q1; Q3), для качественных — частотные характеристики признаков в исследуемых группах. Для межгрупповых сравнений количественных показателей использовали критерий t Стьюдента для независимых выборок и его непараметрический аналог критерий U Манна—Уитни. Для сопоставления двух выборок по частоте выявления исследуемого события использовали многофункциональный критерий ф* Фишера (угловое преобразование Фишера) [49].

При использовании статистических процедур внутри- и межгрупповые различия считали статистически значимыми при p≤0,05.

Каждому пациенту сопоставляли вектор из 38 значений выраженности основных симптомов (кашель, боль в горле, насморк, головная боль, слабость, миалгия, озноб) в баллах (от 0 до 3) и в градусах Цельсия для симптома «температура тела».

Проводили оценку следующих критериев эффективности терапии.

1. Выраженность симптома/синдрома и тяжесть заболевания. Для оценки выраженности симптомов, синдромов (катарального и интоксикационного) или тяжести течения заболевания рассчитывали значение общей медианы для данного показателя. Доля пациентов в основной и контрольной группах с более легким проявлением симптома определялась как число пациентов, имеющих в каждый момент времени из наблюдаемого периода выраженность симптома меньше значения общей медианы. Оценку указанного показателя проводили в течение первых 3 сут от начала терапии, т. е. в то время, когда клинические проявления гриппа наиболее выражены и влияние терапии на выраженность наиболее значимо для пациента.

2. Время до разрешения всех симптомов заболевания. Определяли как период от момента начала терапии до момента, когда выраженность для каждого из 7 основных симптомов одновременно оказалась минимальной, т. е. 1 балл или менее, а температура тела была менее 37,2 °С с сохранением данного уровня выраженности симптомов и температуры тела в течение последующих 24 ч. Рассчитывали долю пациентов, у которых в определенный период времени от начала терапии наблюдалось снижение выраженности всех симптомов до минимального клинически значимого уровня.

3. Скорость элиминации вируса гриппа. При проведении оценки скорости элиминации вируса рассчитывали длительность периода до момента элиминации вируса и долю пациентов, у которых элиминация вируса наступила на 4-е сутки от начала терапии.

Результаты

К сентябрю 2014 г. в общей сложности в исследование включены 448 пациентов из 15 исследовательских центров Российской Федерации: Екатеринбург (62 пациента, 36 контактных лиц), Санкт-Петербург (60 пациентов, 27 контактных лиц), Пермь (40 пациентов, 4 контактных лица), Челябинск (33 пациента, 33 контактных лица), Рязань (27 пациентов, 16 контактных лиц), Архангельск (21 пациент, 20 контактных лиц), Новосибирск (16 пациентов, 13 контактных лиц), Ярославль (14 пациентов, 2 контактных лица), Саратов (9 пациентов, 4 контактных лица), Казань (8 пациентов), Уфа (3 пациента). Из 448 пациентов 293 включены в группу терапии.

Для оценки эффективности умифеновира при лечении гриппа в анализ промежуточных данных, полученных в клиническом исследовании АРБИТР, включены 119 пациентов, у которых заболевание, вызванное вирусом гриппа доказанно (n=45) или предположено (на основании клинической картины) (n=74). Распределение пациентов по группам, демографическая характеристика пациентов и клиническая картина заболевания на момент включения в исследование представлены в табл. 1. На момент включения в исследование достоверных различий между основной и контрольной группами по указанным параметрам не отмечено.

Таблица 1. Характеристика пациентов с гриппом на момент включения в исследование

Влияние умифеновира на тяжесть течения заболевания. На фоне терапии умифеновиром у пациентов с гриппом отмечалось быстрое облегчение течения заболевания в большем числе случаев (рис. 1). Уже к концу первых суток от начала терапии число пациентов с более легким течением заболевания в основной группе на 35% превышало аналогичный показатель в контрольной группе (p<0,001) и указанные различия сохранялись в течение последующих суток терапии. Меньшая выраженность тяжести течения заболевания у большего числа больных гриппом в основной группе достигнута преимущественно за счет влияния терапии умифеновиром на выраженность синдрома интоксикации и в меньшей степени — проявлений катарального синдрома (табл. 2). Влияние умифеновира на тяжесть заболевания в целом и клинические проявления симптомов, характеризующих тяжесть интоксикации, наиболее выражено в группе пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом (табл. 3). В отсутствие достоверных различий по тяжести заболевания и выраженности основных симптомов и синдромов на момент начала терапии уже через 36 ч после начала лечения число пациентов, у которых отмечалось более легкое течение заболевания, в основной группе было на 37,5% больше, чем в контрольной (p<0,05). По другим показателям наблюдалась аналогичная картина: через 36 ч от начала терапии число пациентов с меньшей выраженностью головной боли было больше на 21% (p<0,05), озноба — на 42% (p<0,05), лихорадки — на 46% и синдрома интоксикации — на 30% (p<0,1) (см. табл. 3; рис. 2).

Таблица 2. Тяжесть течения заболевания на фоне терапии умифеновиром у пациентов с гриппом

Таблица 3. Тяжесть течения заболевания и выраженность симптомов интоксикации у пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом

Рис. 1. Динамика тяжести течения заболевания у пациентов с гриппом (число пациентов с легким течением заболевания).

Рис. 2. Число пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом, у которых через 36 ч от начала терапии отмечались легкое течение заболевания и слабая выраженность основных симптомов интоксикации.

Влияние умифеновира на время разрешения всех симптомов. На фоне терапии умифеновиром у пациентов с гриппом отмечалось более быстрое разрешение всех симптомов, что особенно заметно в первые 5 сут от начала терапии, т. е. в период терапии препаратом. В основной группе число пациентов, у которых отмечено разрешение всех симптомов гриппа, превышало аналогичный показатель в группе плацебо в 3,7, в 3,4 и в 1,8 раза через 48, 60 и 72 ч от начала терапии соответственно (рис. 3). Различие между группами наиболее выражено у пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом, у которых на фоне терапии умифеновиром этот показатель через 60 ч от начала терапии превышал аналогичный в группе плацебо в 5,7 раза, а через 72 и 84 ч — в 3,2 раза (p<0,05) (рис. 4). Кроме того, отмечалось достоверное влияние терапии умифеновиром на длительность периода разрешения всех симптомов, составляющих синдром интоксикации (головная боль, миалгия, озноб, слабость, лихорадка), различия между основной и контрольной группой составили 14,6 ч (p<0,05).

Рис. 3. Длительность проявления основных симптомов острого периода у пациентов с гриппом (с лабораторно подтвержденным гриппом и пациентов с клиническим диагнозом грипп, т. е. с отрицательными результатами ПЦР).

Рис. 4. Длительность проявления основных симптомов острого периода у пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом, А и В.

Влияние умифеновира на скорость элиминации вируса гриппа. У пациентов с гриппом, получавших терапию умифеновиром, отмечалось сокращение периода выявления РНК вируса гриппа по сравнению с таковой у пациентов контрольной группы, на 17 ч (84,4 и 103,4 ч; p=0,232). При проведении анализа данных раздельно по сезонам 2011—2012, 2012—2013 и 2013—2014 гг., в течение которых проводилось исследование, установлено, что достоверные различия по скорости элиминации вируса в основной и контрольной группах получены для пациентов, включенных в исследование в сезоны 2011—2012 и 2012—2013 гг., и разница в длительности периодов выявления РНК вируса гриппа между основной и контрольной группой в указанные сезоны составила 44 ч (88 и 132 ч; p<0,05). Кроме того, установлено, что на фоне терапии умифеновиром отмечается увеличение числа пациентов, у которых элиминация вируса гриппа достигнута к 4-м суткам от начала лечения (табл. 4). Так, вирус гриппа не определялся на 4-е сутки от начала терапии у 75% пациентов основной и у 47% контрольной групп (p<0,05). Для пациентов, включенных в исследование во время сезонов 2011—2012 и 2012—2013 гг., данные различия между основной и контрольной группами составили 72,7 и 18,2% соответственно (p<0,01).

Таблица 4. Сроки элиминации вируса гриппа на фоне терапии умифеновиром

Осложнения гриппа отмечались у 3,2% пациентов основной группы (2 случая бактериального бронхита) и у 7% пациентов контрольной группы (2 случая синусита, один случай бактериального бронхита и один случай пневмонии).

Отмечалась хорошая переносимость терапии. Частота побочных эффектов в основной группе составила 6,5%, в контрольной группе — 12,3%.

Обсуждение

Известно, что выраженность симптомов коррелирует со степенью вирусной нагрузки независимо от подтипа вируса гриппа, вызвавшего заболевание [50, 51]. Поэтому применение препаратов, подавляющих репликацию вируса гриппа, снижает не только длительность, но и выраженность симптомов и тяжесть течения инфекционного заболевания. Это наблюдение также подтверждают данные, полученные нами в рамках клинического исследования АРБИТР. Установлено достоверное влияние умифеновира на скорость элиминации вируса, что, в частности, проявлялось снижением доли пациентов, у которых выявление РНК вируса сохранялось в течение 4 сут и более. Кроме того, эти данные наряду с многочисленными исследованиями по механизму действия препарата свидетельствуют о прямом специфическом для вируса действии умифеновира. В настоящее время данный факт нашел отражение в присвоении ВОЗ умифеновиру международного кода АТХ как препарату прямого противовирусного действия [52].

Применение препарата умифеновир в нашем исследовании у пациентов с гриппом облегчало тяжесть заболевания, уменьшало выраженность катарального и интоксикационного синдромов. Наиболее отчетливо это наблюдалось в течение первых 2—3 сут от начала терапии, в период разгара болезни, когда влияние на тяжесть течения и выраженность симптомов является одной из наиболее важных задач противовирусной терапии. Доказано, что применение умифеновира у пациентов с гриппом (включая пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом) приводит к более быстрому разрешению всех симптомов в большинстве случаев в остром периоде заболевания.

Полученные данные чрезвычайно важны в понимании особенностей клинического применения препарата Арбидол (умифеновир) в условиях повседневной врачебной практики, объективной оценки противовирусного эффекта, воздействия на течение заболевания, а также безопасности приема препарата. Сбор и оценка таких данных необходимы в практике пострегистрационного применения препарата и поможет лучше понимать, какую динамику течения заболевания можно ожидать у пациентов, получающих курс этиотропной противовирусной терапии в условиях распространения современных штаммов вирусов гриппа и других ОРВИ.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail