Эторикоксиб в лечении активного сакроилеита у больных аксиальными спондилоартритами, включая анкилозирующий спондилит

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются препаратами первого ряда в лечении спондилоартритов (СпА) [1-3] благодаря не только их способности улучшать клиническое течение болезни за счет противовоспалительного эффекта, но и возможности подавлять прогрессирование структурных изменений в позвоночнике, замедляя рост синдесмофитов [4, 5]. Замедление прогрессирования структурных повреждений при СпА объясняют способностью циклооксигеназы (ЦОГ) 2-го типа уменьшать репарацию, в том числе за счет подавления активности мезенхимальных клеток - предшественниц остеобластов [4-7]. Имеются данные, что НПВП могут уменьшать не только хронические, но и острые воспалительные изменения кости (отек костного мозга - КМ), т.е. подавлять активный остеит, являющийся одним из «основополагающих» процессов дальнейшего прогрессирования при аксиальных спондилоартритах (аксСпА) [8, 9]. В связи с этим существует мнение, что оценка выраженности отека КМ в типичных зонах, таких как крестцово-подвздошные сочленения (КПС) и позвоночник, может использоваться для уточнения эффективности лечения аксСпА и коррекции лечения [2, 10, 11]. Вместе с тем неизвестно, насколько НПВП способны изменять выраженность активного сакроилеита (АСИ), связано ли влияние НПВП на остеит области крестцово-подвздошных суставов с дозами и режимом дозирования препаратов [11-13].

Цель настоящего исследования - изучить динамику АСИ у пациентов с аксСпА при различных режимах назначения эторикоксиба (ЭТ) в дозе 90 мг в краткосрочной перспективе.

Обследованная популяция. В исследование включили 40 пациентов с аксСпА в возрасте от 18 до 55 лет, находившихся на лечении в отделении ревматологии ГУЗ «Областная клиническая больница» (Саратов) в 2012-2014 гг. и подписавших форму информированного согласия на участие в исследовании.

Состояние всех пациентов соответствовало требованиям классификационных критериев ASAS для аксСпА [14]. У 30 (75%) больных имелись признаки двустороннего сакроилеита II стадии или одностороннего сакроилеита III-IV стадии по данным рентгенографии [15], т.е. удовлетворяли условиям модифицированных Нью-Йоркских критериев для анкилозирующего спондилита - АС (код М45 согласно МКБ-10) [16]. У 10 (25%) пациентов отсутствовали признаки сакроилеита при рентгенографии и этих больных наблюдали с диагнозом недифференцированный аксСпА («нерентгенографический» аксСпА; М46.8 по МКБ-10) [17]. Средний возраст пациентов составил 38,7±12,1 года, средняя длительность заболевания - 10,1 (2,5; 17,5) года.

Критерием включения в исследование являлось наличие признаков АСИ по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), выполненной не ранее чем за 2 нед до скрининга. АСИ считали наличие остеита (2 участка гиперинтенсивного сигнала и более, расположенных субхондрально, на одном срезе и/или один участок на 2 и более срезах КПС, в режиме STIR) [17]. Наличие у пациента АС независимо оценивали специалист лучевой диагностики и ревматолог. Пациента включали в исследовании только при совпадении мнения данных специалистов.

У всех пациентов имелась высокая активность аксСпА - индекс активности заболевания АС (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI) 4 балла и более [18]. В исследование включили пациентов, ранее не принимавших НПВП, получавших НПВП непостоянно (курсами до 14 дней) или принимавших НПВП постоянно в дозах, ниже рекомендованных для принимаемого препарата. Кроме того, для оценки активности рассчитывали комбинированный индекс активности СпА (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score - ASDAS) [19], определяли уровень С-реактивного белка (СРБ) высокочувствительным методом и подсчитывали скорость оседания эритроцитов (СОЭ) по Вестергрену.

Из исследования исключали пациентов с полным анкилозом КПС по данным рентгенографии (IV стадия), с перенесенным инфарктом миокарда, инфарктом мозга, неконтролируемой артериальной гипертонией, сахарным диабетом, почечной или печеночной недостаточностью, пациентов с указанием на наличие эрозивных или язвенных изменений в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), кровотечений в анамнезе, пациентов с бронхиальной астмой или обострением других хронических заболеваний, вирусными гепатитами, ВИЧ-инфекцией, с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, беременных.

Обоснование выбора препарата и режимов дозирования. Выбор ЭТ для настоящего исследования определен тем, что постоянный прием НПВП в течение 12 нед обусловливал необходимость наибольшего внимания к безопасности лечения в отношении ЖКТ [20-22]. Вероятность сердечно-сосудистых осложнений в обследуемой популяции мы попытались снизить путем возрастных ограничений пациентов, исключения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. C учетом указанных особенностей планируемого исследования для длительного приема нами выбран эторикоксиб (аркоксиа 90 мг, MSD) как препарат с наибольшей безопасностью в отношении ЖКТ, обусловленной максимальным соотношением селективности ингибирования ЦОГ-2/ЦОГ-1 (105) [23] и как препарат, показавший ранее высокую эффективность при АС [21].

Назначение и режим дозирования препарата. Пациентов рандомизировали методом конвертов на 2 группы: 1-я - группа частого приема - 20 пациентов, которые получали ЭТ в дозе 90 мг 4 раза в неделю и более, 2-я - группа редкого приема - 20 пациентов, которые принимали 90 мг ЭТ 1-3 раза в неделю. Характеристика особенностей пациентов представлена в таблице.

Оценка активности сакроилеита. Для количественной оценки выраженности остеита применяли модификацию Берлинского счета остеита [24]. Каждый КПС делили на 4 квадранта (рис. 1).

В дальнейшем баллы суммировали. Суммарная оценка (счет) активности остеита (СОАО) составила 0-12 баллов для одного КПС и 0-24 балла для одного пациента.

Определение безопасности лечения. Безопасность лечения оценивали на 2, 6 и 12-й неделях посредством учета числа нежелательных явлений (НЯ), контроля общего состояния и жизненно важных функций (частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений, артериальное давление и др.), определения лабораторных показателей - общий анализ крови, общий анализ мочи, уровень общего билирубина и его фракций, уровни аспартат- и аланинаминотрансферазы, γ-глутамилтранспепти­дазы, щелочной фосфатазы, мочевины, креатинина, глюкозы.

Статистический анализ. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Excel, Statistica 6.0. Для проверки соответствия распределения признака нормальному распределению применяли методы Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка, нормальным считали распределение при p>0,05. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовали среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M±SD); для описания выборочного распределения признаков, отличающегося от нормального, указывали медиану, верхний и нижний квартили - Me (Q25; Q75). Для сравнения двух групп с нормальным распределением количественного признака определялся критерий t Стьюдента для независимых групп (с учетом вида дисперсии признака, определенного методом Левена). Корреляцию двух нормально распределенных количественных признаков изу­чали с помощью метода Пирсона, при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков использовали метод Спирмена. Подсчитывали число (процент) пациентов, достигших того или иного ответа на терапию с расчетом доверительного интервала (ДИ) для полученного результата. Сравнение достоверности различий количественных значений внутри одной группы рассчитывали путем определения критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при p<0,05 [25].

Одобрение локального этического комитета ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России получено.

Пациенты групп частого и редкого приема ЭТ оказались сопоставимы по возрасту, полу, активности аксСпА и соотношению пациентов с «нерентгенографическим» аксСпА и АС (см. таблицу).

Через 12 нед приема ЭТ в дозе 90 мг у 33 (82,5%) пациентов счет остеита уменьшился, у 4 (10%) увеличился, у 3 (7,5%) не изменился. Суммарный счет остеита (СОАО) в ходе исследования уменьшился с 6,5 (4; 9) до 2 (0; 5) баллов (p<0,0001; n=40). Установлены взаимосвязи СОАО, достигнутого в результате лечения, выраженности исходного остеита и исходных значений ASDAS: коэффициент корреляции Спирмена r для исходного остеита составил 0,773 (p=0,01), для индекса ASDAS - r=0,66 (p=0,019). Таким образом, чем больше исходные активность заболевания и выраженность остеита, тем выше остаточные воспалительные изменения в КПС. Взаимосвязей с другими клиническими и лабораторными показателями активности и счетом остеита не установлено.

Остеит разрешился полностью у 15 (37,5%) пациентов: у 11 (55%) принимавших ЭТ 4 раза в неделю и более и у 4 (20%) из группы редкого приема препарата (p=0,077).

У пациентов, получавших ЭТ 4 раза в неделю и более, СОАО уменьшился с 6,5 (4; 8,5) до 0 (0;3) баллов (p<0,0001; n=2). В этой группе у 19 (95%) пациентов установлено улучшение, у одного СОАО не изменился.

У пациентов, принимавших ЭТ 3 дня в неделю и менее, СОАО уменьшился с 6,5 (4; 10) до 4 (1; 8) баллов (p=0,49; n=20). У 14 (70%) пациентов выявлено улучшение, у 4 (20%) - ухудшение и у 2 (10%) динамики СОАО не отмечено. Через 12 нед лечения различия итогового СОАО в группах постоянного и редкого приема ЭТ не достигли статистической значимости. Изменения остеита на фоне частого приема ЭТ в течение 12 нед представлены на рис. 2.

У всех пациентов с АС и у 4 с «нерентгенографическим» аксСпА на момент начала и окончания исследования в КПС имелись признаки жирового перерождения.

У 3 пациентов из 6, не имевших признаков жирового перерождения на момент включения в исследование, сформировались очаги жировой инфильтрации в зоне купировавшегося остеита.

В ходе контроля безопасности лечения зафиксировано 5 НЯ: 3 у пациентов с постоянным и 2 у пациентов с прерывистым приемом ЭТ. НЯ представлены изжогой, появившейся через 7 дней постоянного приема ЭТ и купировавшейся после коррекции диеты и приема капсул омепразола 20 мг/сут (при эзофагогастродуоденоскопии изменений слизистой оболочки пищевода и ЖКТ не выявлено); повышением активности печеночных трансаминаз в пределах двух нормальных уровней через 2 нед терапии у 2 пациентов из группы постоянного приема (нормализовались на фоне коррекции диеты); появлением транзиторной микрогематурии у 1 пациента из группы прерывистого приема (при обследовании - дополнительный сосуд и дистопия правой почки); бессонницей на фоне эмоционального перенапряжения на 12-й неделе у пациента с прерывистым приемом (НЯ купировалось после седативной терапии). Ни одно НЯ не потребовало отмены препарата. Серьезных НЯ не зарегистрировано.

В опубликованных ранее работах показана клиническая эффективность ЭТ в лечении аксСпА [12, 13, 23, 26]. Так, в работе D. van der Heijde и соавт. [23] показано убедительное превосходство ЭТ над плацебо при АС.

В то же время убедительных доказательств эффективности препарата в купировании отека КМ не существовало, несмотря на то что выраженная клиническая эффективность и способность НПВП тормозить прогрессирование структурных повреждений позволяли предположить наличие у ЭТ способности воздействовать и на острые воспалительные изменения кости [2, 5, 6, 10, 12, 23, 27]. В нашем исследовании показана способность ЭТ в дозе 90 мг уменьшать выраженность АСИ у больных аксСпА. Слабо выраженная способность НПВП подавлять активность остеита при аксСпА показана и ранее при сравнительном анализе эффективности ингибиторов α-фактора некроза опухоли и НПВП [2, 8, 9]. В указанные исследования заведомо включали больных, не ответивших на лечение 2 НПВП и более, т.е. прием НПВП рассматривался в данных исследованиях как плацебо. Этим можно объяснить небольшое число пациентов, достигших улучшения при анализе эффективности НПВП на основании результатов МРТ. Так, в исследовании, выполненном M. Dougados и соавт. [9], число ответивших на лечение в группе НПВП составило 10,9%. Несколько больше больных аксСпА, ответивших на лечение ЭТ по данным МРТ, показано в исследовании S. Jarrett и соавт. [13]. Однако в нем оценивали не только динамику отека КМ, но и другие изменения КПС. В нашем же исследовании приняли участие пациенты с аксСпА, никогда не получавшие адекватной терапии НПВП, что может объяснять установленную нами большую эффективность лечения острых воспалительных изменений КПС по сравнению с предыдущими исследованиями. Особенностью настоящего исследования также явилось сравнение двух режимов дозирования одного НПВП, показавшего, что частый прием препарата ассоциируется с лучшими результатами в подавлении АСИ по сравнению с редким приемом. Полученные данные согласуются с имеющимися сведениями о том, что постоянный прием НПВП ассоциируется с меньшим прогрессированием структурных повреждений в позвоночнике [4, 5].

Отдельного обсуждения заслуживает показанная нами прямая взаимосвязь достигнутого уровня остеита, исходного остеита и индекса ASDAS. Полученные результаты согласуются с данными P. Machado и соавт. [8], показавшими, что высокие уровень СРБ и оценки по шкале ASDAS ассоциируются с более высокой активностью остеита при аксСпА, большей его редукцией на фоне лечения и худшим прогнозом, а также с данными ряда исследователей, показавшими, что чем больше исходный остеит и выше уровень СРБ, тем выше вероятность прогрессирования структурных изменений [6, 11]. Другие исходные показатели активности, по нашим данным, не взаимосвязаны с изменением остеита на фоне лечения. Возможно, для достижения ремиссии у лиц с исходно большим остеитом требуются большая длительность лечения НПВП и постоянный прием препарата.

Следует отметить, что помимо существования и выраженности отека КМ на прогрессирование влияет стадия, в которой подавлено воспаление [6, 27-29]. По данным ряда работ, оптимально воздействие на структурные повреждение на самых ранних стадиях - до формирования жирового перерождения и эрозий [29, 30]. В нашем исследовании у 50% пациентов без жирового перерождения при включении в исследование оно появилось в местах разрешившегося остеита. В связи с краткосрочностью исследования мы не ставили целью оценить прогрессирование хронических структурных изменений КПС на фоне лечения. Вместе с тем в ходе будущих долгосрочных исследований очень важно уточнить особенности прогрессирования сакроилеита на фоне лечения НПВП у пациентов с разными исходами остеита.

Ограничением нашего исследования явилось отсутствие группы пациентов, получавших плацебо, но сравнительный характер исследования и выявленные нами различия по эффективности лечения у пациентов частого и редкого приема ЭТ позволяет уменьшить вероятность взаимосвязи полученных результатов с наличием эффекта плацебо или спонтанной ремиссией.

Прием ЭТ в дозе 90 мг в течение 12 нед ассоциируется с разрешением АСИ КПС более чем у ⅓ пациентов с аксСпА. Прием ЭТ 4 раза в неделю и более приводит к уменьшению остеита в большей степени у большего числа пациентов, чем прием препарата в режиме 3 дня в неделю и менее.