ИКВН — индуцированная контрастными веществами нефропатия

КВ — контрастное вещество

КГ — коронарография

КТ — компьютерная томография

НПВС — нестероидные противовоспалительные средства

ОПН — острая почечная недостаточность

СД — сахарный диабет

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

УКСК — уровень креатинина в сыворотке крови

ФР — фактор риска

ХБП — хроническая болезнь почек

ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство

Существует несколько определений понятия «индуцированная контрастными веществами нефропатия»^[1] (ИКВН). В 1999 г. Комитет по оценке безопасности КВ дал следующее определение этому поражению почек: ИКВН — функциональное поражение почек, сопровождающееся повышением уровня креатинина в сыворотке крови (УКСК) на 25% от исходного или на 0,5 мг/дл (44,2 мкмоль/л) в течение 3 дней после внутривенного введения КВ в отсутствие других причин» [1]. D. Reddan и соавт. [2] проанализировали ранее опубликованные C. Davidson и соавт. [3] данные и отметили, что однократное измерение в крови уровня креатинина в течение 24 ч после вмешательства привело бы к невыявлению 58,2% случаев развития ИКВН, которые можно было бы определить, проведя измерение УКСК через 48 ч. Эпидемиологическое исследование P. McCullough и соавт. [4] показало, что УКСК, как правило, достигает максимального значения через 3—5 дней после введения контрастного вещества (КВ) и возвращается к исходному в течение 1—3 нед.

Эпидемиология. Частота развития ИКВН за последнее время снизилась с 15 до 7% в США, во многом благодаря улучшению методов профилактики, разработке менее токсичных КВ, а также лучшей информированности медицинского персонала [5]. В работе, опубликованной 30 лет назад, отмечено, что в той или иной степени поражения почек выявлялись у 7,2% из 4622 больных, госпитализированных в стационары широкого профиля [6]. Введение КВ было третьей по распространенности причиной развития почечной недостаточности (после состояний, сопровождающихся снижением почечной перфузии и применения нефротоксичных препаратов) и составило 11% среди 2216 пациентов с факторами риска (ФР). При этом смертность больных с ИКВН составила 14%. У пациентов с исходно нарушенной функцией почек риск развития данной патологии был существенно выше, а у больных с несколькими ФР частота развития ИКВН может возрастать до 50% и более [7]. Крупные исследования и многофакторный анализ показали, что, независимо от исходного уровня функции почек, частота развития ИКВН коррелирует с более длительным пребыванием больного в стационаре, большим количеством осложнений и более высокой летальностью [2, 8]. Необходимо учитывать, что не во всех учреждениях регулярно определяется УКСК после проведения транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики (ТБКА) и других исследований с использованием КВ. Таким образом, вероятно, указанная выше частота развития ИКВН может не в полной мере отражать масштаб данной проблемы.

Установлено, что развитие острой почечной недостаточности (ОПН) вследствие ИКВН является фактором, ухудшающим прогноз. В крупном рандомизированном исследовании, включавшем более 16 тыс. больных, которым проводили исследования с введением КВ, у 183 развилась ИКВН [9].

Дифференциальная диагностика. Эмболия компонентами атеросклеротической бляшки также может быть причиной развития поражения почек после ТБКА и не во всех случаях ее легко отличить от ИКВН [10, 11]. Повреждение почек вследствие эмболии атероматозными массами, как правило, происходит у пожилых мужчин с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ФР развития острого повреждения почек [12].Обычно в таких случаях определяются ксантелазмы и другие кожные проявления, бляшки Холленхорста, эозинофилия, гипокомплементемия [13]. Поражение почек, вызванное эмболией атероматозными фрагментами, может быть как не тяжелым и даже бессимптомным, так и угрожающим жизни состоянием. Снижение функции почек, как правило, происходит на протяжении 3—8 нед в отличие от динамики, характерной для ИКВН [14], что не исключает и необходимости экстренной госпитализации больных с данной патологией [13].

ФР развития ИКВН. Перед проведением любых исследований с использованием КВ необходимо определять группы пациентов, имеющих ФР развития ИКВН. Наиболее часто в качестве ФР упоминаются подъем УКСК (особенно на фоне исходно имеющейся диабетической нефропатии), дегидратация, сердечная недостаточность, возраст старше 70 лет, применение нефротоксичных веществ, например нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [15]. Значимость этих ФР неоднократно обсуждалась и была подтверждена многими исследованиями [15—20].

Наличие хронической болезни почек (ХБП) у пациента является наиболее важным ФР развития ИКВН [16—20]. Национальный фонд почки (National Kidney Foundation — NKF) США определяет ХБП либо как доказанное повреждение почки, либо выявленное уменьшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин/1,73 м² в течение 3 мес и более. В данном случае СКФ рассчитывается по формуле, предложенной в исследовании MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) [21], которая учитывает УКСК, возраст, пол и расу. Однако необходимо принимать во внимание, что данная формула является некорректной для пациентов с нестандартными пищевыми предпочтениями (например, вегетарианская диета, диета с высоким содержанием белка), с выраженным ожирением, истощением, параплегией, с тяжелым поражением печени. В соответствии с определением, данным Ассоциацией по оценке исходов болезни почек (Kidney Disease Outcome Quality Initiative — KDOQI), III—V стадия ХБП не нуждается в документальном подтверждении органического повреждения почки, и СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² является достаточным показателем для постановки диагноза [22—24]. Пациентов с СКФ выше 60 мл/мин/1,73 м² необходимо считать здоровыми в отсутствие других признаков почечной патологии [23].

Сахарный диабет (СД) следует рассматривать как независимый ФР развития ИКВН [16, 19—20, 25]. При этом отсутствуют данные о том, что пациенты с СД и сохранной функцией почек являются группой риска.

Дегидратацию относят к общепризнанным ФР развития ИКВН в основном на основании полученных клинических данных, но рандомизированных исследований по этой проблеме проведено немного [8, 16, 22].

В ряде исследований показано, что наличие сердечной недостаточности III—IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца характеризуется повышенным риском развития ИКВН [17, 19, 20, 25]. Острый (в течение первых 24 ч) инфаркт миокарда и снижение фракции выброса левого желудочка являются независимыми ФР развития ИКВН [20, 21]. Таким образом, можно констатировать, что снижение насосной функции сердца служит ФР развития ИКВН. Пожилой возраст ассоциируется с постепенным снижением функции почек, что ведет к повышению риска развития ИКВН. По некоторым данным, пожилой возраст является независимым ФР развития ИКВН [19, 26].

Риск развития ИКВН, сопряженный с применением нефротоксичных препаратов, сложно поддается точной оценке. В литературе представлено немного данных по этому вопросу [27]. Эксперты единогласно рекомендуют воздерживаться от применения нефротоксичных веществ накануне введения КВ и в первые 48 ч после него, если позволяет клиническая ситуация. Ряд иных ФР также увеличивает риск развития ИКВН. В частности, нестабильная гемодинамика (например, в случаях применения внутриаортальной баллонной контрапульсации), снижение почечного кровотока вследствие артериальной гипотонии, снижение уровня оксигенации почек вследствие анемии [17, 19, 28—30].

Есть данные о случаях развития ОПН у пациентов с множественной миеломой (на фоне введения высокоосмоляльных КВ), которым проводили экскреторную урографию. Тем не менее множественная миелома не относится к ФР развития ИКВН у пациентов с нормальной функцией почек при адекватной гидратации [31, 32].Однако необходимо помнить, что у пациентов с множественной миеломой часто снижена СКФ, а это ведет к повышению вероятности развития ИКВН у таких больных.

Одним из важных ФР развития ИКВН является путь введения КВ. Несмотря на то что исследования, прямо сравнивающие внутривенное и внутриартериальное введение КВ, до настоящего времени не проводились, во многих из них указывалось на более высокую частоту развития почечных осложнений (в том числе ИКВН) после внутриартериального введения КВ. Необходимо также учитывать, что внутривенно КВ вводят чаще всего при выполнении компьютерной томографии (КТ). В этой ситуации количество введенного КВ обычно меньше, чем при артериографии. Соответственно почки получают меньшую нагрузку КВ. Стоит учитывать и то, что КТ чаще проводят пациентам со стабильной гемодинамикой, а при внутривенном введении к моменту прохождения через почки концентрация КВ успевает снизиться вследствие разведения. Лишь у 5% пациентов с почечной недостаточностью, которым проводилась КТ, развивалась ИКВН [33]. В этой работе охватывались данные в общей сложности о 1075 больных, в основном с ХБП I—III стадии. Ни одному из них не потребовалось проведение гемодиализа, случаев смерти не было.

По различным данным, при внутриартериальном введении КВ частота проведения процедур терапии, замещающей функцию почек, заметно выше и составляет от 0,7% у пациентов в общей популяции [8] до 7% у больных с ХБП [25]. В ряде исследований показано, что смертность, как в период пребывания в стационаре, так и в течение 1 года после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) заметно повышается у больных с ИКВН [8, 20, 22, 26]. Таким образом, становится очевидным, что риск развития ИКВН значительно ниже при внутривенном введении КВ.

КВ классифицируют в зависимости от их осмоляльности^[2] на высокоосмоляльные (около 2000 мОсм/кг), изоосмоляльные (290 мОсм/кг) и низкоосмоляльные (600—800 мОсм/кг) [34]. За последние 40 лет осмоляльность представленных на фармацевтическом рынке КВ постепенно снизилась до физиологических значений. Так, в 50-х годах прошлого века применяли только КВ с осмоляльностью, в 5—8 раз превышающей осмоляльность плазмы крови. В 80-е годы появились низкоосмоляльные вещества, такие как йогексол, йопамидол и йоксаглат, имевшие осмоляльность всего в 2—3 раза выше, чем у плазмы крови. В 90-х годах были разработаны изоосмоляльные вещества (йодиксанол), имевшие такую же осмоляльность, как и плазма крови.

Высокоосмоляльные КВ являются ФР развития ИКВН, хотя доказательная база пока ограничена исследованиями с внутриартериальным введением препаратов пациентам с ХБП [35]. В настоящее время Рабочая группа по проблемам ИКВН в своих рекомендациях подчеркивает, что отсутствуют данные о веществах с более низким, чем у неионных изоосмоляльных КВ, риском развития ИКВН [7].

В ходе ряда исследований у пациентов с ХБП и СД йодиксанол проявил свойства как наименее опасного препарата в отношении риска развития ИКВН [36, 37]. В ходе анализа данных 16 рандомизированных исследований (в общей сложности включавших 2727 пациентов) при внутриартериальном введении КВ частота развития ИКВН при введении йодиксанола была значительно ниже, чем при применении низкоосмоляльных КВ [38].

В обзоре, опубликованном R. Solomon [39], также показан низкий риск развития ИКВН после введения йодиксанола (изоосмоляльного вещества) по сравнению с риском при использовании низкоосмоляльных препаратов.

В рекомендациях Американского колледжа кардиологов/Американской ассоциации сердца по ведению пациентов с ОКС и ХБП также рекомендуют использовать изоосмоляльные вещества (класс I, уровень доказательности А) [40].

Показано, что объем вводимого КВ является ФР развития ИКВН [41]. Как правило, суммарное количество введенного пациентам КВ, у которых впоследствии развилась ИКВН, было больше, чем у больных, которым вводили меньшее количество КВ. Объем КВ служит независимым предиктором развития ИКВН [8, 19, 42, 43]. Тем не менее даже небольшие объемы КВ (около 30 мл) могут пагубно влиять на функцию почек у пациентов из группы высокого риска [44]. Существует правило, по которому объем вводимого КВ (в миллилитрах) не должен превосходить СКФ более чем в 2 раза [45]. Это означает, что пациентам с тяжелой ХБП при проведении диагностической коронарографии (КГ) целевым количеством вводимого КВ будет не более 30 мл, а при последующем проведении ТБКА — не более 100 мл.

Патофизиология развития ИКВН. Механизмы развития ИКВН до конца не изучены, но можно утверждать, что в ее патогенезе принимают участие множество факторов. Основными из них являются прямое токсическое действие КВ на эпителиальные клетки канальцев, нарушение гемодинамики почек, сопровождающееся медуллярной ишемией, и ряд преренальных ФР, таких, как дегидратация, уменьшение эффективного внутрисосудистого объема, метаболические нарушения, связанные с наличием СД [46].

Как известно, ХБП является достаточным условием для развития ИКВН. У пациентов с ХБП и СКФ <60 мл/мин/1,73 м² исходно имеется меньшее количество удовлетворительно функционирующих нефронов. Такие больные в большей степени, чем здоровые лица, подвержены действию неблагоприятных факторов. Таким образом, генез развития ИКВН, как правило, базируется на исходном снижении количества функционирующих нефронов, а также развитие вазоконстрикции под влиянием аденозина, эндотелина и других вазоконстрикторов, вырабатывающихся в большом количестве под действием КВ [47]. После короткого периода увеличения почечного кровотока под влиянием указанных механизмов он сокращается практически на 50% на несколько часов [47, 48]. Впоследствии развивается стаз КВ, что ведет в свою очередь к повышению локальной концентрации КВ, токсично влияющего на клетки почечных канальцев. Таким образом, степень токсичности КВ напрямую связана со временем экспозиции. Для снижения негативного влияния данного механизма рекомендуется проводить усиленную гидратационную терапию до, во время и после введения содержащего йод КВ. Снижение кровотока в наружных слоях мозгового вещества почек приводит к медуллярной гипоксии, ишемическому повреждению и гибели клеток почечных канальцев. Описанные два механизма считаются основными, к которым в дальнейшем присоединяются такие факторы, как оксидантный стресс и воспаление [48].

Профилактика ИКВН. Установлено, что гидратация пациента снижает риск развития ИКВН [49]. Адекватный режим введения жидкости улучшает почечный кровоток, повышает диурез, способствуя разведению КВ, снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, подавляет секрецию антидиуретического гормона, продукцию почками эндогенных вазодилататоров, таких как оксид азота (NO) и простациклин [50—53].

Несмотря на то что большинство исследователей предпочитают внутривенный способ гидратации пероральному, данные об эффективности способов напрямую не сопоставлялись ни в одном исследовании. При сравнении режима внутривенного введения изотонического раствора натрия хлорида из расчета 1 мл/кг/ч в течение 12 ч, до и 12 ч после введения КВ и режима неограниченного перорального употребления жидкости, частота развития ИКВН при внутривенной гидратации была существенно ниже (3,7%), чем при пероральном введении жидкости (34,6%) [50].

В отношении выбора раствора для гидратации не существует единого мнения, но данные большинства проведенных исследований свидетельствуют о том, что изотонические кристаллоидные растворы (изотонический раствор хлорида натрия или раствор бикарбоната натрия) являются более эффективными, чем 0,45% раствор хлорида натрия, в отношении профилактики ИКВН [50]. Для подтверждения значимости профилактического применения бикарбоната натрия требуется сбор дополнительных данных [51], поскольку самое большое рандомизированное исследование, проведенное до настоящего времени, не выявило преимуществ бикарбоната натрия перед изотоническим раствором натрия хлорида [52].

Комитет по проблемам ИКВН рекомендует применять изотонический раствор натрия хлорида в дозе 1—1,5 мл/кг/ч в течение минимум 6 ч до и после введения в кровеносное русло КВ. Для бикарбоната натрия наиболее распространенный режим

3 мл/кг/ч в течение 1 ч до процедуры и 1 мл/кг/ч в течение 6 ч после нее. Критерием адекватного введения бикарбоната натрия является защелачивание мочи [53]. Протокол введения бикарбоната натрия быстрее, чем таковой изотонического раствора натрия хлорида, что может быть удобным для пациентов, особенно тех, кому ангиографические вмешательства проводят амбулаторно. Обсуждается возможность болюсного введения бикарбоната натрия непосредственно перед вмешательством, что было бы очень удобным в повседневной практике [54].

Среди лекарственных средств нет ни одного, применение которого доказало бы профилактическую эффективность в отношении развития ИКВН. Изучали роль таких препаратов, как N-ацетилцистеин, статины, аминофиллин/теофиллин, аскорбиновая кислота, фенолдопам, допамин, антагонисты кальция, маннитол, фуросемид, L-аргинин, антагонисты рецепторов к эндотелину, илопрост, простагландин Е1 [48, 55—58]. В отношении большинства указанных препаратов данные либо неоднозначны, либо статистически недостоверны, либо негативны. Применение некоторых препаратов (теофиллин/аминофиллин, статины, аскорбиновая кислота, илопрост) представляется перспективным для профилактики ИКВН, но для того, чтобы рекомендовать их применение практическим врачам, требуются дальнейшие исследования [59—70].

Проведение гемодиализа — эффективный метод удаления КВ из кровеносного русла. Тем не менее рандомизированные исследования показали, что профилактическое его применение неэффективно в отношении развития ИКВН, даже при проведении одновременно с ЧКВ или в течение 1 ч после нее. H. Frank и соавт. [71] одновременно проводили пациентам гемодиализ и КГ, эффективно снижая уровень КВ в циркулирующей крови. Несмотря на это, частота развития ИКВН не снизилась как через 1 нед, так и через 8 нед после введения КВ.

Комитет по оценке безопасности КВ рекомендует отменять нефротоксичные препараты как минимум за 24 ч до введения КВ у пациентов с повышенным риском развития ИКВН. Вместе с тем считается разумным продолжать прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, петлевых диуретиков, НПВС в качестве средств дезагрегантной терапии пациентами с сохранной функцией почек, поскольку прекращение приема препаратов данных групп может негативно сказаться на здоровье больных. В целом данный вопрос рекомендовано решать с врачом, который сможет адекватно оценить клиническую ситуацию в каждом конкретном случае.

Риск развития ИКВН очень низок у пациентов с СД и нормальной функцией почек [72]. Опасность введения КВ пациентам с СД, принимающим метформин, связана с повышенным риском развития ИКВН, в свою очередь ведущей к задержке в организме метформина, который выводится почками, и дальнейшему развития лактат-ацидоза на фоне нарушенной функции почек.

Заключение. С увеличением количества инвазивных вмешательств, проводимых с применением КВ, проблема развития ИКВН становится все более актуальной [73—75]. В настоящее время разрабатываются различные методы профилактики ИКВН с применением антиоксидантов, интраренальным введением вазодилататоров, проведением гидратационной терапии в соответствии с точным определением количества полученной по мочевому катетеру выделенной жидкости, а также внедрением в практику новых менее токсичных содержащих йод КВ. К сожалению, современные рекомендации по профилактике ИКВН соблюдаются клиницистами в недостаточной степени как в России, так и за рубежом [72, 76]. Возможно, повышение осведомленности практических врачей об этой проблеме и методах профилактики будет улучшить прогноз пациентов, которым проводятся инвазивные исследования с введением КВ.