Современные возможности ранней диагностики острого повреждения почек. Острое повреждение почек (ОПП) - потенциально неблагоприятное осложнение, распространенность которого непрерывно возрастает [1-3].
Термин «острое повреждение почек» принят в 2004 г. вместо понятия «острая почечная недостаточность», диагностические критерии которой не были четко определены, вследствие чего сложно оценить реальную распространенность этой патологии; по данных различных авторов, она составляла от 1 до 25%, а смертность при ней - 15-60% [4, 5].
В 2012 г. опубликованы первые рекомендации по диагностике и лечению ОПП [6]. Диагностическими критериями ОПП являются повышение уровня креатинина в сыворотке крови (УКСК) хотя бы на >0,3 мл/дл (26,5 мкмоль/л) в течение 48 ч либо в 1,5 раза в течение предшествующих 7 дней и/или снижение диуреза менее 0,5 мл/кг/ч за 6 ч. Стадия ОПП определяется на основании уровня креатинина и/или диуреза.
Стандартизация диагностических критериев ОПП позволила изучить распространенность этого синдрома в различных популяциях пациентов: амбулаторных и госпитализированных, в том числе в отделениях интенсивной терапии [7-10], однако в большинстве случаев это не приводит к изменению терапевтических стратегий или улучшению прогноза [11].
ОПП встречается при остром коронарном синдроме (ОКС) в 9-19% [12, 13], а при кардиогенном шоке - в 70% случаев [14]; острая сердечная недостаточность (ОСН) и острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ОДХСН) осложняются развитием острой почечной дисфункции у 24-45% больных [15-18]. При ОДХСН и ОКС развитие ОПП ассоциируется с более высоким риском смерти от всех и сердечно-сосудистых причин, более продолжительным пребыванием больных в стационаре и частотой повторных госпитализаций, а также прогрессированием хронической болезни почек (ХБП) до IV-V стадии [19]. Распространенность ОПП при коронарографии и кардиохирургических вмешательствах, чаще всего вследствие развития контрастной нефропатии, составляет от 0,3 до 29,7% и ассоциируется с высокой смертностью [20, 21].
Ранняя диагностика ОПП затруднена в связи с «запаздыванием» клинических симптомов и повышением УКСК относительно момента повреждения клеток.
Принятые в настоящее время в качестве маркеров ОПП УКСК и скорость диуреза обладают низкой чувствительностью, являются ретроспективными параметрами по своей природе, для их изменения необходимо от 6 ч до нескольких суток, что приводит к поздней диагностике ОПП [22-24]. Кроме того, при гипергидратации УКСК часто остается низким, маскируя ухудшение функции почек, что приводит к запаздыванию диагностики на 24-48 ч [25]. Скорость диуреза (<0,5 мл/кг/ч за >6 ч) как диагностический критерий ОПП характеризуется низкой чувствительностью при применении диуретиков, низкой специфичностью при дегидратации и отсутствием практического смысла в случае определения без использования мочевого катетера [26]. Таким образом, существующая парадигма диагностики ОПП требует пересмотра с учетом современных представлений о патобиологии ОПП.
Поскольку развитие ОПП ассоциировано с неблагоприятным кратковременным и отдаленным прогнозом, в последние годы проводились интенсивный поиск новых маркеров ОПП и внедрение в клиническую практику новых диагностических и профилактических стратегий.
Новые биомаркеры ОПП. Под термином «биомаркер» следует понимать любой параметр, который измерен и оценен как индикатор нормального биологического или патологического процесса или как ответ на терапевтическое вмешательство [27].
По современным представлениям, идеальный биомаркер должен появляться на ранних стадиях заболевания, указывать на время повреждения и тяжесть процесса, обладать прогностической силой, высокой чувствительностью и специфичностью. Кроме того, желательно его использовать для стратификации риска, классификации и мониторирования эффективности терапии, а, возможно, и в качестве терапевтических целей. Маркер должен быть экономически доступен для применения в клинической практике.
В течение последних нескольких лет предложены новые маркеры для диагностики ОПП, концентрация которых изменяется достоверно раньше повышения УКСК.
Помимо известных маркеров фильтрации (УКСК, цистатин С), существуют маркеры, концентрация которых повышается при повреждении клубочков почки (альбумин), маркеры, которые не реабсорбируются при повреждении канальцевого аппарата почек (альбумин, цистатин С), высвобождаются из поврежденных клеток (α-глутатион S-трансфераза - GST, &pgr;-GST, коллаген IV типа), или активируются в ответ на повреждение клеток тканей (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов - NGAL, молекула повреждения почек 1-го типа - KIM-1, интерлейкин-18 - ИЛ-18, печеночная форма белка, связывающего жирные кислоты, - L-FABP) [28].
Некоторые биомаркеры ассоциируются с определенной этиологией ОПП, изменение концентраций других связано с терапией и исходами [29-31]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что эти биомаркеры являются ранними, чувствительными, прогностически значимыми параметрами при ОПП.
Цистатин С характеризуется свободной фильтрацией в клубочках и не подвергается канальцевой секреции; повышение уровня этого биомаркера в сыворотке крови отражает снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), а в моче указывает на дисфункцию канальцев.
По данным многочисленных исследований, цистатин С превосходит креатинин в диагностике дисфункции почек и коррелирует с длительностью и тяжестью ОПП, потребностью в терапии, замещающей функцию почек, и летальностью при операциях на сердце [32, 33].
Преимущество определения уровня в сыворотке крови цистатина С по сравнению с креатинином в качестве маркера ОПП подтверждено в исследованиях с использованием референсных методов оценки функционального состояния почек (клиренс йогексола, 51Cr-EDTA) [34-36].
Наиболее ранним маркером, выявляемым в крови и моче у пациентов с ОПП, является липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (neutrophil gelatinase-associated lipocalin - NGAL), появление которого опережает повышение УКСК у таких больных на 48-72 ч [37, 38]. После хирургического вмешательства на сердце повышенные уровни NGAL в сыворотке крови и моче служили независимыми предикторами развития ОПП и появлялись уже через 1-3 ч после операции. В биопсийном материале в этом случае выявляется его высокая аккумуляция в почечных канальцах [39]. По данным другого исследования, даже однократное определение NGAL позволяло диагностировать ОПП с чувствительностью 90% и специфичностью 99%, а содержание его в моче ассоциировалось с исходами. В то же время на уровень этого маркера могут влиять такие факторы, как наличие ХБП, внепочечная и мочевая инфекция [40].
Повышение уровня цистатина С >13 169 нг/мл (медиана) у больных с ОДХСН ассоциировалось с развитием ОПП и его неблагоприятным исходом в течение 30 дней. При изучении прогноза ОПП у больных с ОДХСН продемонстрировано, что повышение NGAL >184,3 нг/мл, независимо от УКСК, ассоциируется с персистирующим характером ОПП и более высоким риском летального исхода (рис. 1).
При сравнении чувствительности цистатина С и NGAL у пациентов с ОПП после кардиохирургических вмешательств оба биомаркера позволяли прогнозировать ОПП за 12 ч до повышения УКСК, при этом прогностическая ценность NGAL превосходила таковую цистатина С на более ранних сроках, а определение обоих маркеров позволяло оценить как структурные, так и функциональные изменения почек [42].
KIM-1 - белок, обнаруживаемый в моче после ишемического или токсического повреждения проксимальных канальцев, является высокоспецифичным маркером ишемического ОПП, при преренальной ОПП, нефропатии, индуцированной контрастным веществом, и ХБП маркер не определяется. Тяжесть тубулоинтерстициального повреждения и фиброза коррелирует с его концентрацией в моче [43-46].
Повышение уровня провоспалительного цитокина ИЛ-18 в моче также специфично для острой ишемии почечной ткани и не характерно для нефротоксического повреждения, ХБП и инфекции мочевых путей [47]. У пациентов с ОДХСН при повышении уровня ИЛ-18 >576,4 пг/мл (медиана) наблюдалась тенденция к более частому развитию такого состояния, однако его неблагоприятные исходы (30-дневная смертность и повторные госпитализации по поводу ХСН в течение 6 мес) ассоциированы с уровнем ИЛ-18 <576,7 пг/мл [41].
У пациентов с ОКС без подъема ST и ОПП, диагностированном при госпитализации, по сравнению с пациентами с сохраненной функцией почек имелись достоверно более высокие уровни N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида - НУП (NT-proBNP) и цистатина С в сыворотке крови, NGAL и ИЛ-18 в моче. Пациенты с поздним ОПП и больные без нарушения функции почек не различались по исходному уровню изученных биомаркеров. Пациенты с ОПП на фоне ХБП по сравнению с пациентами с ОПП de novo характеризовались более высокими уровнями NGAL (508±506 и 24±25 нг/мл; p<0,01) и ИЛ-18 (578±2 и 565±7 пг/мл; p<0,01) в моче. Не выявлено различий по исходному уровню биомаркеров у больных с неблагоприятным прогнозом и выживших. Таким образом, повышение биомаркеров в сыворотке крови и моче в исследованной группе служило маркером развившегося ОПП, но не предиктором его развития в ходе госпитализации или неблагоприятного прогноза [48].
Экскреция лизосомального фермента N-ацетил-β-d-глюкозаминидазы (NAG) с мочой - чувствительный и ранний качественный и количественный маркер повреждения канальцевого аппарата почек, предиктор смерти в стационаре и потребности в диализе, однако повышается также при ХБП, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности. У пациентов с высоким уровнем NAG кроме ОПП обычно выявляется альбуминурия. Одновременное исследование 3 биомаркеров (матриксной металлопротеиназы-9, NAG и KIM-1) в моче у больных после кардиохирургических операций повышает чувствительность метода [49, 50].
Биомаркеры повреждения почек указывают на раннее повреждение клеток, однако их появлению предшествуют изменения почечной системы ауторегуляции, микроциркуляции и оксигенации, которые повышают чувствительность клеток к повреждающим факторам. Появились новые методы диагностики физиологического ответа почек на повреждение (так называемые физиологические маркеры функции почек).
Различают следующие физиологические маркеры ОПП [51]:
1. Мониторирование СКФ/диуреза:
мочевые индексы;
измерение СКФ в реальном времени;
серийное определение УКСК (с коррекцией по водному балансу с использованием биоимпедансного анализа);
непрерывный диурез.
2. Перфузия почек:
допплеровское ультразвуковое исследование - УЗИ (визуализация макроциркуляции);
УЗИ с контрастированием (визуализация микроциркуляции).
3. Оксигенация почек:
pO
pO
функциональная магнитно-резонансная томография - МРТ на основе BOLD («blood oxygenation level dependent contrast» - контрастность, зависящая от степени насыщения крови кислородом - BOLD-МРТ) (оценка биодоступности O
позитронно-эмиссионная томография - ПЭТ (оценка метаболизма почечной ткани).
4. Другие дополнительные маркеры:
УЗИ почек;
Насыщение крови О
анализ мочи (мочевые индексы, осадок, проточная цитометрия);
эндотелиальные маркеры (эндотелиальные микрочастицы, деградация гликокаликса);
воспалительные маркеры (цитокины, иммунные клетки);
маркеры окислительного стресса.
Предполагается, что сочетанное использование физиологических маркеров и маркеров повреждения позволит выявить пациентов с высоким риском развития ОПП или на ранних его этапах.
Мочевые индексы (осмоляльность мочи, фракционная экскреция натрия и мочевины) использовались ранее для дифференциальной диагностики преренальной азотемии и острого некроза канальцев, однако чувствительность и специфичность этих показателей нуждаются в уточнении [52].
Чрескожное или интраваскулярное измерение СКФ в реальном времени с помощью флюоресцентных препаратов является перспективным методом исследования для ранней и быстрой диагностики ОПП, стратификации риска, оценки прогноза и эффективности терапии у больных с этой патологией [53].
Для более эффективного использования действующих в настоящее время критериев ОПП и ранней диагностики представляется целесообразным более частое определение УКСК у пациентов из группы высокого риска, а также использование современных инфракрасных детекторов выделения мочи [54].
Перспективным представляется использование метода биоимпедансного векторного анализа (БИВА) в сочетании с серийным определением УКСК, некоторых биомаркеров, прежде всего NGAL и НУП, что позволит более точно определить степень гидратации и контролировать ее при проведении диуретической терапии.
В популяционных исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с нарушенной функцией почек продемонстрировано, что смещение/«выпадение» точки Z ниже эллипса, ограничивающего 50-й процентиль, свидетельствует о гипергидратации. Смещение точки Z ниже 50-го процентиля соответствует легкой степени гипергидратации, ниже 75-го - умеренной, ниже 95-го - тяжелой [55].
Использование БИВА и определение уровней НУП у больных с ОДХСН в отделении интенсивной терапии облегчает диагностику и лечение пациентов, позволяя избежать избыточной дегидратации и нормализовать статус гидратации в течение первых 3 сут [56, 57].
Анализ уровня биомаркеров у больных с ОДХСН в зависимости от наличия неблагоприятных исходов и выраженности гипергидратации, оцененной по данным БИВА, продемонстрировал, что в группе с неблагоприятными исходами все пациенты характеризовались тяжелой степенью гипергидратации. В группе пациентов с благоприятным прогнозом продемонстрировано увеличение уровня NT-proBNP одновременно с увеличением выраженности гидратации по данным БИВА и повышением уровня NGAL в моче, однако уровень NGAL не превышал референсных значений [48].
Допплерографическое УЗИ почечных сосудов, по данным некоторых исследований, может быть использовано для ранней дифференциальной диагностики различных вариантов ОПП [58, 59]. При этом сравнительно новый метод контрастного УЗИ позволяет оценить состояние перфузии почек и почечный резерв, что может быть использовано для выявления пациентов из группы высокого риска, ранней диагностики ОПП и острого отторжения трансплантата [60, 61].
С помощью ПЭТ с H
Предложен целый ряд методов оценки содержания кислорода в сосудах и тканях почек, что представляется перспективным направлением с учетом высокой чувствительности почек к гипоксемии. Оптическая спектроскопия, неинвазивное определение оксигенации крови в тканях в настоящее время используются только в педиатрии. При обследовании пациентов, перенесших операцию на сердце, продемонстрирована высокая корреляция между низким насыщением артериальной крови кислородом в почках и развитием ОПП [62].
Способность (BOLD-МРТ) оценивать биодоступность кислорода в тканях почки доказана как экспериментально, так и клинически, однако ее возможности в диагностике ОПП еще мало изучены [63, 64].
Исследование парциального давления кислорода в моче (pO
Новая концепция диагностики ОПП. В 2013 г. предложена новая концепция диагностики ОПП с оценкой не только маркеров функции (УКСК и диуреза), но и маркеров повреждения (см. рис. 2 на цв. вклейке) [65].
Применяемые в настоящее время критерии диагностики ОПП включают только 2 категории (2 нижних квадранта). Новая категория изолированного повреждения включает пациентов с «субклиническим» ОПП, т.е. повышением биомаркеров повреждения без одновременной утраты функции, которая может не развиться или возникнуть в течение нескольких дней после повреждения (например, при использовании нефротоксичных препаратов).
Немногочисленные данные свидетельствуют, что пациенты с изолированным повреждением по сравнению с пациентами без повышения маркеров повреждения характеризуются худшим прогнозом, включая потребность в терапии, замещающей функцию почек, и смерть от любой причины [66]. Пациенты с наличием критериев утраты функции и повреждения имеют наихудший прогноз. Изолированная транзиторная утрата функции без критериев повреждения может быть физиологической, например при дегидратации.
Соответствующие изменения предлагается внести и в концептуальною модель ОПП (рис. 3) [65], поскольку использование специфических биомаркеров позволяет диагностировать повреждение почек отдельно от нарушения функции.
Повреждение и утрата функции почек могут возникать одновременно или предшествовать друг другу. Последовательность событий зависит от природы и длительности повреждающего воздействия, а также предшествующего функционального состояния почек. Своевременность диагностики ОПП будет определяться частотой оценки биомаркеров повреждения и функции почек.
В настоящее время мы располагаем очень ограниченными данными о диагностических уровнях биомаркеров. Кроме того, биомаркеры ОПП обладают различной чувствительностью и специфичностью, на их концентрацию могут влиять сопутствующие факторы и состояния. Например, уровень NGAL изменяется при инфекциях. Повышение концентрации NGAL, выявляемое одновременно с повышением уровня KIM-1 и L-FABP, повышает вероятность наличия ОПП.
Имеющихся данных пока недостаточно для определения стадии ОПП по уровню биомаркеров повреждения. Наряду с этим не уточнены временны'е промежутки для определения биомаркеров с целью диагностики ОПП и его прогрессирования. Если известно время повреждающего воздействия (например, кардиохирургическое вмешательство, введение контрастного вещества, нефротоксинов), то биомаркеры (один или панель) определяют через несколько часов после воздействия, однако эти диагностические процедуры не стандартизованы. Серийное определение биомаркеров для оценки прогрессирования ОПП также пока не рекомендуется.
Таким образом, в настоящее время ОПП следует классифицировать по стадиям на основании УКСК или скорости диуреза [6].
ОПП является сложной проблемой для системы здравоохранения во всем мире, распространенность ее растет, а смертность при этом синдроме, несмотря на успехи медицины в XXI веке, практически не меняется. Остаются неясными механизмы, не разработано ни одного метода лечения ОПП, которое снижает ожидаемую продолжительность жизни миллионов людей, приводит к их инвалидности, развитию и прогрессированию ХБП и других хронических заболеваний. Появившиеся впервые в 2012 г. определение и классификация ОПП несколько упростили диагностический процесс, однако предложенный в качестве маркера УКСК не позволяет выявить острое ухудшение функции почек на ранних этапах повреждения почечной ткани, когда еще возможно его обратное развитие. Появившиеся в последние годы биомаркеры повреждения почек, возможно, позволят решить эту задачу, однако для оценки их эффективности требуются крупные плацебо-контролируемые клинические исследования, а также снижение стоимости их производства.