Системная красная волчанка (СКВ) - системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов [1]. Клинические проявления СКВ разнообразны, течение характеризуется наличием ремиссий и обострений заболевания. В основном наблюдается у женщин детородного возраста [2]. За последние десятилетия выживаемость больных СКВ значительно увеличилась: если в начале 50-х годов XX века 5-летняя выживаемость при СКВ составляла менее 50%, то за прошлое десятилетие она увеличилась до 90%, 20-летняя - до 80% [3, 4]. Основными причинами смерти больных СКВ являются инфекции и высокая активность заболевания [5].

Применение стандартной терапии СКВ (глюкокортикостероиды - ГКС, цитостатики) весьма успешно приводит к уменьшению частоты обострений заболевания, но часто ассоциируется с повышением риска возникновения тяжелых вирусных и бактериальных инфекций, снижением минеральной плотности костной ткани, ранним развитием асептических некрозов и недостаточности гонад [6]. В исследовании А. Zonana-Nacach и соавт. [7] выявлено, что кумулятивная доза ГКС ассоциируется с развитием остеопоротических переломов, поражением коронарных сосудов и развитием катаракты. Авторы установили, что применение высоких доз ГКС в течение 2 мес ассоциируется с повышением риска развития аваскулярных некрозов. Кроме того, стандартная терапия не всегда эффективна и частые рецидивы заболевания приводят к необратимому повреждению органов.

В последние годы разработан новый генно-инженерный биологический препарат ритуксимаб (РТМ), который представляет собой химерные моноклональные антитела, связывающиеся с поверхностной молекулой CD20 на В-клетках. Молекула CD20 имеется на В-клетках на протяжении всех стадий созревания, за исключением ранних предшественников В-клеток и плазматических клеток [8].

В ряде исследований на фоне лечения РТМ отмечено улучшение как клинической, так и лабораторной активности СКВ [9]. В большинстве из них, в том числе в 2 рандомизированных контролируемых исследованиях, показано влияние терапии РТМ на иммунологические показатели активности СКВ (отмечено снижение концентрации антител к двуспиральной, или нативной, ДНК - анти-дсДНК - и увеличение концентрации компонентов комплемента) [10-12].

Несмотря на многочисленные сведения о применении РТМ у больных СКВ, в литературе мало данных о длительном динамическом наблюдении больных после терапии РТМ, в связи с чем изучение отдаленных результатов применения терапии, направленной на уничтожение В-клеток (анти-В-клеточной терапии), при СКВ весьма актуально.

Цель исследования: оценить влияние анти-В-клеточной терапии на клинические и иммунологические показатели активности СКВ, динамику данных показателей при длительном наблюдении и переносимость повторных курсов терапии РТМ.

В исследовании включили 97 больных, рефрактерных к стандартной терапии СКВ (табл. 1): 9 (9,3%) мужчин и 88 (90,7%) женщин в возрасте 27 (21,5-37,5) лет.

Полная доза препарата на курс составляла 4 инфузии по 375 мг/м², что на практике в большинстве случаев эквивалентно суммарной дозе 2 г. Инфузии по 2 г получали 49 больных, из них 4 еженедельных инфузии по 500 мг 29 пациентов, 2 инфузии по 1 г 20 больных. Остальные больные по различным причинам получили неполную дозу РТМ. Инфузии РТМ 1 г получили 37 пациентов, по 1,5 г - 4 и по 500 мг - 7. Каждое введение РТМ сопровождалось премедикацией метипредом. В 35 случаях введение РТМ было синхронизировано с ПТ ГКС и ЦФ. За время наблюдения с 2006 по 2012 г. всего 1 курс РТМ получили 59 (60,8%) больных СКВ, 2 курса - 17 (17,6%), 3 курса -14 (14,4%), 4 курса - 6 (6,2%) и 5 курсов - 1 больная.

Клиническую оценку активности СКВ осуществляли с использованием индекса SLEDAI2K [15]. Для оценки эффективности терапии использовали такие показатели, как частичный ответ (ЧО), полный ответ (ПО), обострение: ЧО - снижение индекса SLEDAI2K более чем на 3 балла, снижение дозы ГКС более чем на 25% от исходной; ПО - SLEDAI2K менее 3 баллов, доза ГКС не более 0,1 мг/кг (4-6 мг/сут), отмена цитостатиков [16, 17].

Клиническую оценку активности люпус-нефрита (волчаночного нефрита - ВН) проводили с применением SLICC RA/RE. По данным этой шкалы, протеинурия 0,5-1 г/сут соответствовала 3 баллам, протеинурия 1-3 г/сут - 5 баллам, протеинурия >3 г/сут - 11 баллам, эритроцитурия более 10 - 3 баллам, лейкоцитурия более 10 - 1 баллу. Подсчет индекса осуществляется путем суммации баллов. Эффективность терапии оценивали по достижению ПО или ЧО ВН. ПО ВН характеризовался счетом по SLICC RA/RE (Systemic Lupus International Collaborating Clinics Renal Activity/Response Exercises), равным нулю в различных временны'х точках наблюдения после проведения терапии. ЧО констатировали в случае, если счет по SLICC RA/RE снижался, но не достигал нуля [16, 18].

Статистическая обработка данных проведена с использованием программы Stаtistica 6.0 («StatSoft», США), методов параметрического и непараметрического анализа.

Длительность наблюдения составила 18 (12-36) мес. Из 97 больных у 81 длительность наблюдения составила 0,5 года, у 83 - 1 год, у 50 - 1,5 года, у 37 - 2 года, у 33 - 2,5 года, у 29 - 3 года, у 23 - 3,5 года, у 19 - 4 года, у 10 - 4,5 года, у 8 - 5 лет и 5,5 года, у 7 - 6 лет.

В течение 3,5 года наблюдения повторные курсы РТМ оказались эффективны у 82% больных (ПО у 55%, ЧО у 27%), НЭ наблюдалась у 11% пациентов, летальный исход (ЛИ) - у 7%. Обострения отмечались у 24 (24,7%) больных через 12 (12-24) мес после терапии РТМ. Восстановление В-лимфоцитов после первого курса РТМ у больных данной группы происходило через 6 (3-12) мес, из них 17,5% - больные с ВН [срок обострения 12 (12-23) мес после терапии РТМ], а 7,2% - больные с внепочечными проявлениями СКВ [срок обострения 18 (6-47) мес после терапии РТМ].

ПО статистически значимо чаще наблюдался у больных СКВ на фоне повторных курсов РТМ - у 24 (58,5%) из 41; по сравнению с группой пациентов, которым проведен всего один курс РТМ - у 29 (51,7%) из 56 (р=0,02). За период многолетнего наблюдения выявлено, что ПО в группе больных с внепочечными проявлениями СКВ наблюдался чаще, чем в группе с ВН (65 и 50% соответственно), а ЧО и НЭ повторных курсов - у больных с ВН (ЧО у 30 и 24%, НЭ у 12 и 5,5% в группе с ВН и внепочечными проявлениями СКВ соответственно; р>0,05) (рис. 1).

На фоне лечения РТМ отмечено статистически значимое снижение SLEDAI2K в течение 1 и 3,5 года наблюдения. На сроке наблюдения 3,5 года SLEDAI2K составил 2 (0-4) балла (рис. 2).

Терапия РТМ у больных с ВН. ВН имелся у 60 (62%) из 97 больных, включенных в исследование. В течение 3,5 года наблюдения эффект терапии по индексу SLICC RA/RE отмечен у 80% больных (ЧО у 22%, ПО у 58%), НЭ - у 12%, ЛИ - у 8%. До начала терапии РТМ индекс активности SLICC RA/RE составлял 8,5 (5,0-9,0) балла. На фоне лечения РТМ отмечалось статистически значимое снижение SLICC RA/RE в течение 3,5 года наблюдения.

Статистически значимое снижение суточной протеинурии констатировано через 1 мес - с 1,6 (0,7-2,9) до 1,0 (0,35-1,82) г/сут, которое продолжалось в течение 1 года [0,43 (0,12-1,0) г/сут] и 3,5 года [0,01 (0-0,9) г/сут; р<0,015] наблюдения. Нормализация суточной протеинурии у большинства больных наблюдалась к 6-му месяцу. Снижение суточной протеинурии сочеталось с повышением концентрации общего белка в сыворотке крови, которое сопровождалось купированием отечного синдрома, нормализацией артериального давления уже к 3-му месяцу наблюдения. Через 1 мес после проведения терапии РТМ отмечено статистически значимое снижение выраженности гематурии с 6,0 (1,1-18,0) до 4,1 (0,4-15,0) тыс/мл (р=0,018). В течение 3,5 года у больных сохранялся нормальный мочевой осадок.

Влияние терапии РТМ на морфологические показатели активности ВН. Чрескожная пункционная биопсия почки проведена 45 (75%) больным с ВН до начала анти-В-клеточной терапии. У 32 (71%) больных обнаружен ВН IV класса (диффузный пролиферативный гломерулонефрит), у 8 - III класса (очаговый пролиферативный гломерулонефрит), у 2 - II класса (мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит), у 1 - I класса (минимальные изменения) и у 2 - V класса (мембранозный) ВН. У 16 больных ВН проведена повторная биопсия почки после терапии РТМ на разных сроках наблюдения. У 11 больных наблюдалась трансформация морфологического класса ВН в более «благоприятный» вариант, которая в большинстве случаев сопровождалась ПО на терапию РТМ.

У 5 больных с IV классом ВН отмечен переход во II класс ВН с ПО на терапию в течение 3-5,5 года наблюдения, у 3 больных - c IV класса в III с ПО на терапию РТМ в течение 5,5 года наблюдения, у 1 больной достигнут переход из IV в I класс с ПО ВН в течение 3 лет наблюдения, у 1 больной - c III в 0 класс и у 1 - с III в I класс с ПО ВН в течение 6 лет. У 5 больных с IV классом ВН на фоне терапии РТМ морфологический класс ВН не изменился (3 - ПО, 1 - НЭ, 1 - обострение). На фоне терапии РТМ у 16 больных ВН отмечено статистически значимое снижение индекса активности (ИА) с 8,0 (5,0-9,0) до 3,5 (1,0-6,5) (р=0,006). Статистически значимых изменений индекса хронизации (ИХ) не получено (р=0,14).

Терапия РТМ у больных с внепочечными проявлениями СКВ. Поражение нервной системы. Поражения ЦНС выявлены у 18 больных, что служило показанием к назначению анти-В-клеточной терапии: у 7 органическое поражение головного мозга, проявляющееся интеллектуально-мнестическими нарушениями, повышенной возбудимостью и депрессией, наруше­нием памяти и сна, у 5 - мигренеподобные головные боли, у 4 - судорожный синдром, у 2 - бессудорожные эпилептические припадки по типу «petit mal», у 4 - симптомы поражения зрительного нерва, у 8 -расстройства нарушения функции черепных нервов, у 6 - поперечный миелит с нарушением тазовых функций в виде недержания мочи и кала, у 1 - нарушение мозгового кровообращения, у 2 - психические нарушения. Периферическая невропатия наблюдалась у 22 больных, проявлялась чувствительными нарушениями верхних и нижних конечностей, а также невритами с нарушением двигательной функции.

Сразу после окончания первого курса РТМ ответ получен у 83% больных с поражением ЦНС, уменьшение выраженности полиневропатии наблюдалось сразу после окончания анти-В-клеточной терапии и нарастало в течение 6 мес. За весь период длительного наблюдения эффективность терапии РТМ отмечалась у 86% больных с поражением нервной системы.

Поражение кожи. У 32 (33%) из 97 больных СКВ отмечены характерные изменения кожи. Тяжелое поражение кожи в виде язвенно-некротического васкулита выявлено у 9, поражение кожи по типу подострой кожной красной волчанки - у 7 больных, диффузная эритема - у 6, усиленное выпадение волос - у 23, ладонные и подошвенные капилляриты - у 32, панникулит - у 1, поражение слизистых оболочек - у 23.

Уменьшение признаков кожно-слизистого синдрома на фоне терапии РТМ происходило постепенно, последовательно: наиболее быстрый эффект наблюдался у больных с подострой красной волчанкой, диффузной эритемой, дискоидными высыпаниями и в дальнейшем у больных с язвенно-некротическим васкулитом. В среднем через 1 мес после окончания анти-В-клеточной терапии ПО удалось получить у 60% больных. В результате длительного наблюдения рецидивы зафиксированы у 1 больного с язвенно-некротическим васкулитом, у 1 с подострой кожной волчанкой, у 3 с поражением слизистых оболочек, у 1 с диффузной эритемой и у 1 с дискоидными высыпаниями.

Гематологические нарушения. Гематологические нарушения в виде лейкопении (<3,0·10⁹/л) наблюдались у 15 больных [2,2 (1,9-2,6) ·10⁹/л], тромбоцитопении (<100·10⁹/л) - у 9 [69 (50-94) ·10⁹/л]. Сразу после окончания анти-В-клеточной терапии нормализация количества лейкоцитов и тромбоцитов отмечалась у 73 и 77,8% пациентов соответственно. В течение 3,5 года наблюдения лейкопения выявлена у 1 больной, рецидив тромбоцитопении отмечен у 1 из 9 больных.

Нежелательные реакции (НР) и осложнения терапии РТМ. Большинство больных хорошо переносили как первый, так и повторные курсы терапии РТМ. Инфекционные осложнения наблюдались у 29 (29,8%) пациентов (табл. 2), НР у 18 (18,5%) (табл. 3).

Из НР наиболее часто встречались инфузионные реакции в виде кожного зуда, раздражения глотки и уртикарных высыпаний (27,7%). Реже наблюдались бронхоспазм, геморрагические высыпания, крапивница, тендинит, гриппоподобный синдром, тромбоцитопения.

За весь период наблюдения зафиксировано 7 случаев ЛИ, из них 5 наблюдались в течение 1-го месяца от начала терапии РТМ, одна больная переведена на гемодиализ и умерла спустя 10 мес в результате прогрессирования почечной недостаточности; еще одна умерла спустя 6 мес. У 5 умерших ведущим клиническим проявлением СКВ был ВН, из них у 4 отмечалось стойкое нарушение азотовыделительной функции почек и смерть наступила в результате прогрессирования почечной недостаточности. Из оставшихся 2 больных у одной показаниями к назначению анти-В-клеточной терапии были поражение ЦНС, тяжелый миозит, лихорадка, у другой - миопатия, панникулит, лихорадка, алопеция, гематологические нарушения, высокая иммунологическая активность. Первая больная умерла через 1 мес в результате развития абсцесса легкого и интоксикации, вторая - спустя 6 мес в результате прободения кишечника, развития кишечного кровотечения.

Влияние терапии РТМ на иммунологические показатели активности СКВ. Статистически значимое снижение концентрации анти-дсДНК отмечено уже через 1 мес после начала терапии РТМ - с 63,4 (24,6-200,0) до 35,9 (16,0-73,5) ед/мл, которое продолжалось в течение 1 года - 40,5 (16,8-71,0) ед/мл и 3,5 года - 34,5 (18-58,1) ед/мл (р<0,001). Концентрации компонентов комплемента С3 и С4 до терапии составляли 0,73 (0,54-1,05) и 0,12 (0,07-0,17) г/л соответственно. Терапия РТМ привела к статистически значимому повышению концентраций С3 и С4 уже через 1 мес после ее начала. Нормальные уровни С3 и С4 сохранялись в течение 1 года - 1,01 (0,84-1,23) и 0,19 (0,12-0,23) г/л соответственно и 3,5 года - 1,0 (0,97-1,2) и 0,245 (0,19-0,3) г/л соответственно наблюдения (р<0,001).

В течение 6 мес наблюдения концентрации IgG статистически значимо снижались (р<0,002), однако через 1 год концентрация IgG почти дошла до исходной - 11,7 (8,4-13,8) г/л (р=0,06). Дальнейшее статистически значимое снижение концентраций IgG отмечено на сроках наблюдения 1,5, 2,5 и 3 года (р<0,04). У 24 больных с изначально низкой концентрацией IgG [6,0 (4,66-7,1) г/л] значимых изменений ее в течение 6 мес не наблюдалось, через 1 год после начала терапии РТМ выявлено статистически значимое повышение концентрации IgG до 8,6 (6,6-11,7) г/л (р=0,006). На фоне терапии РТМ отмечено статистически значимое снижение концентраций IgМ в течение 1 года (р<0,001), IgA - в течение 6 мес (р<0,006). На сроке наблюдения 3,5 года констатировано статистически значимое повышение концентраций IgM и IgA (р<0,05).

Влияние терапии РТМ на В-лимфоциты CD20 периферической крови. Сразу после терапии РТМ деплеция определялась у 78% больных СКВ, у 22% деплеции получить не удалось. Отметим, что в группе больных, у которых полной деплеции получить не удалось, НЭ наблюдалась у 35,3%, а у остальных получен ответ на терапию (р=0,5). Через 6 мес деплеция определялась у 68,3% больных, через 1 год после повторных курсов терапии РТМ - у 37,5%. В результате динамического наблюдения в течение 3,5 года восстановление В-лимфоцитов периферической крови отмечено у 91% больных, деплеция после повторных курсов РТМ сохранялась у 9%. Уменьшение количества В-лимфоцитов в периферической крови в результате повторных курсов РТМ в большинстве случаев ассоциировалось со снижением активности СКВ. Срок восстановления В-клеток после проведения первого курса РТМ составил 6 (6-12) мес, после второго курса РТМ - 12 (6-12) мес.

Следует отметить, что через 1 год после проведения терапии РТМ в группе 35 больных, у которых отмечалась полная деплеция В-лимфоцитов, ПО встречался статистически значимо чаще, чем у 20 больных, у которых наблюдалось восстановление В-клеток (65,7 и 30% соответственно; р=0,03).

Перспективным средством фармакотерапии СКВ является препарат РТМ (мабтера), представляющий собой химерные моноклональные антитела к мембранному антигену CD20 В-клеток, который вызывает деплецию различных субпопуляций В-клеток, играющих важную роль в патогенезе СКВ [19, 20]. Данные международных регистров и неконтролируемых исследований продемонстрировали эффективность РТМ у больных СКВ, резистентных к стандартной терапии. Несмотря на растущий опыт применения РТМ при СКВ, в литературе мало данных о длительном наблюдении за больными после проведения терапии РТМ. В нашем исследовании лечение РТМ получили 97 больных с рефрактерной к стандартной терапии ГКС и цитостатиками СКВ. Длительность наблюдения составила 18 (12-36) мес.

По нашим данным, при длительном динамическом наблюдении повторные курсы РТМ показали высокую эффективность у больных с рецидивирующим течением СКВ, рефрактерной к стандартной терапии ГКС и цитостатиками. В течение 3,5 года наблюдения эффект терапии РТМ получен у 82% больных после повторных курсов. Результаты международных регистров Германии GRAID, Франции AIR и Испании LESIMAB, а также проведенные многочисленные неконтролируемые исследования подтвердили эффективность и безопасность применения РТМ у больных с рефрактерной к стандартной терапии СКВ [21-23]. По нашим данным, ПО статистически значимо чаще наблюдается у больных после повторных курсов РТМ по сравнению с больными, которым проведен всего один курс терапии РТМ (р=0,05).

В общей сложности обострения наблюдались у 24 (24,7%) больных через 12 (12-24) мес после проведения терапии РТМ. Восстановление В-лимфоцитов после первого курса РТМ у больных данной группы происходило через 6 (3-12) мес. Сходные данные получены в исследовании К. Smith и соавт. [24]: обострения зафиксированы у 11 больных в среднем через 12 мес после лечения РТМ. У всех больных с обострением, кроме одной, наблюдалось восстановление В-клеток в периферической крови. Медиана периода между восстановлением В-клеток и первым обострением СКВ составила 6 (2-26) мес.

Выявлено статистически значимое снижение индекса SLEDAI2K в течение 1 года и при длительном динамическом наблюдении в течение 3,5 года. Снижение индекса SLEDAI2K на фоне терапии РТМ отмечено также в ряде других исследований [25, 26]. Снижение активности заболевания сопровождалось уменьшением суточной дозы ГКС. Уже к 3-му месяцу наблюдения имелось статистически значимое уменьшение суточной дозы ГКС, которое продолжалось в течение 1 и 3,5 года. В исследовании М. Gottenberg и соавт. [27] отмечено статистически значимое снижение средней суточной дозы ГКС с 27 до 8 мг/сут (р=0,01) через 10 мес после проведения терапии РТМ. Сходные данные описаны Y. Tanaka и соавт. [28].

ВН - одно из часто встречающихся и наиболее тяжелых клинических проявлений СКВ. Лечение ВН требует длительной агрессивной терапии с целью замедления прогрессирования заболевания и улучшения отдаленных результатов. Даже после внедрения в широкую практику подавляющих доз ГКС и ЦФ поражение почек остается одной из главных причин летальности. В настоящее время в литературе имеется множество данных о применении РТМ у больных ВН. В открытых неконтролируемых исследованиях установлена достаточно высокая эффективность РТМ у больных ВН, рефрактерным к иммуносупрессивной терапии [29, 30]. По нашим данным, в течение 3,5 года наблюдения эффект терапии по индексу SLICC RA/RE наблюдался у 80% больных (ЧО у 22%, ПО у 58%), НЭ - у 12%, ЛИ - у 8%. В регистре AIR из 42 больных с ВН ПО на терапию РТМ получен у 48%, ЧО - у 23% [30]. По данным английского регистра BIOGEAS, ответ на терапию РТМ получен у 67% из 164 больных с ВН. Авторы отметили купирование протеинурии у 90% больных, улучшение скорости клубочковой фильтрации у 50% [29]. В испанском регистре LESIMAB ответ на терапию РТМ зафиксирован у 82% из 63 больных с ВН. Несмотря на полученные обнадеживающие данные неконтролируемых исследований и крупных международных регистров, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании LUNAR по оценке эффективности применения РТМ у больных ВН таковая не выявлена [31].

Нами установлено, что применение РТМ привело к улучшению лабораторных показателей активности ВН. Снижение суточной протеинурии наблюдалось сразу после окончания терапии РТМ у 77% больных ВН, нормализация - у 30%. Нормализация суточной протеинурии у 67% больных ВН произошла к 6-му месяцу наблюдения и сохранялась в пределах нормы в течение всего периода длительного наблюдения у 70% больных ВН. Снижение суточной протеинурии сочеталось с повышением уровня общего белка в крови. Нормализация этого показателя произошла к 1-му году и сохранялась в течение всего периода наблюдения (р<0,01). В исследовании R. Davies и соавт. [33] статистически значимое повышение уровня альбумина в сыворотке у больных ВН на фоне терапии РТМ наблюдалось к 6-му месяцу наблюдения (р=0,005) и продолжалось в течение 1 года наблюдения (р=0,01). В исследовании М. Perez и соавт. [34] показано статистически значимое снижение индекса активности MEX-SLEDAI и протеинурии у 90% больных после терапии РТМ на 60-е и 90-е сутки. У 72% больных обнаружены купирование гематурии и нормализация клиренса креатинина. В исследовании Т. Jonsdottir и соавт. [35] на фоне терапии РТМ авторы обнаружили статистически значимое снижение протеинурии в течение 36 мес (р=0,0002).

Положительный результат терапии РТМ у больных ВН подтверждается не только уменьшением клинико-лабораторных проявлений активности, но и снижением или отсутствием морфологической активности ВН при проведении повторной биопсии почки. У 68% больных с повторной биопсией почки отмечена трансформация класса ВН в более «благоприятный» вариант, которая в большинстве случаев сопровождалась ПО на терапию РТМ. На фоне терапии РТМ отмечено также снижение индекса морфологической активности (р=0,006), но статистически значимые данные о нарастании ИХ не получены (р=0,14). Снижение индекса гистологической активности ВН на фоне терапии РТМ обнаружено в исследовании

Т. Jonsdottir и соавт. [35] почти у всех больных. В исследование R. Daviеs и соавт. [32] обнаружено изменение гистологического типа нефрита у 5 (71%) из 7 больных ВН, рефрактерных к стандартной ГКС и иммуносупрессивной терапии, в более благоприятный вариант (из пролиферативного в мезангиальный нефрит) со снижением гистологического ИА после терапии РТМ. Авторы не обнаружили изменений ИХ у больных при проведении повторной биопсии и предположили, что терапия РТМ может предотвратить необратимые повреждения органов, в данном случае почек.

По результатам нашего исследования терапия РТМ оказалась высоко эффективной у больных СКВ с поражением нервной системы. Поражение ЦНС наблюдалось у 18 из 97 больных, включенных в исследование, что служило показанием к назначению РТМ. Эффект наблюдался сразу после окончания анти-В-клеточной терапии у 83% больных с поражением ЦНС. У большинства больных отмечено уменьшение полиневропатии сразу после окончания терапии РТМ, эффект ее нарастал в течение 6 мес. Сходные данные получены в исследовании М. Casals и соавт. [31], в котором эффективность терапии РТМ наблюдалась у 89,3% больных с поражением ЦНС (ЧО у 60%, ПО у 40%). В исследовании М. Tokunaga и соавт. [35] описаны 10 больных с поражением ЦНС, резистентных к стандартному лечению. Ответ на терапию РТМ получен у всех больных. Авторы сообщили о быстром улучшении состояния больных с психическими нарушениями в течение 2-5 дней, что подтверждено результатами инструментальных исследований (магнитно-резонансная терапия, эмиссионная компьютерная томография). Авторы предположили, что больным с поражением ЦНС необходима поддерживающая терапия повторными курсами РТМ.

По нашим данным, выявлена высокая эффективность терапии РТМ у больных с кожно-слизистым синдромом и недостаточной эффективностью предшествующей терапии. Отметим, что ПО сразу после окончания курса получен у 60% больных. В исследовании S. Marks и соавт. [36] достигнута полная ремиссия у 3 (50%) из 6 больных с кожными проявлениями СКВ после первого курса РТМ. В ряде исследований описывается быстрое улучшение клинических проявлений кожно-слизистого синдрома в течение нескольких дней после начала терапии РТМ [35, 37].

За весь период наблюдения обострения зафиксированы у 12,5% больных с поражением кожи и у 13% с поражением слизистых оболочек. Обострения купированы повторными курсами терапии РТМ. В работе К. Ng и соавт. [38] показана высокая частота обострения васкулита при СКВ в течение 7-10 мес после успешного лечения РТМ у 4 из 5 больных.

В нашем исследовании показана достаточно высокая эффективность повторных курсов терапии РТМ у больных с гематологическими нарушениями. Отмечено улучшение гематологических показателей как сразу после окончания курса РТМ, так и при длительном динамическом наблюдении. Сразу после окончания анти-В-клеточной терапии нормализация количества лейкоцитов и тромбоцитов отмечалась у 73 и 77,8% больных соответственно. В течение 3,5 года наблюдения рецидивы отмечались у 2 больных: у 1 больной с тромбоцитопенией и у 1 с лейкопенией. В обзоре M. Casals и соавт. [31] продемонстрирована эффективность терапии РТМ у больных с гематологическими нарушениями. На момент проведения терапии РТМ у 53 больных из 188 наблюдались цитопении (в 25 случаях гемолитическая анемия, в 16 лейкопения, в 12 тромбоцитопения). После проведения курса РТМ ответ на терапию отмечен у 94% больных. НЭ наблюдалась у 4 больных (2 - гемолитическая анемия, 1 -лейкопения, 1 - тромбоцитопения). В ретроспективном исследовании С. Lindholm и соавт. [39] нормализация количества тромбоцитов отмечалась через 6 мес после проведения терапии РТМ. По данным H. Chen и соавт. [40], после применения 100 мг РТМ у 70% из 10 больных отмечено увеличение количества тромбоцитов до более 50·10⁹/л.

При длительном динамическом наблюдении в течение 3,5 года отмечались снижение концентрации анти-дсДНК и повышение уровня компонентов комплемента С3 и С4. Сходные данные получены в других исследованиях [41, 42]. Как в течение 1 года, так и при длительном наблюдении отмечено снижение концентрации иммуноглобулинов, однако она оставалась в пределах нормы. Более того, у 24 больных с изначально низкими концентрациями IgG на фоне терапии РТМ дальнейшего снижения концентрации не отмечено, через 1 год после проведения анти-В-клеточной терапии выявлено повышение уровней IgG (р=0,006). В ряде исследований продемонстрировано, что терапия РТМ приводит к изменению концентрации различных аутоантител в сыворотке крови, но не влияет на уровень иммуноглобулинов [43-45].

По результатам длительного динамического наблюдения, в большинстве случаев как первый, так и повторные курсы РТМ переносились хорошо. В многоцентровом испанском регистре LESIMAB инфекционные осложнения наблюдались у 22% пациентов в год, инфузионные реакции - у 9,3%. Чаще всего встречались инфекции дыхательных путей (3,7% в год), включая пневмонии (3,2%), а также herpes zoster (3,2%) и инфекции мочевого тракта (2,3%), включая пиелонефрит (1,4%) [46]. В нашем исследовании наиболее частыми осложнениями были инфекции дыхательных путей (у 7,2% в общей группе больных и 24% в группе с инфекционными осложнениями), инфекции мочевых путей (у 5,1 и 17,4% соответственно), простудные заболевания (у 4,1 и 13,8% соответственно), herpes zoster (у 3 и 10,3% соответственно), абсцесс мягких тканей и гидраденит (у 2,1 и 7% соответственно), редко встречались аспергиллез, разноцветный лишай, фурункулез.

Наиболее часто из НР отмечались инфузионные реакции (у 5,1% в общей группе больных и 27,7% в группе больных с НР), гриппоподобный синдром (у 3,1 и 16,7% соответственно). Реже наблюдались бронхоспазм, геморрагические высыпания, крапивница, тендинит. В исследовании F. Сatapano и соавт. [47] инфузионные реакции наблюдались у 58% больных, а инфекционные осложнения - у 26%.

В нашем исследовании сразу после окончания терапии РТМ у 78% больных определялась деплеция В-лимфо­цитов, у 22% пациентов деплеции получить не удалось. При длительном динамическом наблюдении выявлено, что число больных, у которых отсутствовала деплеция В-клеток, увеличивалось и к 3,5 года наблюдения достигло 91%. Деплеция к концу периода наблюдения сохранялась у 9% больных. Отметим, что на сроке наблюдения 1 год у больных с полной деплецией В-лимфоцитов ПО на терапию наблюдался статистически значимо чаще, чем у больных, у которых деплеция на данном сроке не выявлена (65,7 и 30% соответственно; р=0,03).

В исследовании S. Hofmann и соавт. [48] восстановление популяции В-клеток произошло в среднем через 7,7 и 7 мес после первого и второго курсов РТМ соответственно. Это указывает на то, что восстановление периферической популяции В-клеток не нарушается после повторных курсов РТМ. Более того, переносимость РТМ не меняется после повторных курсов терапии РТМ. Сходные данные получены у больных РА, получавших терапию РТМ [49]. S. Hofmann и соавт. [48] также сообщают, что хотя восстановление В-клеток происходило примерно к 7-му месяцу наблюдения, у больных, достигших ремиссии после анти-В-клеточной терапии, не выявлено активности и обострения заболевания в течение 10 мес после первого курса РТМ и примерно в течение 18 мес после повторных курсов РТМ.

По результатам многолетнего динамического наблюдения, лечение РТМ является высокоэффективным методом у больных СКВ с рефрактерностью к ранее проводимой стандартной терапии ГКС и цитостатиками. В результате длительного наблюдения установлено, что терапия РТМ приводит к достаточно быстрому и длительному снижению активности у 82% больных СКВ, сопровождаясь стойким снижением уровня анти-дсДНК, нормализацией компонентов комплемента, деплецией В-лимфо­цитов и существенным снижением суточной дозы ГКС. Применение РТМ привело к улучшению не только клинико-лабораторных показателей активности ВН, но и уменьшению его морфологической активности, что в большинстве случаев ассоциировалось с ПО на терапию РТМ. В результате длительного динамического наблюдения отмечена хорошая переносимость терапии РТМ.