Опыт терапии хронического лимфолейкоза, сопровождающегося почечной недостаточностью

Изучение лимфатических опухолей, сопровождающихся поражением почек и развитием почечной недостаточности (ПН), принадлежит к одному из наиболее сложных и недостаточно изученных разделов современной онкогематологии. В последние десятилетия наряду с ежегодным ростом заболеваемости неходжкинской лимфомой, в том числе хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), отмечено прогрессивное увеличение числа случаев ПН. Поражение почек и ПН наблюдаются преимущественно в период прогрессирования ХЛЛ, чаще в пожилом возрасте [1-3]. Почки у больных ХЛЛ поражаются чаще других органов - от 50 до 90% случаев по данным аутопсии [4-7].

Лечение больных ХЛЛ с ПН представляет серьезную проблему. Это связано с несколькими факторами. Во-первых, выбор препаратов для лечения ХЛЛ у больных с ПН ограничен. Алкилирующие препараты (хлорамбуцил и циклофосфан) не только неэффективны при прогрессировании заболевания, но и нефротоксичны [8-10]. Флударабин, наиболее активный препарат при ХЛЛ, противопоказан при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин и относительно противопоказан у пациентов со СКФ менее 60 мл/мин. Во-вторых, у пациентов с ПН выше риск развития тяжелых осложнений, в частности, синдрома лизиса опухоли, электролитных нарушений [11-13]. В-третьих, пациенты с ПН более склонны к развитию инфекционных осложнений, что в сочетании с ХЛЛ может приводить к более частому развитию инфекций [8, 14-16]. Выбор препаратов сопроводительной терапии также ограничен.

Оптимальный режим терапии у больных ХЛЛ с ПН не разработан. Режим FCR (флударабин, циклофосфан, ритуксимаб) слишком токсичен для пожилых пациентов, прежде всего потому, что у них отмечаются различные сопутствующие заболевания. В регистрационном исследовании режима FCR немецкой группы по изучению ХЛЛ (CLL8) использовались ограничивающие критерии включения. В это исследование включались больные со СКФ более 70 мл/мин и кумулятивным индексом коморбидности менее 6. Результаты показали, что различий по эффективности у больных старше и моложе 70 лет нет [17-19].

В случае снижения СКФ от 60 до 30 мл/мин вопрос остается менее ясным.

Активное внедрение бендамустина (В) в терапевтическую практику позволило получить обнадеживающие результаты в лечении больных ХЛЛ. Европейское многоцентровое исследование [20] (фаза III) показало более высокую эффективность В по сравнению с хлорамбуцилом при применении в терапии первой линии у пациентов с ХЛЛ стадии B или C по Binet. На основании результатов этого исследования В был зарегистрирован в США в качестве терапии первой линии ХЛЛ.

В рамках многоцентровых исследований В тестировался в сочетании с ритуксимабом (R) у больных с ХЛЛ в первой линии, а также при рецидивах - во второй [21, 22]. Показаны высокая эффективность и небольшая токсичность режима B+R. Однако отсутствуют сообщения, о том что В противопоказан больным с ПН. У больных с миеломной болезнью, течение которой часто осложняется ПН, В успешно применялся [23, 24].

Целью нашего исследования была оценка эффективности применения монотерапии В и комбинации В с R у больных ХЛЛ, сопровождающимся ПН.

Приведено наблюдение и лечение 8 пациентов с ХЛЛ в сочетании с ПН. Пациенты обследовались и получали лечение в отделении полиорганной патологии и гемодиализа ФГБУ «Гематологического научного центра» (ГНЦ) МЗ РФ c 2011 по 2013 г. Обследование больных проводили по стандартным рекомендациям [25]. Диагноз ХЛЛ доказан на основании типичного иммунофенотипа во всех случаях. Пункционную чрескожную биопсию почки, гистологическое и иммуногистохимическое исследования выполняли в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, иммунофлюоресцентное и электронно-микроскопическое исследования биоптата почки - на кафедре патологической анатомии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России.

Монотерапия В проведена 5 пациентам, комбинированная программа В+R - 3. Ранее не получали лечения 5 пациентов, у 3 имелся рецидив и/или отмечалась рефрактерность после терапии алкилирующими препаратами. В назначали по 70 мг/м² первые 2 дня, следующий курс начинали на 28-й день от начала предыдущего. При удовлетворительной переносимости дозу препарата на последующих курсах увеличивали до 90 мг/м² (n=3). В комбинированном режиме B+R ритуксимаб назначали в дозе 375 мг/м² в 1-й день курса, В в дозе - 70 мг/м² в 1-й и 2-й дни. Всего проведено 44 курса В и В+R.

Статистический анализ. Для оценки различия средних значений показателей в сравниваемых группах применили (учитывая одновыборочную схему исследования) односторонний критерий t Стьюдента. Для оценки кумулятивной вероятности наступления рецидива использован метод Каплана-Мейера. Пороговое значение уровня значимости р принято равным 0,05. Вычисления проводили с использованием статистического пакета SAS 9.3. Результаты представлены преимущественно в виде средних значений со стандартными отклонениями и/или размахом данных.

В группе из 8 больных ХЛЛ, сопровождающегося поражением почек и ПН, было 6 мужчин и 2 женщины. Медиана возраста пациентов составила 63 года (51-77 лет). У 2 больных имелась стадия B по классификации Binet, у 6 - стадия С. Из клинических признаков поражения почек у 8 пациентов наблюдалась протеинурия, у 2 - гематурия, у 3 - артериальная гипертония, у 2 - нефротический синдром. Концентрация креатинина составляла в среднем 218 (128-364) мкмоль/л без учета экстремального значения (900 мкмоль/л) у 1 пациента. Средняя СКФ в группе больных до лечения достигала 33±20 мл/мин.

Причиной поражения почек и развития ПН по данным гистологического, иммуногистохимического, иммунофлюоресцентного и электронно-микроскопического исследований биоптата почки, проведенного у 5 пациентов, служили массивная диффузная опухолевая лимфоидная инфильтрация в почечной ткани в 1 случае; сочетание очаговой лимфоидной инфильтрации с мембранопролиферативным гломерулонефритом (МПГН) в 2 и с мезангиопролиферативным в 1; сочетание лимфоидной инфильтрации и карциномы почки в 1. Моноклональная секреция парапротеина обнаружена у 2 больных, увеличение количества свободных легких цепей с повышением соотношений x/λ - у 2, секреция белка Бенс-Джонса - у 1, криоглобулинемия - у 1. У 3 пациентов, которым не проводилась биопсия почки, развитие ПН наблюдалось на фоне прогрессирования заболевания и терапии по программе СОР (n=1), хлорамбуцил и циклофосфан (n=2).

Случаи рефрактерности к терапии В и B+R отсутствовали. При монотерапии В достигнута полная ремиссия в 1 случае из 5, частичная ремиссия - в 3 и нодулярная частичная ремиссия - в 1. Рецидив развился у 3 больных. Одному пациенту, у которого после лечения В концентрация креатинина уменьшилась до 120 мкмоль/л, при рецидиве заболевания назначен режим FCR-lite, лечение продолжается до настоящего времени. В связи с рецидивом ХЛЛ двое больных получали комбинацию ритуксимаба и хлорамбуцила (ClbR). Один из этих пациентов был предлечен ранее и умер от инфекционных осложнений после первого курса ClbR. Второй продолжает получать терапию. Кумулятивная вероятность рецидива в группе больных, получавших монотерапию В, составила 70% при медиане наблюдения 22 мес и максимальном сроке наблюдения 27 мес (рис. 1).

При лечении с применением комбинированной программы B+R все 3 пациента достигли полной ремиссии. Медиана наблюдения 7 мес, максимальный срок 1 год, летальных исходов и рецидивов не было.

После терапии В отмечено улучшение функции почек у 7 из 8 пациентов. Концентрация креатинина снизилась с 218±92 (120-323) до 140±57 (78-236) мкмоль/л (р=0,05), средняя разница составляет 80 мкмоль/л (при 95% доверительном интервале (ДИ) от 71 до 92 мкмоль/л). СКФ после лечения выросла с 33±20 до 54±25 мл/мин, средний прирост СКФ в результате лечения составил 20 мл/мин (при 95% ДИ от 10 до 31 мл/мин; р=0,01) (рис. 2).

У 1 пациентки не получено улучшения функции почек, несмотря на то что при проведении терапии B+R достигнута ремиссия ХЛЛ. В этом случае программа B+R проводилась на фоне гемодиализа, СКФ была меньше 10 мл/мин, патоморфологически установлен МПГН и диффузный выраженный нефросклероз.

Ухудшения функции почек не наблюдали ни в одном случае, доза применяемых препаратов не редуцировалась. Доза В повышена до 90 мг/м² у 3 больных. Анализ токсичности проведен на всех 44 курсах терапии. Пациенты получили от 4 до 6 курсов терапии. Все 6 циклов терапии удалось провести 6 больным, 4 цикла - 2. Причинами досрочного завершения лечения служили достижение полной ремиссии (у 1), развитие аллергической реакции - лихорадка, кожная сыпь и развитие периферической сенсорной нейропатии (у 1). Из гематологических осложнений наблюдались анемия I-II степени в 15 из 44 случаев, тромбоцитопения I-II степени - в 19, нейтропения II степени - в 4. Лихорадка при введении В отмечалась у 2 больных, аллергическая сыпь - у 1, острые вирусные респираторные заболевания - у 2, пневмония - у 3 , диарея - у 1.

Таким образом, у всех обследованных больных клинические и лабораторные признаки поражения почек наблюдались в период прогрессирования ХЛЛ. Во всех случаях отмечалась протеинурия, у отдельных пациентов гематурия и нефротический синдром. СКФ была меньше 60 мл/мин. Основной причиной поражения почек явилась диффузная или очаговая мелкоклеточная лимфоидная опухолевая инфильтрация, которая сочеталась с гломерулонефритом или с карциномой почки.

Роль лимфоидной опухолевой инфильтрации почечной ткани часто недооценивается. В литературе описано около 20 случаев, при которых причиной развития ПН служила диффузная массивная лимфоидная пролиферация в почечной ткани, которая, сдавливая структуры клубочков и канальцев, приводила к ишемии, атрофии клубочков и дистрофии канальцев [26]. Лимфоидная опухолевая пролиферация индуцирует также формирование фиброза и склероза почечной ткани. Роль отдельной очаговой лимфоидной опухолевой инфильтрации в развитии ПН неясна. В случаях сочетания очаговой лимфоидной пролиферации и гломерулонефрита, что отмечалось в наших наблюдениях, определяющей причиной развития ПН могли быть аутоиммунные механизмы поражения клубочков.

При лечении В отмечено улучшение функции почек, о чем свидетельствовали статистически значимые уменьшение концентрации креатинина в среднем на 80 мкмоль/л и увеличение СКФ на 20 мл/мин. Только в одном случае (из-за позднего обращения пациентки) через 8 мес от начала заболевания, почечная недостаточность развивалась быстро, на фоне диффузной лимфоидной опухолевой инфильтрации и МПГН с формированием диффузного склероза почечной ткани не удалось улучшить функцию почек. Этот случай указывает на необходимость ранней диагностики и адекватной терапии.

После терапии В положительный ответ получен у всех пациентов. Однако ремиссия, достигнутая в результате монотерапии В, оказалась кратковременной, в то же время ремиссия, полученная после комбинированной программы - B+R сохранялась, летальных исходов и рецидивов не было.

У больных с ХЛЛ и ПН при терапии В почти в половине случаев наблюдались анемия и тромбоцитопения легкой и средней степени тяжести, что объясняется прежде всего исходной развернутой стадией заболевания (С по Binet); кроме того, анемия сохранялась из-за низкого содержания эритропоэтина, обусловленного ПН [27].

При терапии В больных с ХЛЛ, сопровождающемся ПН, не отмечена нефротоксичность препарата. Наоборот, наблюдается улучшение функции почек, выражающееся в статистически и клинически значимых увеличении СКФ и снижении концентрации креатинина. Проведенное поисковое проспективное исследование показало эффективность комбинации В+R в лечении больных ХЛЛ, ассоциированного с ПН.