БТ — бласттрансформация

ДИ — доверительный интервал

ИП — истинная полицитемия

КМ — костный мозг

МФ — миелофиброз

ОВ — общая выживаемость

ПМФ — первичный миелофиброз

ППМФ — постполицитемический миелофиброз

ПТМФ — посттромбоцитемический миелофиброз

СЭ — спленэктомия

ХМПЗ — хронические миелопролиферативные заболевания

ЭМГ — экстрамедулярный гемопоэз

ЭТ — эссенциальная тромбоцитемия

Миелофиброз (МФ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (ХМПЗ), характеризующимся фиброзом костного мозга (КМ), спленомегалией, экстрамедуллярным гемопоэзом (ЭМГ), анемией, конституциональными симптомами, кахексией, лейкемической прогрессией и невысокой выживаемостью [1, 2].

К МФ относятся первичный миелофиброз (ПМФ) и МФ, который развивается в ходе прогрессирования истинной полицитемии (ИП) — постполицитемический миелофиброз (ППМФ) или эссенциальной тромбоцитемии — посттромбоцитемический миелофиброз (ПТМФ) [3, 4].

Диагностические критерии ПМФ (ВОЗ, 2008) включают морфологические, клинические и молекулярно-цитогенетические характеристики. Гистологическая картина КМ является главной в диагностике ПМФ и характеризуется пролиферацией атипичных мегакариоцитов, ретикулиновым или коллагеновым фиброзом [5—7].

Диагностирование ППМФ или ПТМФ основано на критериях, опубликованных Международной рабочей группой по исследованию и лечению МПЗ (IWG-MRT). К ним относятся документация предшествующего диагноза ИП или ЭТ, фиброз КМ 2—3-й степени (по 3-балльной шкале), глубокая анемия, лейкоэритробластоз периферической крови, прогрессирующая спленомегалия (определяемая как спленомегалия больше 5 см из-под реберной дуги), наличие одного из 3 конституциональных симптомов: снижение массы тела больше 10% в течение 6 мес, ночная потливость, необъяснимая лихорадка [8].

Мутация V617F в гене JAK2 имеется более чем у 50% пациентов с ПМФ или ПТМФ и у 95% пациентов с ППМФ [9, 10]. Мутации в гене MPL (ген тромбопоэтинового рецептора) наблюдаются у 4—8% пациентов с ПМФ и ПТМФ, но не ППМФ [9—13].

Независимо от первичного нозологического варианта с момента диагностики МФ клинические и гистологические характеристики и прогнозы данных заболеваний одинаковы.

МФ обычно встречается у пожилых людей. Медиана общей продолжительности жизни составляет 6 лет [8]. Разработаны прогностические факторы, позволяющие оценить прогноз заболевания как в момент установления диагноза (международная система оценки прогноза в момент диагностики заболевания — IPSS), так и в динамике заболевания — DIPSS, а прогностическая модель (DIPSS-плюс) может быть применена на любом из этапов заболевания. К ним относятся 8 независимых факторов, наличие которых снижает выживаемость: возраст >65 лет, гемоглобин <100 г/л, количество лейкоцитов >25·10⁹/л, количество циркулирующих бластов ≥1%, конституциональные симптомы, анемия, зависимая от переливания эритроцитов, количество тромбоцитов <100·10⁹/л и неблагоприятный кариотип (+8, –7/7q–, i(17q), inv(3), –5/5q–, 12p- или 11q23, комплексный кариотип). Были выявлены 4 прогностические группы со значительно различающейся выживаемостью. Отсутствие неблагоприятных факторов определяет низкий риск, наличие одного фактора — промежуточный-1, 2—3 фактора — промежуточный-2 и более 4 — высокий риск заболевания с медианой продолжительности жизни 15,4, 6,5, 2,9 и 1,3 года соответственно [14].

Клинические проявления МФ включают анемию, выраженную гепатоспленомегалию, конституциональные симптомы (усталость, ночную потливость, лихорадку), кахексию, боли в костях, инфаркт селезенки, зуд, тромбоз и кровотечения [15—18].

Спленомегалия при МФ вызвана ЭМГ, который затрагивает не только селезенку, но и печень, реже другие органы — легкие, почки, центральную нервную систему, лимфатические узлы или кожу. Симптоматическая портальная гипертензия может привести к кровотечению из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка [19].

Для большинства пациентов с МФ болезнь остается неизлечимой, а терапия является лишь смягчающей и направлена на увеличение продолжительности и качества жизни [14, 19, 20].

Лечение симптоматической спленомегалии при МФ представляет сложности. Циторедуктивное лечение, обычно гидроксикарбамид [21], применение препаратов из группы иммуномодуляторов, таких как талидомид и леналидомид [22, 23], редко приводят к уменьшению размеров селезенки. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является единственным методом лечения с потенциалом для излечения МФ, но из-за высокого риска развития осложнений и смерти показана небольшому числу пациентов [24—26]. Новый класс лекарственных препаратов — ингибиторы JAK2 являются многообещающими при спленомегалии у больных МФ и, возможно, со временем они изменят алгоритм лечения больных с данным заболеванием [14, 27].

Спленэктомия (СЭ) рассматривается как компромиссный метод лечения пациентов с симптоматической спленомегалией, рефрактерной к лекарственной терапии; острыми конституциональными симптомами, включая синдром компрессии внутренних органов; зависимой от переливания эритроцитной массы анемией, не отвечающей на терапию рекомбинантными эритропоэтинами и иммуномодуляторами, и портальной гипертензией [28—30].

СЭ у пациентов с МФ сопряжена со значительным риском. К основным осложнениям относятся кровотечение, инфекции и тромбоз. Кроме того, у 16—24% пациентов развивается массивная гепатомегалия, вызванная компенсаторной миелоидной метаплазией. Постспленэктомический тромбоцитоз, который повышает риск тромбоза, наблюдается у 20% больных. К причинам смерти после СЭ относятся лейкемическое прогрессирование (примерно у каждого пятого больного) и сопутствующие заболевания (сердечно-сосудистые, инфекционные осложнения и кровотечения) [31—35]. По указанным причинам риск, связанный с СЭ, должен быть тщательно соотнесен с возможной пользой от СЭ для пациента.

Ретроспективно проанализировали истории болезни 52 больных МФ, которые наблюдались в ГНЦ МЗ РФ с 2004 по 2012 г. и подвергались лечебной СЭ. У 47 пациентов диагностирован ПМФ, у 4 — ППМФ и у 1 — ПТМФ. Диагноз МФ был установлен согласно критериям ВОЗ (2008), которые включают фиброз КМ, спленомегалию и лейкоэритробластоз периферической крови. Средний возраст больных при установлении диагноза составил 47 (24—78) лет, а перед СЭ — 53 (25—79) года. Пациенты моложе 50 лет составили 60%, старше 50 лет — 40%. Соотношение женщин и мужчин было 1,3:1. Согласно прогностической модели Динамической международной системы оценки прогнозов (DIPSS) 38 (73%) больных перед СЭ отнесены к промежуточному-2 риску , 14 (27%) — к высокому риску. Ген BCR-ABL не обнаружен ни у одного больного, а мутация V617F гена JAK 2 на разных сроках заболевания выявлена в 53% случаев. Кариологические неблагоприятные факторы не учитывали из-за малого числа исследований.

Степень увеличения размеров селезенки определена на основании принятой в нашей клинике классификации спленомегалии в зависимости от размеров селезенки, ее массы и данных пальпаторного обследования. Согласно этой классификации выделяют выраженную (с размером селезенки 16—20 см и массой 600—1000 г; нижний полюс селезенки находится на середине расстояния между реберной дугой и пупком), значительную (21—24 см, 1100—2000 г, нижний полюс на уровне пупка), массивную (до 25—29 см, более 2 кг) и гигантскую (селезенка занимает более половины объема брюшной полости и ее длина больше 30 см) спленомегалию.

При статистической обработке данных использовали анализ выживаемости (по методу Каплана—Мейера). В случае общей выживаемости (ОВ) время отсчитывали от установления диагноза до смерти от любой причины, в случае ОВ после СЭ — от СЭ до смерти от любой причины (в отсутствие летального исхода время рассчитывали до даты последней достоверной информации о жизненном статусе больного). Пороговое значение для уровня значимости принято равным 0,05. При представлении данных использованы следующие обозначения: SD — среднеквадратическое (стандартное) отклонение, SE — стандартная ошибка среднего арифметического.

В работе представлены результаты ретроспективного анализа 52 больных МФ, которые подвергались лечебной CЭ. У 90% пациентов диагностирован ПМФ, у 4 (8%) — ППМФ и у 1 (2%) — ПТМФ.

В табл. 1

В клинике у больных имелись выраженные конституциональные симптомы: утомляемость (в 98% случаях), ночная потливость (31%), лихорадка (19%), боли в костях (15%), инфаркты селезенки (35%), асцит (11%), зависимая от трансфузий анемия (38%), тромбоцитопения (28%), компрессионный синдром с нарушением функции кишечника, почек и мочеточников (57%), портальная гипертензия (53%), кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка (8%), снижение массы тела на 5—10 кг (48%).

Основные клинические симптомы, определявшие показания к СЭ, представлены в табл. 2.

Все больные оперированы в хирургическом отделении ГНЦ МЗ РФ срединным лапаротомным доступом.

В случаях гигантской спленомегалии с выраженным периспленитом по задней поверхности селезенки, признаками портальной гипертензии срединный разрез дополняли косопоперечным разрезом в левом подреберье.

К моменту СЭ длительность заболевания в среднем составляла 76 (1—240) мес. В течение первых 6 лет после установления диагноза СЭ выполнена 50% больных, 30% больных в течение следующих 6 лет, 20% больных в период от 12 до 20 лет после установления диагноза МФ.

В плановом порядке прооперированы 46 (88,5%) больных, у 6 (12%) операция выполнена в срочном порядке из-за угрозы кровотечений и разрыва селезенки. Протокол предоперационной подготовки включал переливание эритроцитной массы при концентрации гемоглобина менее 60 г/л, назначение глюкокортикостероидной терапии (преднизолон по 40—60 мг/сут) за 3 дня до операции при уровне тромбоцитов менее 40·10⁹/л, а при наличии геморрагического синдрома — трансфузии тромбоцитного концентрата и свежезамороженной плазмы.

Селезенка массой от 0,9 до 2,9 кг удалена у 15 (29%) больных, от 3 до 7 кг — у 35 (67%), в 2 случаях масса удаленной селезенки составила 10 и 11 кг. СЭ при массивных и гигантских размерах селезенки традиционно относят к крайне травматичным операциям. Главным и ведущим фактором, осложняющим выполнение СЭ в таких условиях, является соотношение размеров селезенки и свободного пространства в брюшной полости. Операцию приходится выполнять у ослабленных, истощенных, анемичных больных с выраженными изменениями сердечно-сосудистой и дыхательной систем, с функциональными нарушения смежных органов, прежде всего желудка и кишечника, с обширными инфарктами селезенки и периспленитом, на фоне портальной гипертензии и с исходными нарушениями гемостаза: как плазменного за счет поражения печени, так и тромбоцитарного за счет выраженной секвестрации тромбоцитов в селезенке и нарушении их агрегационной активности. В общей сложности периоперационные осложнения встречались у 21 (40%) пациента. У 8 (15%) больных наблюдались геморрагические осложнения — внутрибрюшное кровотечение, кровотечение из операционной раны, гематома ложа селезенки как у больных с предоперационной тромбоцитопенией (у 5), так и предоперационным тромбоцитозом (у 3), потребовавшее релапаротомии в 5 случаях. У 6 (11,5%) пациентов развился постоперационный тромбоз портальной вены. Эти пациенты находились на постоянном введении гепарина в дозе 500—1000 ед/ч, в среднем в течение 7 дней с последующим переходом на терапию фраксипарином по 0,6 мл 2 раза в день или сулодексидом по 250—500 ЛЕ/сут. Инфекционные осложнения (главным образом, пневмония) встречались у 7 (13,5%) пациентов. В послеоперационном периоде все больные получали антибактериальную терапию как с лечебной, так и с профилактической целью. Из 52 пациентов ни один не умер от хирургических осложнений.

В постспленэктомическом периоде к нежелательным явлениям относились гепатомегалия (увеличение размеров печени более чем на 10 см по правому краю), стойкий тромбоцитоз (≥600·10⁹/л), лейкоцитоз (больше 10·10⁹/л) и бласттрансформация (БТ) заболевания (наличие более 20% бластных клеток в КМ или периферической крови). При МФ гепатомегалия обусловлена ЭМГ, т.е. миелоидной метаплазией и развитием перипортального фиброза. До СЭ печень пальпировалась на 3—15 см ниже правого края реберной дуги у всех больных. В постспленэктомическом периоде (в среднем через 12 мес) массивная гепатомегалия развилась у 8 (15%) больных (максимальный размер 20 см). После возобновления циторедуктивной терапии гидроксимочевиной или милераном у 50% больных отмечалось уменьшение размеров печени. Одна больная с выраженной гепатомегалией умерла от печеночной недостаточности через 15 мес после СЭ. Наблюдение за больными в послеоперационном периоде показало, что больные МФ чаще умирают от бласттранформации (как естественного исхода заболевания), чем от гепатомегалии с печеночной недостаточностью.

В части случаев наблюдается постспленэктомический тромбоцитоз (количество тромбоцитов больше 600·10⁹/л), возникающий вследствие отсутствия селезеночной секвестрации тромбоцитов. После СЭ у 10 (19%) больных отмечалось увеличение количества тромбоцитов от 1000 ·10⁹ до 2000 ·10⁹/л. Пациенты с постспленэктомическим тромбоцитозом получали гидроксимочевину в дозе 1500—2000 мг/сут, что предотвратило тромбогеморрагические осложнения.

В послеоперационном периоде в 58% случаев наблюдалось повышение содержания лейкоцитов более 10·10⁹/л, максимально до 60·10⁹/л. Лейкоцитоз наблюдался почти у всех пациентов с гепатомегалией.

За период наблюдения умерли 33 (63%) пациента, в среднем через 27 (1—84) мес после СЭ; 27 (52% от общего числа оперированных) больных умерли от БТ, из них 11 от БТ в течение 1-го года после СЭ. В предоперационном периоде у всех были признаки начинающейся БТ: в пунктате КМ количество бластных клеток составило более 5% (максимально 18%). Умерли от БТ в течение 2-го года наблюдения 6 больных, а в период от 2 до 7 лет — 10. Остальные 6 больных умерли от тяжелых сопутствующих заболеваний: 2 от пневмонии, 1 от печеночной недостаточности, 2 от острого инфаркта миокарда, 1 от сепсиса. Эти смерти зафиксированы в период от 1 года до 2 лет наблюдения после СЭ. Результаты анализа показали, что некоторые симптомы в постспленэктомическом периоде позволяют прогнозировать развитие БТ, а именно: сохранение анемии, зависимой от трансфузий, глубокая тромбоцитопения, лейкоцитоз больше 25·10⁹/л), количество бластных клеток в КМ более 10%.

Более чем у 80% пациентов после СЭ исчезли симптомы интоксикации и улучшилось общее состояние. Из 22 зависимых от трансфузий больных после СЭ у 11 (50%) исчезла потребность в гемотрансфузиях и эффект длился около года. Только у 4 больных из 15 с тромбоцитопенией, подвергшихся СЭ из-за рефрактерной тромбоцитопении, наблюдался заметный прирост количества тромбоцитов более 100·10⁹/л в среднем на протяжении 6 мес. Возможность возобновления длительной циторедуктивной терапии появилась у 30 (58%) больных.

В настоящее время живы 19 (37%) больных, средний срок наблюдения после СЭ у них составил 37 (от 4 до 72) мес, а после установления диагноза — 105 (от 12 до 264) мес.

Результаты, представленные на рисунке,

Ниже приводим случаи неэффективной (пример 1) и эффективной (пример 2) СЭ у больных МФ.

Пример 1. Пациентка А., 25 лет. В ноябре 2006 г. по месту жительства случайно выявлено выраженное увеличение селезенки (по данным УЗИ размер 19×11 см). Через 7 мес появились конституциональные симптомы, пациентка обратилась в ГНЦ МЗ РФ, где диагностирован ПМФ с гигантской спленомегалией и признаками БТ.

В общем анализе крови выявлены анемия (Нb 106 г/л, эр. 2,7·10¹²/л), тромбоцитопения (55·10⁹/л), лейкоцитоз (14·10⁹/л) со сдвигом в лейкоцитарной формуле до бластов — 15%, в миелограмме бласты составляли 18,5%. В трепанобиоптате КМ выявлена картина остеомиелосклероза, гипоклеточности и мелкие скопления бластных клеток. При цитогенетическом исследовании кариотип 46, ХХ, Ph-хромосома не найдена. Методом полимеразной цепной реакции выявлена мутация гена Jak-2 V617F+ , свойственная ХМПЗ; транскрипты BCR/ABL химерного гена p210 и p190 не обнаружены. Размер селезенки увеличился до 33×12 см по данным УЗИ, в паренхиме выявлены множественные инфаркты.

Течение заболевания осложнилось развитием спонтанной подкапсульной гематомы селезенки с нарастающим болевым синдромом, что явилось показанием к срочной СЭ. Масса удаленной селезенки составила 3,2 кг. При гистологическом исследовании в ткани удаленной селезенки выявлены выраженная пролиферация крупных бластных клеток, частые митозы, голоядерные формы мегакариоцитов, в синусах элементы эритропоэза разной степени зрелости. Терапия по программе лечения острых миелоидных лейкозов оказалось неэффективной — число бластных клеток в миелограмме достигло 60%. Пациентка умерла от прогрессирования заболевания через 6 мес после СЭ. В данном случае показанием к СЭ явилась острая хирургическая ситуация, операция не изменила ход естественного прогрессирования заболевания.

Пример 2. Пациенту Л., 40 лет, в 1989 г. был установлен диагноз ИП. В дебюте заболевания концентрация гемоглобина была 190 г/л, количество эритроцитов 8,0·10¹²/л, селезенка выступала из-под реберной дуги на 3 см. В течение 14 лет проводились кровопускания и постоянная антиагрегантная терапия тромбоАСС 50—100 мг/сут. Последующие 5 лет лечился гидроксимочевиной в дозе 1000—1500 мг/сут.

В январе 2008 г. отмечено резкое увеличение селезенки до гигантских размеров (по данным УЗИ размер 31×10 см) с развитием компрессионного синдрома в виде смещения левой почки, сдавления левого мочеточника с нарушением пассажа мочи. В общем анализе крови: Hb 151 г/л, эр. 5,1·10¹² /л, л. 8,2·10⁹ /л, тр. 112,0·10⁹ /л, мц. 1%, ммц. 3%, п. 25%, с. 50%, лимф. 12%, мон. 9%, нормобласты 1:100, СОЭ 1 мм/ч. В трепанобиоптате КМ до СЭ выявлены остеосклероз, фиброз стромы, гипоклеточность.

С учетом предшествующего анамнеза констатирован ППМФ.

Из-за выраженного компрессионного синдрома с нарушением функции почек произведена СЭ. Гистологическое исследование ткани удаленной селезенки подтвердило наличие ЭМГ.

После удаления селезенки массой 5,8 кг функции органов брюшной полости восстановились. Послеоперационный период осложнился развитием левосторонней нижнедолевой пневмонии, гипертромбоцитозом 1500·10⁹ /л. Проводилась терапия гепарином с последующим переходом на фраксипарин, антибиотиками. Все осложнения купированы. Лечение гидроксимочевиной по 1000—2000 мг/сут возобновлено на 3-й день после операции.

В настоящее время (5 лет после СЭ) пациент жив, ведет активный образ жизни. Последнее обращение в ГНЦ МЗ РФ 23 октября 2012 г. В общем анализе крови: Hb 127 г/л, эр. 4,0·10¹² /л, тр. 367·10⁹/л, л. 7,82·10⁹/л, п. 2%, с. 50%, лимф. 33%, мон. 15%, СОЭ 3 мм/ч. В трепанобиоптате отмечено восстановление клеточности КМ.

Данный случай демонстрирует эффективность СЭ через 19 лет от момента диагностики ИП. Восстановление клеточности КМ после СЭ позволило продолжить химиотерапию.

Результаты ретроспективного анализа лечения 52 пациентов с МФ, которые в большинстве случаев подвергались СЭ из-за рефрактерной спленомегалии, показывают, что и в настоящее время удаление селезенки остается важным паллиативным методом лечения. Проанализированные данные и опыт нашей клиники за последнее десятилетие выявили, что паллиативный эффект от СЭ у 32 (62%) больных длился больше 2 лет и медиана продолжительности жизни после СЭ составляет 3 года. По данным R. Mesa и соавт. [33], более чем у 75% из 314 больных с МФ, подвергшихся СЭ с 1976 по 2004 г., наблюдались улучшения после СЭ и эффект длился в среднем в течение года. К улучшениям относились регрессия симптомов компрессии, купирование тромбоцитопении и анемии, зависимой от трансфузий. Периоперационные осложнения возникли у 28% пациентов и включали инфекции, тромбоз портальной вены и кровотечения. Общая периоперационная смертность составила 9%. Приблизительно у 10% пациентов отмечалась прогрессивная гепатомегалия и у 29% тромбоцитоз после СЭ. Средняя продолжительность жизни после СЭ составляла 19 мес. Лейкемическая трансформация отмечалась у 14% пациентов, у которых выживаемость не отличалась от таковой у пациентов без лейкемической трансформации [33].

Многолетний опыт нашей клиники позволил снизить хирургическую смертность после СЭ в условиях массивной и гигантской спленомегалии с 20 до 10%, а затем до нуля. По данным опубликованной работы проф. Л.Г. Ковалевой и соавт. [35—37] о результатах СЭ при МФ у 68 больных в нашем центре с 1976 по 2001 г., периоперационная смертность составила более 10%.

В нашем исследовании (2004—2012 гг.) интра- и постоперационная смертность от осложнений СЭ снизилась до нуля в результате улучшения хирургической техники и послеоперационного ухода за больными, массивной трансфузионной терапии, подбора антибактериальных средств [38—41]. Несмотря на то что у некоторых пациентов перед СЭ наблюдалась тромбоцитопения (или тромбоцитоз), в большинстве случаев операция прошла без тромбогеморрагических осложнений. Постспленэктомические тромбозы могут быть предотвращены с помощью антикоагулянтов в адекватных дозах и длительной цитостатической терапией в ближайший послеоперационный период.

Отдаленные осложнения СЭ, такие как гепатомегалия, лейкоцитоз, БТ, являются отражением естественного прогрессирования болезни. Ряд авторов [33—35] и наши данные подтверждают, что гепатомегалия не снижает выживаемость, БТ проявляется лишь у 10—15% пациентов с МФ и успешно лечится циторедуктивными методами. Поэтому СЭ не должны избегать исключительно из-за данного феномена.

Предполагалось, что СЭ увеличивает риск лейкемической трансформации. Однако как наши результаты, так и данные литературы [34] демонстрируют, что пациенты с МФ, отобранные для СЭ, длительное время проходили множество курсов циторедуктивной терапии и страдали ХМПЗ на протяжении заметного промежутка времени. Кроме того, перенесшие СЭ пациенты, у которых развивалась лейкемическая трансформация, имели такую же выживаемость после СЭ, как и пациенты без трансформации.

Тем не менее противопоказания к СЭ в виде бластного криза и тяжелых сопутствующих заболеваний должны строго учитываться.

Вызывает споры вопрос, стоит ли проводить СЭ до трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Большинство авторов рекомендуют СЭ у пациентов с массивной спленомегалией [24—26]. Однако данная тактика, возможно, изменится по мере оценки эффективности новых лекарственных препаратов — ингибиторов JAK2.

СЭ является эффективным паллиативным методом с допустимым уровнем возникающих осложнений для пациентов с МФ в отсутствие лейкемического прогрессирования заболевания. СЭ показана больным МФ, рефрактерным к лекарственным препаратам, острыми конституциональными симптомами, анемией, зависимой от переливания, и портальной гипертензией. Развитие БТ после СЭ не уменьшает положительной роли удаления селезенки. Современная методика операции, а также сопроводительная терапия в периоперационном периоде позволяют безопасно выполнить СЭ. Есть надежда, что дальнейшее изучение звеньев патогенеза ХМПЗ приведет к созданию новых лекарственных средств, которые будут эффективнее неспецифической терапии, такой как паллиативная СЭ.