Дисфункция эндотелия - мишень для комбинированной антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией с сахарным диабетом 2-го типа

Читать метаданные

Резюме. Цель исследования. Оценить влияние комбинированной антигипертензивной терапии амлодипином + лизиноприлом (Экватор) на дисфункцию эндотелия у больных артериальной гипертонией (АГ) в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Материалы и методы. В исследование включили 30 больных АГ II-III стадии в сочетании с СД 2-го типа в возрасте от 40 до 65 лет. Всем пациентам назначили комбинированную антигипертензивную терапию амлодипином + лизиноприлом (Экватор) в течение 12 нед. Изучали функцию эндотелия по концентрации NO и эндотелина-1 в сыворотке крови и в моче, результатам окклюзионной пробы. Проводили суточное мониторирование артериального давления (АД), эхокардиографию, изучали эластические свойства артерий и функциональное состояние почек. Результаты. На фоне 12-недельной терапии Экватором целевых уровней АД достигли 93,3% больных. Выявлено достоверное улучшение функции эндотелия у больных АГ и СД 2-го типа: увеличилась продукция NO как в сыворотке крови, так и в моче (на 53,5 и 57,1% соответственно), уменьшилась секреция эндотелина-1 и в сыворотке крови, и в моче (на 27,7 и 69,6% соответственно). Увеличилось число больных с нормоциркуляторным типом микроциркуляции: с 13,3 до 73,3% (p<0,001). Отмечено достоверное улучшение параметров суточного мониторирования АД, уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка на 10,7% и уровня микроальбуминурии на 27,7%; уменьшилось число больных с повышенной скоростью распространения пульсовой волны по артериям эластического типа на 30%. Заключение. Лечение комбинированным антигипертензивным препаратом Экватор в течение 12 нед является высокоэффективным и безопасным в восстановлении функции эндотелия и улучшении состояния органов-мишеней у больных АГ и СД 2-го типа.

Ключевые слова:

дисфункция эндотелия

комбинированная антигипертензивная терапия

артериальная гипертония

сахарный диабет 2-го типа

Авторы:

Стаценко М.Е.

Волгоградский государственный медицинский университет

ORCID: 0000-0002-3306-0312

Деревянченко М.В.

Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России

Островский О.В.

ВолгГМУ, Волгоград, Россия

Титаренко М.Н.

Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России

Швец М.К.

Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России

Бондарев А.М.

ВолгГМУ, Волгоград, Россия

Закрыть метаданные

АГ — артериальная гипертония

АГТ — антигипертензивная терапия

АД — артериальное давление

ВДАД — вариабельность ДАД

ВСАД — вариабельность САД

ВУП — величина утреннего подъема

ДАД — диастолическое АД

ДД — диастолическая дисфункция

ДФ — диастолическая функция

ДЭ — дисфункция эндотелия

ИВ — индекс времени

ИММ — индекс массы миокарда

ИМТ — индекс массы тела

КК — клиренс креатинина

ЛЖ — левый желудочек

МЦК — микроциркуляция

ПАД — пульсовое АД

РКК — резерв капиллярного кровотока

САД — систолическое АД

СД — сахарный диабет

СИ — суточный индекс

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СМАД — суточное мониторирование АД

СРПВ — скорость распространения пульсовой волны

СРПВм — СРПВ по сосудам мышечного типа

СРПВэ — СРПВ по сосудам эластического типа

СУП — скорость утреннего подъема

ТЗС — толщина задней стенки

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭТ-1— эндотелин-1

NO — оксид азота

В течение многих лет эндотелий считали лишь избирательно проницаемым барьером между кровью и сосудистой стенкой. В настоящее время он признан одним из основных гомеостатических органов, регулирующих тонус и структуру сосудов [1].

В физиологических условиях существует сбалансированная продукция сосудосуживающих и сосудорасширяющих факторов [2]. При артериальной гипертонии (АГ), при сахарном диабете (СД) 2-го типа нарушается баланс этих факторов, что приводит к развитию дисфункции эндотелия (ДЭ) в виде снижения биодоступности оксида азота (NO), повышения экскреции эндотелиальными клетками мощного вазоконстриктора эндотелина-1 (ЭТ-1) [3, 4]. При сочетании АГ и СД 2-го типа выраженность дисфункции эндотелия увеличивается. Улучшение функции эндотелия будет способствовать замедлению прогрессирования поражения органов-мишеней. В доступной нам литературе мы не нашли публикаций по изучению влияния комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ) амлодипином + лизиноприлом (Экватор) на ДЭ у больных АГ и СД 2-го типа, что и обусловило актуальность настоящего исследования.

Цель работы — оценить влияние комбинированной антигипертензивной терапии амлодипином + лизиноприлом на ДЭ у больных АГ и СД 2-го типа.

Материалы и методы

В исследование включили 30 больных АГ II—III стадии по классификации Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2008 г. [5] в сочетании с СД 2-го типа в возрасте от 40 до 65 лет. Клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл. 1.

У всех пациентов, принимавших антигипертензивные препараты до включения в исследование, не были достигнуты целевые уровни артериального давления (АД). За 5—7 дней до включения в исследование больным отменяли антигипертензивные препараты («отмывочный период»). Всем пациентам назначена комбинированная АГТ амлодипином 6,0±0,4 мг/сут и лизиноприлом 12,0±0,9 мг/сут (Экватор, «Gedeon Richter», Венгрия) в течение 12 нед. Функцию эндотелия изучали по концентрации NO в сыворотке крови и в моче — определяли колориметрическим методом по совокупности метаболитов NO3– и NO2– (с помощью реакции Грисса, «BioVision», США), уровню ЭТ-1 в сыворотке крови и в моче (определяли количественным сэндвич-иммуноферментным методом, «R&D Systems», США и Канада). Сосудистый компонент функции эндотелия оценивали после проведения окклюзионной пробы в течение 3 мин с использованием лазерной допплеровской флоуметрии микроциркуляции (МЦК) крови на аппарате ЛАКК ОП (НПО «Лазма», Россия). Анализировали показатель МЦК (в перфузионных единицах — пф. ед.) и резерв капиллярного кровотока (РКК, %). Выделяли следующие типы МЦК: нормоциркуляторный, гиперемический, спастический и застойно-стазический. Основными критериями считали соотношение МЦК в покое и РКК при проведении окклюзионной пробы [6]. Всем больным проводили суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с помощью портативного ABPM («Meditech 04», Венгрия). Анализировали стандартные показатели СМАД: максимальные, минимальные, средние величины САД, ДАД, ЧСС, пульсовое АД (ПАД, норма менее 53 мм рт.ст.), индекс времени (ИВ) САД и ДАД (норма менее 25%, более 25% — нестабильная АГ, более 50% — стабильная АГ), вариабельность САД, ДАД в периоды бодрствования, сна и за 24 ч (норма ВСАД_день менее 15,5 мм рт.ст., ВСАД_ночь менее 14,8 мм рт.ст., ВСАД_сутки менее 15,2 мм рт.ст.; ВДАД_день менее 13,3 мм рт.ст., ВДАД_ночь менее 11,3 мм рт.ст., ВДАД_сутки менее 12,3 мм рт.ст.), определяли тип суточной кривой. Выраженность двухфазного ритма АД оценивали по суточному индексу (СИ) с использованием традиционных критериев определения выраженности двухфазного ритма: dipper (при СИ 10—20% — норма), non-dipper (СИ 0—10% — недостаточное ночное снижение АД), over-dipper (СИ >20% — чрезмерное снижение АД ночью), night-peaker (СИ <0 — ночная АГ) [7]. При эхокардиографии (Sonoline G50, Германия) оценивали структурно-функциональные параметры сердца и выраженность диастолической дисфункции (ДД) миокарда согласно Национальным рекомендациям ВНОК и общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности, III пересмотр [8]. Эластические свойства артерий анализировали при измерении скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) в стандартных условиях с помощью сфигмографической приставки на аппаратно-программном комплексе Поли-Спектр-8/Е (Россия). СРПВ по сосудам эластического (СРПВэ) и мышечного (СРПВм) типов рассчитывали как отношение расстояния между точками расположения датчиков ко времени прохождения пульсовой волны на каротидно-феморальном и каротидно-радиальном сегментах соответственно. Функциональное состояние почек оценивали путем определения относительной плотности мочи в утренней порции, экскрецию альбумина с мочой (микроальбуминурию — МАУ) по соотношению альбумин/креатинин в утренней порции мочи (твердофазный сэндвич-иммуноферментный метод с помощью наборов NycoCard Микроальбумин, «Axis-Shield», Норвегия на NycoCard ридере II, «Axis-Shield», Норвегия), уровня β₂-микроглобулинов в моче (методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа ELISA с использованием иммуноферментных наборов фирмы «Orgentec», Германия), креатинина крови (методом Яффе при помощи колориметра фотоэлектрического концентрационного КФК-2-УХЛ 4.2, Россия и набора реактивов PLIVA-Lachema a.s., Чехия) с расчетом клиренса креатинина (КК) по формуле Кокрофта—Голта [9], скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формулам MDRD (Modification Diet Renal Disease) [10] и CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration) [11]. Уровень HbA1c определяли методом боратного аффинного анализа с помощью наборов NycoCard HbA1c, «Axis-Shield» (Норвегия) на NycoCard ридере II («Axis-Shield», Норвегия).

Обработку полученных данных проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Использовали пакет статистических программ Microsoft Excel 2003. Данные представлены в виде M±m (где M — среднее значение, m — ошибка среднего) или абсолютного числа больных (%). Достоверными считали различия при p<0,05.

Результаты

На фоне 12-недельного лечения комбинированным антигипертензивным препаратом амлодипином + лизиноприлом (Экватор) целевых уровней АД достигли 93,3% больных. Уровень «офисного», т.е. измеренного на приеме у врача, САД снизился на 21% (p<0,05), а «офисного» ДАД — на 13,5% (p<0,05; см. табл. 1). Статистически значимо уменьшился уровень HbA1c: с 7,4±0,3 до 5,9±0,2% (Δ, %=–20,3). За время наблюдения зарегистрированы 2 (6,7%) случая сухого кашля, при которых не потребовалась отмена лизиноприла.

Через 12 нед комбинированной АГТ выявлено достоверное улучшение функции эндотелия у больных АГ и СД 2-го типа: статистически значимо увеличилась продукция NO как в сыворотке крови, так и в моче: с 12,7±1,5 до 19,5±2,2 мкмоль (Δ, %=53,5) и с 428,2±27,9 до 672,7±55,3 мкмоль (Δ, %=57,1) соответственно. Закономерно уменьшилась секреция ЭТ-1 и в сыворотке крови, и в моче: с 2,49±0,01 до 1,8±0,1 пг/мл (Δ, %=–27,7) и с 0,46±0,04 до 0,14±0,004 пг/мл (Δ, %=–69,6) соответственно (p<0,05; табл. 2).

При анализе сосудистого компонента функции эндотелия на фоне 12-недельного лечения Экватором произошло значимое перераспределение больных по типам МКЦ. Так, достоверно увеличилось число больных с нормоциркуляторным типом МЦК (с 13,3 до 73,3%; p<0,001) за счет уменьшения числа больных с гиперемическим и спастическим типами МЦК (см. табл. 2).

При обработке результатов СМАД (табл. 3)

выявлены достоверные изменения САД_ср, ДАД_ср, ИВ САД_день, ИВ САД_ночь, ИВ ДАД_день, ИВ ДАД_ночь, ВУП САД, ВУП ДАД, СУП САД и СУП ДАД (Δ,%= –16,6, –15,8, –29,1, –16,7, –21,4, –24,8, –42,7, –34,1, –74,3 и –69,4 соответственно).

При анализе структурно-функциональных параметров сердца (табл. 4)

отмечено уменьшение ТЗСЛЖ на 4,5% (p<0,05), а также ИММ ЛЖ на 10,7% (p<0,05).

При анализе эластичности сосудистой стенки выявлены достоверное снижение СРПВэ на 11% и СРПВм на 12,6%, а также статистически значимое уменьшение количества больных с СРПВэ выше нормы на 30% (табл. 5).

При оценке функционального состояния почек отмечено снижение уровня МАУ на 27,7% (p<0,05; табл. 6).

Обсуждение

Результаты исследования свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности и хорошей переносимости комбинированной терапии экватором у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа. ДЭ является одной из важных мишеней для АГТ. Это обусловлено выраженными нарушениями функции эндотелия у больных АГ и СД 2-го типа, возникающими на ранних стадиях развития АГ и СД 2-го типа задолго до клинически значимого поражения органов-мишеней.

Полученные результаты свидетельствуют также о статистически значимом улучшении функции эндотелия на фоне 12-недельного лечения Экватором: происходит одновременное увеличение продукции вазодилататора NO и уменьшение секреции вазоконстриктора ЭТ-1 в сыворотке крови и в моче (плазменный и мочевой компоненты). Отмечено также улучшение сосудистого компонента функции эндотелия в виде достоверного увеличения числа больных с нормоциркуляторным типом МКЦ за счет уменьшения доли больных с патологическими типами МЦК. Статистически значимое снижение РКК обусловлено переходом больных с исходно спастическим типом МЦК к нормоциркуляторному.

Уменьшение выраженности ДЭ на фоне комбинированной терапии амлодипином и лизиноприлом в течение 12 нед привело к улучшению состояния органов-мишеней: сердца, почек, сосудов. Так, отмечены достоверные улучшение параметров СМАД, уменьшение ИММ ЛЖ, тенденция к улучшению ДФ ЛЖ и повышению СКФ, снизился уровень МАУ, уменьшилось число больных с повышенной СРПВэ.

Заключение

ДЭ может рассматриваться как новая клинически значимая мишень для АГТ, а 12-недельное лечение комбинированным антигипертензивным препаратом амлодипин + лизиноприл (Экватор) является высокоэффективным и безопасным у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа.