Клинико-гемостазиологические особенности хронических гепатитов различного генеза

Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) в России и мире отнесены к наиболее социально значимым заболеваниям. Это обусловлено их широким распространением среди трудоспособного населения, прогредиентным течением и недостаточной эффективностью современных методов противовирусной терапии. В мире, по данным ВОЗ, почти у 170 млн человек имеется хроническое поражение печени, вызванное вирусом гепатита С (HCV) [1]. За последние 10 лет заболеваемость хроническим гепатитом С (ХГС) в РФ увеличилась более чем в 3 раза. По данным ЦНИИ эпидемиологии, за весь период официальной регистрации инфекции в РФ выявлено суммарно более 500 тыс. больных ХГС и 1,8 млн носителей HCV, у большинства которых при углубленном обследовании подтверждается диагноз ХГС [2, 3]. Стоит отметить, что это лишь официальные данные. Истинные же масштабы заболеваемости могут превышать официальные данные в несколько раз. Известно, что в последнее время злоупотребление алкоголем относят к числу основных этиологических факторов хронических заболеваний печени как в России, так и во всем мире [4, 5]. Данные научных исследований свидетельствуют, что алкоголь в дозах 40-80 г/сут ухудшает течение и прогноз ХГС. Несмотря на длительный период изучения данной патологии, остается много вопросов, на которые предстоит найти ответы.

В патогенезе хронических гепатитов (ХГ) и прогрессировании их в цирроз печени (ЦП) большое значение имеет нарушение внутрипеченочной гемодинамики, что может быть связано с повреждением эндотелиальной выстилки синусоидов и дисфункцией эндотелия. При воздействии вируса на эндотелий синусоидов печени способность эндотелиальных клеток высвобождать релаксирующие факторы уменьшается, снижается барьерная функция эндотелия и повышается его проницаемость для провоспалительных цитокинов [6]. Патогенетическая роль поражения эндотелия доказана при ряде наиболее распространенных заболеваний и патологических состояниях, но мало изучена при хронических заболеваниях печени.

Одним из эндотелиальных факторов дилатации является оксид азота - NO. Этот медиатор наделен главными патологическими «полномочиями» при формировании дисфункции эндотелия в любых ситуациях. Известно, что при заболеваниях печени вирусного происхождения отмечается снижение концентрации общего NO, более выраженное при ЦП, чем при ХГ [6-9]. Однако у больных алкогольными гепатитами и гепатитами сочетанной этиологии сведения единичны. Функциональное состояние эндотелия отражает и активность фактора Виллебранда (ФВ). На современном этапе известно, что у большинства больных ХГС наблюдается увеличение уровня ФВ в плазме крови как свидетельство повреждения эндотелия сосудов. Более выраженное увеличение его установлено при ЦП в исходе ХГС [10, 11]. Однако нет сравнительных исследований нарушений в системе гемостаза у больных алкогольными гепатитами и гепатитами смешанной этиологии.

В течение 2011-2013 гг. на базе клинической инфекционной больницы №2 Москвы (гл. врач В.А. Мясников) проводилось комплексное обследование 63 больных ХГ различной этиологии. Пациентов распределили на группы по этиологическому фактору: хронический гепатит алкогольного генеза (ХГА) - 1-я группа (n=31), хронический гепатит смешанной этиологии, или гепатит-микст (ХГА + ХГС) - ХГМ - 2-я группа (n=32). Все обследовались в отделении №3. Мужчин было 33 (52,4%), женщин - 30 (47,6%). Средний возраст мужчин 41,4±5,7 года, женщин 36,7±3,4 года.

Все участники исследования с диагнозами ХГА и ХГМ заполняли вопросник (анкету) CAGE. Вопросник СAGE - международный официальный инструмент для определения больных алкоголизмом (Developed by Dr. John Ewing, founding Director of the Bowles Center for Alcohol Studies, University of North Carolina at Cahpel Hill). Для дальнейшего исследования отбирали лишь пациентов, у которых общая оценка по вопроснику составила 2 балла или более, что свидетельствует о клинически значимом алкоголизме. Все пациенты осмотрены психиатром-наркологом, который подтвердил хроническую алкогольную интоксикацию.

Больные ХГА определены как не имеющие вирусной инфекции и с «положительной» анкетой САGE.

Клинические методы включали сбор анамнеза, объективное обследование, лабораторные исследования: биохимический анализ крови (билирубин общий/прямой, аланинаминотрансфе­раза - АлАТ, аспартатаминотрансфераза - АсАТ, γ-глутамил­транспептидаза - ГГТП, щелочная фосфатаза - ЩФ, холестерин); исследование системы гемостаза: фибриноген, международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время, агрегация тромбоцитов (АТ) методом Борна, агрегация эритроцитов (АЭ) по оригинальной методике Ю.А. Шереметьева (патент №2027188 от 20.01.1995), суммарная концентрация нитратов и нитритов (NOx) методом Грисса с применением кадмиевого редуктора, активность ФВ; иммуногенетические исследования: РНК HCV - качественный и количественный метод ПЦР (полимеразная цепная реакция, совмещенная с обратной транскрипцией; АмплиСенс-100-R), определение наличие a-HCV, a-HDV, HBs-Ag, Hbe-Ag; ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Все клинические и лабораторные показатели обрабатывали методами вариационной статистики с оценкой достоверности различий сравниваемых показателей при помощи критерия Стьюдента, Манна-Уитни, Фишера.

В стационар больные ХГА и ХГМ поступали в состоянии средней тяжести в практически одинаковые сроки - на 6,6±0,6-й и 7,1±0,6-й дни болезни и аналогичные сроки желтухи - 3,2±0,3-й и 3,8±0,4-й дни соответственно. Удельный вес клинических симптомов, представленный в табл. 1, различался.

Длительность клинических симптомов была разной у больных ХГА и ХГМ (табл. 2).

Биохимические показатели при поступлении были одинаковыми у больных ХГА и ХГМ, кроме активности ГГТП, которая регистрировалась в 2 раза выше у пациентов с ХГА - 882,3±122,1 ед/л против 402,3±61,4 ед/л (р<0,000) (табл. 3).

Однако динамика биохимических показателей различалась. Если уровень билирубина как общего, так и прямого у больных ХГМ достоверно уменьшался через 2 нед пребывания в стационаре, то при ХГА снижался, но незначительно. Активность основного печеночного фермента - АлАТ - в обеих группах почти не изменялась и оставалась высокой, но уровень АсАТ достоверно уменьшался только у больных ХГА - 282,8±63,7 ед/л против 122,0±19,5 ед/л (р<0,019). Концентрация ГГТП также значимо понижалась у пациентов ХГА - 882,3±122,1 ед/л против 497,6±60,8 ед/л (р<0,006) в отличие от больных ХГМ, у которых она оставалась на умеренно высоком уровне - 402,3±61,4 и 336,5±60,0 ед/л (р=0,1).

Данные коагулограммы во всех группах больных независимо от этиологии гепатита существенно не отличались от нормы. Показатели системы гемостаза представлены в табл. 4.

В обеих группах АТ, АЭ и ФВ достоверно отличались от нормы. Но если первые два показателя значительно (в 2 раза и более) были ниже, чем у здоровых лиц, то содержание ФВ, наоборот, выше более чем в 3 раза. АЭ при поступлении регистрировалась достоверно ниже у больных ХГА, чем при ХГМ - 31,3±5,6% против 47,2±5,1% (р<0,04). У последних она была стабильно ниже нормы. АТ у пациентов ХГМ достоверно повышалась через 10-14 дней, оставаясь меньше, чем у здоровых лиц, - 41,12±3,6 и 58,6±5,3% (р<0,008), в то время как у больных ХГА наблюдалась лишь тенденция к ее увеличению.

Установлено, что выраженность клинических симптомов у больных ХГМ была более интенсивной, чем при ХГА. Так, слабость и головная боль достоверно чаще наблюдались при ХГМ - 96,9 и 71,9% против 77,4 45,2% соответственно, как и их длительность, которая оказалась в 2 раза больше. Это обусловлено воздействием на организм и печень больных двух факторов - алкоголя и HCV.

Аналогичных работ в доступной литературе не найдено, но есть исследования, в которых выявлено, что употребление большого количества этанола утяжеляет течение ХГС и приводит к прогрессированию фиброза печени [10, 11].

Достоверное уменьшение уровня как общей, так и прямой фракции билирубина отмечалось у больных ХГМ, а у пациентов ХГА имелась лишь тенденция к снижению. Наоборот, активность маркера интоксикации - ГГТП значительно уменьшалась у больных ХГА. Это подтверждает наличие у них только интоксикационного синдрома. Аналогичная динамика наблюдалась и в активности АсАТ. Стабильно высокая концентрация АсАТ при ХГМ свидетельствует о продолжающемся воздействии на печень HCV. Это согласуется с данными других авторов [12]. Так, исследования клинико-лабораторных особенностей у больных ХГА, ХГМ, ХГС, проводившиеся в клинике им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова, показали, что концентрация АсАТ и ГГТП у больных ХГМ достоверно выше, чем при ХГС [12]. Другие исследователи Б. Азжаргал и соавт. [13], наоборот, установили, что активность АсАТ, АлАТ, ГГТП, как и содержание общего билирубина у больных ХГА, существенно выше, чем у больных вирусными гепатитами В и С. В доступной литературе мы не нашли работ по изучению клинико-лабораторных показателей в динамике у больных ХГА, ХГМ.

NOx у пациентов обеих групп достоверно не отличалась от уровня здоровых лиц. Необходимо отметить, что у больных ХГА через 2 нед пребывания в стационаре отмечалось достоверное ее уменьшение в пределах нормы по сравнению с исходными данными (р<0,001). Вероятно, это обу­словлено отсутствием токсического фактора и проведением стандартной дезинтоксикационной терапии. Стабильную концентрацию NOх у больных ХГМ можно объяснить продолжающимся воздействием HCV на гепатоциты. И.А. Булатова и соавт. [14] выявили признаки дисфункции эпителия в виде снижения уровня NOх в плазме крови у больных ХГС и ЦП вирусной этиологии. Исследования A. Helmy и соавт. [15] также установили уменьшение уровня NOх у больных ЦП.

Клинически значимо низкая АЭ у больных ХГА при поступлении в стационар по сравнению с больными ХГМ, возможно, обусловлена более длительным действием алкоголя до появления клинической симптоматики. К сожалению, работ по изучении агрегационных свойств эритроцитов при ХГ различной этиологии мы не обнаружили.

Достоверно низкая АТ при поступлении у больных ХГА имела тенденцию к повышению, а при ХГМ - значительно повышалась, оставаясь ниже нормы, что требует дальнейшего исследования, так как данных литературы по этому вопросу не найдено.

Высокая активность ФВ у пациентов всех групп, скорее всего, отражает дисфункцию эндотелия при сохраняющейся активности цитолитического процесса в печени. Аналогичные данные приведены в работе А.П. Щекотовой [16], которая рассматривает высокую активность ФВ у больных ХГС и ЦП в исходе ХГС как специфичный патофизиологический маркер повреждения эндотелия.

Частота основных клинических симптомов, как и их длительность, максимально выражены у больных ХГ смешанной этиологии. Уровень АлАТ был стабильно высоким в обеих группах. Концентрация АсАТ достоверно снижалась только у больных ХГА, оставаясь на повышенном уровне при ХГ смешанной этиологии. Активность ГГТП у больных ХГА оказалась в 2 раза выше, чем при ХГМ. У пациентов обеих групп NOx достоверно не отличалась нормы, значительно уменьшаясь на фоне стандартной терапии, но в пределах нормы, только у больных ХГА.

АТ и АЭ у пациентов всех групп была достоверно меньше, чем у здоровых лиц. Самые низкие значения АЭ наблюдались в начальном периоде у больных ХГА. Активность ФВ регистрировалась стабильно достоверно выше нормы у всех больных.