Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) - диффузное воспалительное, заболевание легких связанное с повреждающим фактором, которое характеризуется повышением проницаемости альвеолокапиллярной мембраны, формированием некардиогенного отека легких и снижением количества вентилируемых альвеол [1].

ОРДС характеризуется острым, до 7 дней, началом, появлением двусторонних инфильтратов в легких по данным рентгенографии или компьютерной томографии и гипоксемией с индексом оксигенации paO2/FiO2 <300 мм рт.ст. на респираторной поддержке и уровне положительного давления в конце выдоха (ПДКВ) >5 см вод.ст., в отсутствие клинических данных, подтверждающих левожелудочковую недостаточность [1].

По данным разных авторов, распространенность ОРДС составляет от 1,5 до 17,9 на 100 000 [2-5]. Заболеваемость ОРДС оценить трудно в связи с отсутствием четкого определения, выраженным разнообразием клинических проявлений заболевания.

Первые исследования по ОРДС продемонстрировали достаточно высокую летальность, которая колебалась от 40 до 60% [6-11]. Более поздние исследования показали, что смертность от ОРДС снижается: 36% в 1993 г. против 53-68% за период 1983-1987 гг. [12], и 34% за период 1994-1997 гг. против 66% за период 1990-1993 гг. [13]. В систематическом обзоре, опубликованном в 2009 г. J. Phua и соавт. [14], сделан вывод, что смертность от ОРДС более не снижается и сохраняется на уровне 36-44%. Однако в серии крупных исследований «ARDS Network» показано, что смертность от ОРДС продолжает снижаться с 35 до 20% за период с 1997 до 2009 г. [15].

К сожалению, искусственная вентиляция легких (ИВЛ) в большинстве случаев является единственным способом поддержания необходимого уровня оксигенации при ОРДС. Измененная механика легочной ткани, низкая податливость легких, коллапс альвеол и отсутствие нормального сурфактанта приводят к баротравме легких при ИВЛ. Считается, что повреждение легких связано с неравномерным распределением дыхательного объема в более здоровые альвеолы, формированием сил натяжения между поврежденными и неповрежденным альвеолами, повторными открытиями и закрытиями спавшихся альвеол. Кроме того, высокие фракции кислорода в дыхательной смеси способствуют поддержанию перекисного окисления и повреждения альвеолярного эпителия и сурфактанта [16-18].

Необходимость изменения подходов к проведению респираторной поддержки возникла в связи с феноменом баротравмы легких, что впервые показано в эксперименте на животных H. Webb, D. Tierney [19].

Основной прогресс в лечении больных ОРДС связан с введением концепции протективной вентиляции легких. Данная концепция предусматривает ИВЛ малыми объемами (с дыхательным объемом из расчета 6 мл/кг и давления плато не более 35 см вод.ст.), что не приводит к баротравме и индуцированному вентиляцией повреждению легких. Эффективность данной концепции доказана во множестве исследований, самым крупным из которых является многоцентровое рандомизированное исследование ARDS Network. Показано, что протективная вентиляция снижает летальность при ОРДС на 22% [20].

Однако летальность остается достаточно высокой. Сохраняет свою актуальность проблема рефрактерной гипоксемии, когда для поддержания необходимой оксигенации требуется параметры ИВЛ, которые косвенно или напрямую могут повредить легочную ткань.

Основной целью проведения респираторной поддержки является обеспечение оксигенации без дополнительного повреждения легочной ткани. Предложено несколько дополнительных способов улучшения оксигенации у больных ОРДС:

- использование экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) [21, 22];

- применение высокочастотной осцилляторной ИВЛ (ВЧО-ИВЛ) [23, 24];

- назначение сурфактанта [25, 26];

- применение ингаляционного оксида азота (iNO) [27];

- вентиляция в положении на животе - ВПЖ («prone position») [28].

ЭКМО - методика, которая основана на принципе насыщения крови кислородом с помощью мембраны. Насыщенная кислородом кровь поступает в артериальный или венозный кровоток. Применение данной технологии при ОРДС позволяет улучшить оксигенацию и снизить потребность в травмирующих параметрах ИВЛ. Обладая рядом недостатков (инвазивность, риск побочных эффектов, дороговизна и техническая сложность), данная методика имеет явное преимущество перед другими методами улучшения оксигенации, так как по сути замещает функцию легких и наиболее точно приближается к цели ведения больного с ОРДС - обеспечить лучшую оксигенацию при минимальном повреждении легких.

ЭКМО разработана для поддержания оксигенации у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью (ДН), которая рефрактерна к респираторной поддержке. Наибольший опыт использования ЭКМО принадлежит педиатрической практике, с общим числом пациентов, превышающим несколько десятков тысяч и общей выживаемостью более 70% [29].

Однако во взрослой популяции опыт использования ЭКМО гораздо меньше. Так, к 2005 г. в международном регистре ЭКМО зарегистрировано 1909 взрослых пациентов, что составило 5% от общего числа больных [30]. Использование ЭКМО во взрослой популяции сопряжено с большими трудностями, затратами и меньшей эффективностью, и до получения результатов исследования CEASAR отсутствовали данные о доказанной эффективности метода.

W. Zapol и соавт. [21] в 1979 г. провели рандомизированное проспективное исследование по оценке эффективности ЭКМО при ОРДС и пришли к выводу об отсутствии эффекта между двумя группами: смертность в группах составила 90 и 91%. Результаты сложно интерпретировать, так как исследование выполнено до введения в практику протективной вентиляции легких. Исследование с подобными результатами проведено также А. Morris и соавт. [31], однако технология ЭКМО резко отличалась от применяемой в нестоящее время. Лучшие результаты продемонстрированы в серии нерандомизированных проспективных и ретроспективных исследований. Так К. Lewandowski и соавт. [32] в 1997 г. в нерандомизированном исследовании показали, что выживаемость в группе ЭКМО гораздо выше, чем в группе сравнения (55% против 89%; р<0,0001). В исследовании М. Hemmila и соавт. [33] в группе 255 больных с индексом paO2/FiO2 <100, которым проводилась ЭКМО, выживаемость составила 52%. Относительно недавно закончено многоцентровое рандомизированное исследование CEASAR, в котором сравнивалась стандартная терапия ОРДС с ЭКМО, пациенты были рандомизированы в 2 группы. Выживаемость в группе ЭКМО составила 63% против 47% в группе стандартной терапии [34]. Группы также различались по качеству жизни через 6 мес после выписки из стациона­ра [35].

Методика ЭКМО позволяет поддержать оксигенацию на должном уровне у пациентов с ОРДС, однако в связи с наличием технических трудностей, потребности в назначении антикоагулянтов и возможном развитии побочных эффектов применение ЭКМО при ОРДС у взрослых ограничено.

Т. Kolobow и соавт. [36, 37] в 1978 г. усовершенствовали вено-венозный ЭКМО, добавив возможность удаления углекислого газа. Данная концепция положила начало созданию Interventional Lung Assist Ventilator (iLA). Устройство обладает схожей с ЭКМО оксигенирующей мембраной с дополнительной функцией удаления углекислого газа из кровотока. Использование прибора позволяет добиться поддержания оксигенации и удаления избытков углекислого газа, что разрешает применять «ультрапротективные» режимы вентиляции с дыхательным объемом менее 6 мл/кг или даже не проводить вентиляцию [38, 39].

Несколько ретроспективных исследований продемонстрировали возможность улучшения оксигенации и прогноза. Так, Т. Bein и соавт. [40] в обследовании 90 пациентов, у которых использовался iLA и ультрапротективная вентиляция, показали снижение смертности. Относительно недавно М. Iglesias и соавт. [41] опубликовали опыт использования iLA и ультрапротективной вентиляции у пациентов с острой ДН после резекции части легкого, общая смертность составила 14%, что значительно ниже исторических показателей (табл. 1) .

ВЧО-ИВЛ. Это метод респираторной поддержки с использованием малых дыхательных объемов (меньше анатомического мертвого пространства) и высокой частотой дыхания (300-900 в 1 мин). Концепция вентиляции предполагает равномерное распределение дыхательной смеси и отсутствие перерастяжения альвеол. В исследованиях на животных моделях (дефицит сурфактанта, болезнь гиалиновых мембран, искусственное повреждение легких) использование ВЧО-ИВЛ приводило к меньшему воспалению в легочной ткани, меньшему количеству пневмотораксов и лучшей податливости легких по сравнению с традиционной вентиляцией (низкий дыхательный объем/высокое ПДКВ) [42]. Однако в метаанализе, в который были включены 8 рандомизированных исследований, показано снижение 30-дневной смертности для больных, получающих ВЧО-ИВЛ (относительный риск - ОР 0,77 при 95% доверительном интервале - ДИ от 0,61 до 0,98) [43]. Несмотря на то что в анализ включены гетерогенные исследования, при проведении вторичного анализа данных, в котором исключены исследования с дыхательным объемом >8 мл/кг в контрольной группе, результат анализа сохранился (ОР 0,67 при 95% ДИ от 0,44 до 1,03). Однако в двух крупных рандомизированных исследованиях OSCILLATE и OSCAR не продемонстрировано повышения выживаемости при использовании ВЧО-ИВЛ по сравнению с традиционной терапией. Исследование OSCILLATE прекращено досрочно после получения данных о смертности в группе ВЧО-ИВЛ - 47% против 35% в группе традиционной ИВЛ (ОР для ВЧО-ИВЛ 1,33 при 95% ДИ от 1,09 до 1,64; р=0,005) [44] (табл. 2).

В исследовании OSCAR не продемонстрировано различий по смертности между группой ВЧО-ИВЛ (41,7%) и группой контроля (41,1%; р=0,85) [45]. Таким образом, нельзя утверждать, что для лечения больных с ОРДС необходимо использование ВЧО-ИВЛ.

Назначение сурфактанта. Возможность использования сурфактанта опробована на животной модели. Показан протективный эффект сурфактанта, когда он вводился интратрахеально до повреждения легких [46-48].

Однако у взрослых с ОРДС назначение сурфактанта не приводило к улучшению прогноза и показателей легочной механики, несмотря на улучшение оксигенации, которое наблюдалось в первые 24 ч от момента введения препарата [49, 50].

Следует отметить, что у детей с острым повреждением легких (недоношенные исключены) назначение сурфактанта приводило к улучшению не только оксигенации, но и прогноза, но число дней, проведенных на ИВЛ, не отличалось от такового в группе контроля [51] (табл. 3).

Использование iNO. Первое исследование по оценке эффективности iNO проведено в 1993 г. H. Gerlach и соавт. [52]. У 3 пациентов, которые подходили под применяемые в то время критерии ОРДС, проводилась ингаляция оксида азота в дыхательный контур. Получены результаты, показавшие возможность использования iNO в нетоксичных дозах для адекватного улучшения оксигенации, увеличения доставки кислорода и снижения фракции шунта. Позже H. Gerlach и соавт. [53] опубликована статья, в которой на основании описания 12 пациентов с ОРДС сделан вывод, что терапия iNO должна проводиться с использованием минимально возможных концентраций в связи с лучшей переносимостью и нивелированием эффектов iNO при концентрациях выше 10 ppm.

В дальнейшем исследуются эффекты оксида азота при ОРДС с оценкой центральной гемодинамики, давления в легочной артерии (ЛА) и показателей оксигенации, все исследователи приходят к выводу об улучшении показателей оксигенации (paO2/FiO2), и снижении фракции шунта (Qs/Qt) у больных ОРДС [54, 55]. Позже, в 1995 г. R. Rossaint и соавт. [56] на основании ретроспективного анализа 87 случаев пришли к выводу об отсутствии улучшения прогноза при терапии оксидом азота, также впервые поставлен вопрос о причинах отсутствия ответа на оксид азота у 17% больных [57]. Одно из первых рандомизированных исследований проведено в 1998 г. J. Michael и соавт. [58]. Авторы установили, что использование оксида азота достоверно улучшает оксигенацию в первые сутки применения, но уже через сутки параметры оксигенации возвращаются к исходным и сравнимы с таковыми в группе контроля. В 1998 г. в рандомизированном исследовании E. Troncy и соавт. [59] показали, что использование оксида азота улучшает оксигенацию, но не влияет на выживаемость. Большинство летальных исходов в группе исследования и контроля были связаны с прогрессированием полиорганной недостаточности. Полученные данные подтверждены в рандомизированном исследовании, проведенном R. Taylor и соавт. [60]. Исследование носило характер многоцентрового слепого плацебо-контролируемого, которое проводилось с 1996 по 1999 г. В него были включены 385 пациентов с ОРДС. Пациентам назначался оксид азота в дозе 5 ppm или азот в группе плацебо. Основным критерием оценки («первичной конечной точкой») было число дней, в течение которых пациент был жив. Терапия оксидом азота не приводила к увеличению продолжительности жизни: 10,6±9,8 дня в группе плацебо против 10,7±9,7 дня в группе оксида азота (р=0,97). Смертность также не отличалась между группами: 20% в группе плацебо против 23% в группе оксида азота (р=0,54) [60].

В систематическом обзоре и метаанализе N. Adhikari и соавт. [61] в 2007 г. подтверждено влияние оксида азота на оксигенацию, но не выявлено эффектов, оказываемых на длительность вентиляции и выживаемость больных. В обзор включили 12 рандомизированных исследований и 1237 пациентов. Показано, что оксид азота не влияет на смертность при ОРДС (ОР 1,10 при 95% ДИ от 0,94 до 1,30). Индекс оксигенации улучшался на 13% при 95% ДИ от 4 до 23%. Не выявлено влияния на среднее давление в ЛА. Эффект iNO в среднем сохранялся до 4 сут (табл. 4).

ИВЛ в «прональной позиции». ВПЖ обладает протективными свойствами вследствие гомогенного распределения транспульмонального градиента [62], улучшения восстановления альвеол и снижения сил натяжения между альвеолами и изменением локального кровоснабжения [63-65]. В исследованиях на животных вентиляция в положении лежа на животе уменьшала выраженность повреждения и воспаления альвеол в эксперименте с травмирующими параметрами ИВЛ [66], и в эксперименте с искусственным повреждением легких [67]. Первые рандомизированные исследования не продемонстрировали снижения смертности или потребности в ИВЛ, несмотря на значимое улучшение оксигенации [68, 69].

Однако J. Mancebo и соавт. [70] показали, что вентиляция в положении лежа на животе сопровождается явной тенденцией к снижению смертности (58% против 43%; р=0,12) при использовании на ранних стадиях формирования ОРДС и длительности применения более 20 ч в сутки.

Метаанализ, выполненный на основе исследований с выборкой 1867 пациентов, позволил выявить, что ВПЖ приводит к повышению выживаемости больных наиболее тяжелой категории с индексом оксигенации paO2/FiO2 <100 [71].

Недавно F. Abroug и соавт. [72] проведен метаанализ, в котором подтверждены данные об улучшении прогноза у пациентов с ОРДС и индексом paO2/FiO2 <200, в отличие от пациентов с индексом paO2/FiO2 <300. Рассчитан необходимый показатель времени нахождения в положении лежа на животе, который составил более 11 ч в сутки.

В 2013 г. C. Guérin и соавт. [73] опубликованы данные многоцентрового рандомизированного исследования, посвященного оценке эффективности ВПЖ при ОРДС. В исследование включали пациентов с индексом paO2/FiO2 <150, вентиляция на животе проводилась не менее 16 ч в сутки, всем пациентам проводилась вентиляция в протективном режиме. При этом 28-дневная смертность в группе ВПЖ составила 16% против 32,8% в группе контроля (р<0,001). В группе ВПЖ ОШ составил 0,39 (при 95% ДИ от 0,25 до 0,63), группы также различались по 90-дневной смертности [73] (табл. 5).

Таким образом, кроме методов ИВЛ, имеется возможность дополнительно применять технические и медикаментозные способы коррекции рефрактерной гипоксемии. Использование экстракорпоральной гемооксигенации и технологии iLA вместе с протективной вентиляцией со сверхнизкими дыхательными объемами способно не только длительно поддерживать оксигенацию у пациента, но и улучшить выживаемость. Несмотря на обнадеживающие результаты небольших исследований по применению ВЧО-ИВЛ при ОРДС, данные исследований OSCILLATE и OSCAR не позволяют рекомендовать ВЧО-ИВЛ для повседневного использования в связи с возможным негативным влиянием на выживаемость. Несмотря на улучшение оксигенации, терапия iNO и сурфактантом не способна улучшить прогноз у пациентов с ОРДС. Однако оба метода оказывают положительное влияние на оксигенацию и могут быть использованы как дополнительная терапия. ВПЖ не требует технического оснащения, и сейчас можно утверждать, что она является методом, способным не только улучшить оксигенацию, но и положительно повлиять на прогноз при ОРДС.