Дисфункция эндотелия - мишень для комбинированной антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией с сахарным диабетом 2-го типа

Авторы:

Стаценко М.Е.,

Деревянченко М.В.,

Островский О.В.,

Титаренко М.Н.,

Швец М.К.,

Бондарев А.М.

Журнал: Терапевтический архив. 2013;85(9):63-68.

DOI:

Прочитано: 1828 раз

Скачать PDF

Резюме

Резюме. Цель исследования. Оценить влияние комбинированной антигипертензивной терапии амлодипином + лизиноприлом (Экватор) на дисфункцию эндотелия у больных артериальной гипертонией (АГ) в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Материалы и методы. В исследование включили 30 больных АГ II-III стадии в сочетании с СД 2-го типа в возрасте от 40 до 65 лет. Всем пациентам назначили комбинированную антигипертензивную терапию амлодипином + лизиноприлом (Экватор) в течение 12 нед. Изучали функцию эндотелия по концентрации NO и эндотелина-1 в сыворотке крови и в моче, результатам окклюзионной пробы. Проводили суточное мониторирование артериального давления (АД), эхокардиографию, изучали эластические свойства артерий и функциональное состояние почек. Результаты. На фоне 12-недельной терапии Экватором целевых уровней АД достигли 93,3% больных. Выявлено достоверное улучшение функции эндотелия у больных АГ и СД 2-го типа: увеличилась продукция NO как в сыворотке крови, так и в моче (на 53,5 и 57,1% соответственно), уменьшилась секреция эндотелина-1 и в сыворотке крови, и в моче (на 27,7 и 69,6% соответственно). Увеличилось число больных с нормоциркуляторным типом микроциркуляции: с 13,3 до 73,3% (p<0,001). Отмечено достоверное улучшение параметров суточного мониторирования АД, уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка на 10,7% и уровня микроальбуминурии на 27,7%; уменьшилось число больных с повышенной скоростью распространения пульсовой волны по артериям эластического типа на 30%. Заключение. Лечение комбинированным антигипертензивным препаратом Экватор в течение 12 нед является высокоэффективным и безопасным в восстановлении функции эндотелия и улучшении состояния органов-мишеней у больных АГ и СД 2-го типа.

Ключевые слова

дисфункция эндотелия
комбинированная антигипертензивная терапия
артериальная гипертония
сахарный диабет 2-го типа

Дата публикации: 04.02.2020

АГ — артериальная гипертония

АГТ — антигипертензивная терапия

АД — артериальное давление

ВДАД — вариабельность ДАД

ВСАД — вариабельность САД

ВУП — величина утреннего подъема

ДАД — диастолическое АД

ДД — диастолическая дисфункция

ДФ — диастолическая функция

ДЭ — дисфункция эндотелия

ИВ — индекс времени

ИММ — индекс массы миокарда

ИМТ — индекс массы тела

КК — клиренс креатинина

ЛЖ — левый желудочек

МЦК — микроциркуляция

ПАД — пульсовое АД

РКК — резерв капиллярного кровотока

САД — систолическое АД

СД — сахарный диабет

СИ — суточный индекс

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СМАД — суточное мониторирование АД

СРПВ — скорость распространения пульсовой волны

СРПВм — СРПВ по сосудам мышечного типа

СРПВэ — СРПВ по сосудам эластического типа

СУП — скорость утреннего подъема

ТЗС — толщина задней стенки

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭТ-1— эндотелин-1

NO — оксид азота

В течение многих лет эндотелий считали лишь избирательно проницаемым барьером между кровью и сосудистой стенкой. В настоящее время он признан одним из основных гомеостатических органов, регулирующих тонус и структуру сосудов [1].

В физиологических условиях существует сбалансированная продукция сосудосуживающих и сосудорасширяющих факторов [2]. При артериальной гипертонии (АГ), при сахарном диабете (СД) 2-го типа нарушается баланс этих факторов, что приводит к развитию дисфункции эндотелия (ДЭ) в виде снижения биодоступности оксида азота (NO), повышения экскреции эндотелиальными клетками мощного вазоконстриктора эндотелина-1 (ЭТ-1) [3, 4]. При сочетании АГ и СД 2-го типа выраженность дисфункции эндотелия увеличивается. Улучшение функции эндотелия будет способствовать замедлению прогрессирования поражения органов-мишеней. В доступной нам литературе мы не нашли публикаций по изучению влияния комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ) амлодипином + лизиноприлом (Экватор) на ДЭ у больных АГ и СД 2-го типа, что и обусловило актуальность настоящего исследования.

Цель работы — оценить влияние комбинированной антигипертензивной терапии амлодипином + лизиноприлом на ДЭ у больных АГ и СД 2-го типа.

Материалы и методы

В исследование включили 30 больных АГ II—III стадии по классификации Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2008 г. [5] в сочетании с СД 2-го типа в возрасте от 40 до 65 лет. Клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл. 1.

У всех пациентов, принимавших антигипертензивные препараты до включения в исследование, не были достигнуты целевые уровни артериального давления (АД). За 5—7 дней до включения в исследование больным отменяли антигипертензивные препараты («отмывочный период»). Всем пациентам назначена комбинированная АГТ амлодипином 6,0±0,4 мг/сут и лизиноприлом 12,0±0,9 мг/сут (Экватор, «Gedeon Richter», Венгрия) в течение 12 нед. Функцию эндотелия изучали по концентрации NO в сыворотке крови и в моче — определяли колориметрическим методом по совокупности метаболитов NO3– и NO2– (с помощью реакции Грисса, «BioVision», США), уровню ЭТ-1 в сыворотке крови и в моче (определяли количественным сэндвич-иммуноферментным методом, «R&D Systems», США и Канада). Сосудистый компонент функции эндотелия оценивали после проведения окклюзионной пробы в течение 3 мин с использованием лазерной допплеровской флоуметрии микроциркуляции (МЦК) крови на аппарате ЛАКК ОП (НПО «Лазма», Россия). Анализировали показатель МЦК (в перфузионных единицах — пф. ед.) и резерв капиллярного кровотока (РКК, %). Выделяли следующие типы МЦК: нормоциркуляторный, гиперемический, спастический и застойно-стазический. Основными критериями считали соотношение МЦК в покое и РКК при проведении окклюзионной пробы [6]. Всем больным проводили суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с помощью портативного ABPM («Meditech 04», Венгрия). Анализировали стандартные показатели СМАД: максимальные, минимальные, средние величины САД, ДАД, ЧСС, пульсовое АД (ПАД, норма менее 53 мм рт.ст.), индекс времени (ИВ) САД и ДАД (норма менее 25%, более 25% — нестабильная АГ, более 50% — стабильная АГ), вариабельность САД, ДАД в периоды бодрствования, сна и за 24 ч (норма ВСАД_день менее 15,5 мм рт.ст., ВСАД_ночь менее 14,8 мм рт.ст., ВСАД_сутки менее 15,2 мм рт.ст.; ВДАД_день менее 13,3 мм рт.ст., ВДАД_ночь менее 11,3 мм рт.ст., ВДАД_сутки менее 12,3 мм рт.ст.), определяли тип суточной кривой. Выраженность двухфазного ритма АД оценивали по суточному индексу (СИ) с использованием традиционных критериев определения выраженности двухфазного ритма: dipper (при СИ 10—20% — норма), non-dipper (СИ 0—10% — недостаточное ночное снижение АД), over-dipper (СИ >20% — чрезмерное снижение АД ночью), night-peaker (СИ <0 — ночная АГ) [7]. При эхокардиографии (Sonoline G50, Германия) оценивали структурно-функциональные параметры сердца и выраженность диастолической дисфункции (ДД) миокарда согласно Национальным рекомендациям ВНОК и общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности, III пересмотр [8]. Эластические свойства артерий анализировали при измерении скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) в стандартных условиях с помощью сфигмографической приставки на аппаратно-программном комплексе Поли-Спектр-8/Е (Россия). СРПВ по сосудам эластического (СРПВэ) и мышечного (СРПВм) типов рассчитывали как отношение расстояния между точками расположения датчиков ко времени прохождения пульсовой волны на каротидно-феморальном и каротидно-радиальном сегментах соответственно. Функциональное состояние почек оценивали путем определения относительной плотности мочи в утренней порции, экскрецию альбумина с мочой (микроальбуминурию — МАУ) по соотношению альбумин/креатинин в утренней порции мочи (твердофазный сэндвич-иммуноферментный метод с помощью наборов NycoCard Микроальбумин, «Axis-Shield», Норвегия на NycoCard ридере II, «Axis-Shield», Норвегия), уровня β₂-микроглобулинов в моче (методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа ELISA с использованием иммуноферментных наборов фирмы «Orgentec», Германия), креатинина крови (методом Яффе при помощи колориметра фотоэлектрического концентрационного КФК-2-УХЛ 4.2, Россия и набора реактивов PLIVA-Lachema a.s., Чехия) с расчетом клиренса креатинина (КК) по формуле Кокрофта—Голта [9], скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формулам MDRD (Modification Diet Renal Disease) [10] и CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration) [11]. Уровень HbA1c определяли методом боратного аффинного анализа с помощью наборов NycoCard HbA1c, «Axis-Shield» (Норвегия) на NycoCard ридере II («Axis-Shield», Норвегия).

Обработку полученных данных проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Использовали пакет статистических программ Microsoft Excel 2003. Данные представлены в виде M±m (где M — среднее значение, m — ошибка среднего) или абсолютного числа больных (%). Достоверными считали различия при p<0,05.

Результаты

На фоне 12-недельного лечения комбинированным антигипертензивным препаратом амлодипином + лизиноприлом (Экватор) целевых уровней АД достигли 93,3% больных. Уровень «офисного», т.е. измеренного на приеме у врача, САД снизился на 21% (p<0,05), а «офисного» ДАД — на 13,5% (p<0,05; см. табл. 1). Статистически значимо уменьшился уровень HbA1c: с 7,4±0,3 до 5,9±0,2% (Δ, %=–20,3). За время наблюдения зарегистрированы 2 (6,7%) случая сухого кашля, при которых не потребовалась отмена лизиноприла.

Через 12 нед комбинированной АГТ выявлено достоверное улучшение функции эндотелия у больных АГ и СД 2-го типа: статистически значимо увеличилась продукция NO как в сыворотке крови, так и в моче: с 12,7±1,5 до 19,5±2,2 мкмоль (Δ, %=53,5) и с 428,2±27,9 до 672,7±55,3 мкмоль (Δ, %=57,1) соответственно. Закономерно уменьшилась секреция ЭТ-1 и в сыворотке крови, и в моче: с 2,49±0,01 до 1,8±0,1 пг/мл (Δ, %=–27,7) и с 0,46±0,04 до 0,14±0,004 пг/мл (Δ, %=–69,6) соответственно (p<0,05; табл. 2).

При анализе сосудистого компонента функции эндотелия на фоне 12-недельного лечения Экватором произошло значимое перераспределение больных по типам МКЦ. Так, достоверно увеличилось число больных с нормоциркуляторным типом МЦК (с 13,3 до 73,3%; p<0,001) за счет уменьшения числа больных с гиперемическим и спастическим типами МЦК (см. табл. 2).

При обработке результатов СМАД (табл. 3)

выявлены достоверные изменения САД_ср, ДАД_ср, ИВ САД_день, ИВ САД_ночь, ИВ ДАД_день, ИВ ДАД_ночь, ВУП САД, ВУП ДАД, СУП САД и СУП ДАД (Δ,%= –16,6, –15,8, –29,1, –16,7, –21,4, –24,8, –42,7, –34,1, –74,3 и –69,4 соответственно).

При анализе структурно-функциональных параметров сердца (табл. 4)

отмечено уменьшение ТЗСЛЖ на 4,5% (p<0,05), а также ИММ ЛЖ на 10,7% (p<0,05).

При анализе эластичности сосудистой стенки выявлены достоверное снижение СРПВэ на 11% и СРПВм на 12,6%, а также статистически значимое уменьшение количества больных с СРПВэ выше нормы на 30% (табл. 5).

При оценке функционального состояния почек отмечено снижение уровня МАУ на 27,7% (p<0,05; табл. 6).

Обсуждение

Результаты исследования свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности и хорошей переносимости комбинированной терапии экватором у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа. ДЭ является одной из важных мишеней для АГТ. Это обусловлено выраженными нарушениями функции эндотелия у больных АГ и СД 2-го типа, возникающими на ранних стадиях развития АГ и СД 2-го типа задолго до клинически значимого поражения органов-мишеней.

Полученные результаты свидетельствуют также о статистически значимом улучшении функции эндотелия на фоне 12-недельного лечения Экватором: происходит одновременное увеличение продукции вазодилататора NO и уменьшение секреции вазоконстриктора ЭТ-1 в сыворотке крови и в моче (плазменный и мочевой компоненты). Отмечено также улучшение сосудистого компонента функции эндотелия в виде достоверного увеличения числа больных с нормоциркуляторным типом МКЦ за счет уменьшения доли больных с патологическими типами МЦК. Статистически значимое снижение РКК обусловлено переходом больных с исходно спастическим типом МЦК к нормоциркуляторному.

Уменьшение выраженности ДЭ на фоне комбинированной терапии амлодипином и лизиноприлом в течение 12 нед привело к улучшению состояния органов-мишеней: сердца, почек, сосудов. Так, отмечены достоверные улучшение параметров СМАД, уменьшение ИММ ЛЖ, тенденция к улучшению ДФ ЛЖ и повышению СКФ, снизился уровень МАУ, уменьшилось число больных с повышенной СРПВэ.

Заключение

ДЭ может рассматриваться как новая клинически значимая мишень для АГТ, а 12-недельное лечение комбинированным антигипертензивным препаратом амлодипин + лизиноприл (Экватор) является высокоэффективным и безопасным у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа.