Неуклонный рост вирусных инфекционных заболеваний наблюдается среди населения всего мира, в том числе в России. Одно из первых мест занимает патология, вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ), и на протяжении последних десятилетий проблема ведения таких пациентов является приоритетной. ВПЧ-ассоциированная патология представлена большой группой заболеваний, характеризующихся развитием папилломатозных (бородавчатых) образований на коже и слизистых оболочках, хроническим рецидивирующим течением, широким распространением, высокой контагиозностью. Передача ВПЧ возможна контактно-бытовым или половым путем, а также от матери к ребенку [1—3].

По эпидемиологическим оценкам, в мире инфицировано 10—13% населения или приблизительно 630 млн человек. При проведении массовых скрининговых исследований ВПЧ обнаруживается у 40—50% сексуально активных мужчин и женщин, но у большинства из них, особенно в молодом возрасте, может исчезнуть без лечения, не приводя к какой-либо патологии. Однако в 10—20% случаев после инфицирования ВПЧ формируются клинические формы инфекции в виде различного рода доброкачественных, а в ряде случаев и злокачественных образований.

Клетками-мишенями для ВПЧ являются преимущественно незрелые делящиеся клетки базального слоя эпителия, которые вирус инфицирует, проникая через микроповреждения кожи и (или) слизистых. Затем в дифференцированных клетках эпителия происходит репликация вируса и сборка вирусных частиц на уровне поверхностного слоя. Вирус может оказывать на эпителий продуктивное воздействие с появлением на коже и (или) слизистых оболочках доброкачественных новообразований в виде папиллом, бородавок или кондилом, либо приводить к атипической трансформации эпителия с риском формирования онкопатологии [3—7]. Установлено, что ВПЧ способен влиять на механизмы регуляции молекулярно-генетического цикла деления клеток и блокировать апоптоз за счет активации убиквитин-опосредованного протеолиза белка p53, являющегося супрессором канцерогенеза [8, 9].

Высокая распространенность ВПЧ-ассоциированной патологии полости рта в виде доброкачественных и злокачественных образований с регистрацией широкого спектра генотипов вируса отмечается во многих исследованиях [10—13]. Клинически инфекции с генотипами низкого риска проявляются в виде доброкачественных образований, таких как плоскоклеточная папиллома, остроконечная кондилома, обыкновенная бородавка или мультифокальная эпителиальная гиперплазия [7]. ВПЧ генотипов высокого риска нередко оказывает трансформирующее воздействие на эпителий, приводя к дисплазиям различной степени тяжести, прогрессирующее развитие которых приводит к раку [6, 7]. Распространенность ВПЧ при потенциально злокачественных заболеваниях полости рта составляет 22,5%. Наиболее распространенным генотипом, выделенным при отсутствии клинических проявлений инфекции, является ВПЧ 16-го типа [10, 12, 13]. Высокодифференцированный рак слизистой дна полости рта и языка чаще встречается у ВПЧ-позитивных больных (52,77%), чем у ВПЧ-негативных (32,81%) [11]. При этом важно понимать, что инфицирование папилломавирусом слизистой оболочки (СО) рта — это не только риск развития ВПЧ-ассоциированной патологии ротовой полости, ее осложнений, но и ожидаемо высокий риск формирования респираторного папилломатоза, что требует особой настороженности в плане ведения таких пациентов.

Возникновение и формирование ВПЧ-ассоциированной, как и другой инфекционной патологии, тяжесть ее течения и возможный исход напрямую зависят от иммунного статуса и способности организма к реагированию на наличие патогена. Взаимодействие ВПЧ и иммунной системы человека отличается разнонаправленным характером. С одной стороны, клеточное звено иммунитета оказывает блокирующее воздействие на персистенцию вируса и в некоторых случаях спонтанный регресс поражений [14]. С другой стороны, благодаря иммунносупрессивным свойствам вирусных белков, обусловливающих угнетение Th1 звена клеточного иммунитета и сдвиг баланса в сторону Th2-иммунной реакции, ВПЧ приобрел феномен ускользания от иммунологической защиты [15]. ВПЧ блокирует определенные звенья иммунитета и проявляет устойчивость к TNF-опосредованному ингибированию пролиферации, что связано со значительным снижением экспрессии TNF-рецепторов [16—18]. Доказано также, что за счет способности избирательно блокировать большинство генов, индуцируемых интерфероном, белок E7 ВПЧ нейтрализует противовирусную и противоопухолевую активность интерферона-α2. Такие многосторонние механизмы взаимодействия с иммунной системой способствуют выживаемости и длительной персистенции вируса с высоким риском развития как ВПЧ-ассоциированной патологии, так и ее осложнений, особенно при наличии триггерных факторов [5]. На сегодняшний день хорошо известна роль ВПЧ в канцерогенезе патологий ротоглотки и аногенитальной области и вместе с тем нередко встречается их сочетанное поражение. Формирование ВПЧ-ассоциированных патологий одновременно в разных анатомических областях — на коже и СО — скорее всего указывает на несостоятельность иммунной системы в борьбе с вирусом и диктует необходимость комплексного подхода к ведению таких пациентов с взаимодействием врачей разных специальностей.

Одной из наиболее частой ВПЧ-ассоциированных патологий полости рта и аногенитальной области являются бородавки в виде остроконечных или плоских кондилом с выраженным экзофитным ростом. Наличие клинических проявлений вирусных бородавок служит показанием к применению деструктивной терапии, которая является приоритетной. В настоящее время применяются различные деструктивные методы: физические (электрокоагуляция, криодеструкция, лазерная деструкция, радиохирургическая деструкция), химические (1,5%-ным раствором цинка хлорпропионата в 50% 2-хлорпропионовой кислоте, комбинацией азотной, уксусной, щавелевой, молочной кислот и тригидрата нитрата меди). Однако эффективность деструктивных методов составляет 50—80% с высоким риском развития рецидива после регенерации тканей. Вероятно, это связано с особенностями жизненного цикла вируса, ДНК которого могут выявляться на расстоянии до 1 см от видимых границ опухоли, в результате чего удаление разрастаний без санации клеток базального слоя, где происходит репликация ДНК ВПЧ, малоэффективно; а также иммунодефицитным состоянием, регистрирующимся при длительной персистенции вируса, и рецидивирующим течением инфекционного процесса [19].

Способность к персистенции ВПЧ в организме человека и формирование вторичного иммунодефицита делает целесообразным включение препаратов, нарушающих репликацию вируса, в комплекс лечения больных. Согласно многим исследованиям, наиболее эффективным методом лечения ВПЧ-индуцированных новообразований кожи является комбинированный, сочетающий одновременное либо поэтапное применение местного деструктивного воздействия и системного использования противовирусных и иммунопротективных средств [3, 5, 7].

Выбор нами отечественного препарата «Панавир» с противовирусным и иммуномодулирующим воздействием для включения в комплексное лечение пациентов с ВПЧ-ассоциированной патологией был основан на характеристиках его разнонаправленного фармакологического действия, приводящего к элиминации вируса. Активное вещество панавира представлено полисахаридами растения Solanum tuberosum (побегов картофеля). Антивирусное действие препарата связано со способностью его угнетать синтез вирусной ДНК в клетках, которые были поражены вирусом. «Панавир» активирует выработку интерферона, повышает неспецифический иммунитет.

Цель исследования — оценить эффективность и длительность безрецидивного периода у пациентов с ВПЧ-ассоциированной патологией слизистой оболочки рта и в сочетании с поражениями аногенитальной области при комбинированной терапии, включающей деструкцию и препарат «Панавир».

Материал и методы

Под наблюдением находилось 60 пациенток с установленным диагнозом «Вирусные бородавки. Остроконечная кондилома полости рта» (код по МКБ-10 B07.X1) в возрасте от 18 до 43 лет (медиана возраста 27 лет), с давностью заболевания от 2 мес до года. У 15 пациенток регистрировались сочетанные ВПЧ-ассоциированные поражения СО рта и аногенитальной области («Аногенитальные бородавки» (код по МКБ-10 A63.0)). Критериями невключения в исследование стали: возраст до 18 лет, беременность, лактация, наличие других инфекций, передаваемых половым путем, сопутствующая стоматологическая или урогинекологическая патология, отказ от применения исследуемого препарата или гиперчувствительность к его компонентам, отказ от участия в исследовании на любом из этапов.

Все пациенты были осмотрены врачом-стоматологом ГАУЗ «Республиканская стоматологическая поликлиника РТ» и врачом дерматовенерологом ГАУЗ «Республиканский клинический кожно-венерологический диспансер МЗ РТ им. проф. А.Г. Ге» или ООО ЛДЦ «Биомед» по поводу жалоб на появление образований в полости рта, области гениталий. При физикальном осмотре регистрировались единичные или множественные папилломатозные разрастания в полости рта: на спинке языка — у 30 (50,0%) женщин; области уздечки языка — у 18 (30,0%) женщин; деснах — у 9 (15,0%) женщин; на мягком и/или твердом небе — у 3 (5,0%) женщин (рис. 1—3). В 25% случаях регистрировалось сочетанное поражение нескольких анатомических зон полости рта. В аногенитальной области бородавки на коже и слизистых оболочках больших и малых половых губ выявлялись у 12 (80,0%) из 15 женщин, в области задней спайки — у 8 (53,3%), на слизистой оболочке губок уретры — у 7 (46,7%), во влагалище — у 5 (33,3%), на коже перианальной области — у 5 (33,3%) пациенток (рис. 4—6). В 73,3% случаях (у 11 из 15 женщин) регистрировалось сочетанное поражение нескольких анатомических зон аногенитальной области. С целью визуализации папилломатозных образований и уточнения границы поражения при затруднительной оценке клинических проявлений проводилась проба с 3—5% раствором уксусной кислоты. При исследовании соскобов с образований на СО рта методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (Real-time PCR) ВПЧ низкого канцерогенного риска (6, 11 типы) верифицированы у 41 (68,3%) больного, высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 39, 59 типы) — у 19 (31,7%), из них сочетание вирусов высокого и низкого онкогенного риска — у 12 (20,0%) пациентов. В 53,3% (у 32 женщин) регистрировалось инфицирование 2-м и 3-м типами ВПЧ. В разрастаниях аногенитальной области ВПЧ низкого канцерогенного риска (6, 11 типы) верифицированы у 9 (60,0%) из 15 женщин, высокого канцерогенного риска (16, 31, 33, 59 типы) — у 6 (40,0%), из них сочетание вирусов высокого и низкого онкогенного риска — у 8 (53,3%) пациенток. В 73,3% (у 11 пациенток) отмечалось инфицирование 2 и 3 типами ВПЧ (табл. 1, 2). Идентичные типы вирусов на СО рта и аногенитальной области регистрировались в 85,0% случаев (у 51 больной). У всех пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями аногенитальной области, включенных в исследование, методом Real-time PCR были исключены другие инфекции, передаваемые половым путем. Лабораторных признаков воспаления по результатам микроскопического исследования мазков из уретры, цервикального канала, влагалища, прямой кишки не определялось. Регистрировалась смешанная микрофлора; трихомонада, кандида и внутриклеточно расположенные диплококки не обнаружены. Результаты анализов крови на сифилис, гепатиты, ВИЧ у всех больных были отрицательны.

Рис. 1. Папиломатозное образование на слизистой оболочке десны в области 11 и 12 зубов.

Рис. 2. Кондилома в форме «цветной капусты» на мягком небе.

Рис. 3. Мелкие остроконечные кондиломы на спинке языка.

Рис. 4. Остроконечные кондиломы в области губок уретры, входа во влагалище.

Рис. 5. Аногенитальные бородавки в варианте «петушиного гребня» на внутренней поверхности малых половых губ и у входа во влагалище.

Рис. 6. Аногенитальные бородавки в форме плоских папиллом на наружных половых органах и перианальной области.

Таблица 1. Генотипы ВПЧ высокого/низкого канцерогенного риска, выявленные при поражении полости рта и аногенитальной области

Таблица 2. Сочетание генотипов ВПЧ высокого/низкого канцерогенного риска, выявленные при поражении полости рта и аногенитальной области

Обследуемые были разделены на три статистически однородные группы по 20 пациенток в каждой (15 женщин с ВПЧ-ассоциированной патологией СО рта; 5 — с сочетанной ВПЧ-ассоциированной патологией СО рта и аногенитальной области). В первой группе внутривенно вводился противовирусный и иммуномодулирующий препарат «Панавир» по 5 мл 0,04% раствора, 5 инъекций по схеме (три раза с интервалом 48 часов и два раза с интервалом 72 ч). Между второй и третьей инъекциями панавира радиохирургическим методом проводилась деструкция кондилом/папиллом с последующим наружным применением 3—4 раза в сутки геля «Панавир» до полной эптелизации зоны деструкции. При деструкции кондилом во влагалище гель «Панавир» вводился на тампоне во влагалище на ночь в течение двух недель. Затем пациенткам рекомендовалось в течение 4 нед использование 5 раз в сутки в ротовую полость спреи «Панавир-инлайт» и 2 раза в сутки «Панавир-интим» в аногенитальной области. Во 2-й и 3-й группах системная терапия не назначалась. Во 2-й группе проводилась только деструкция кондилом с местным лечением как в 1-й группе (гель «Панавир» и спрей «Панавир-инлайт», «Панавир-интим»). В 3-й (контрольной) группе после деструкции добавлялись аппликации на СО рта масляного раствора витамина A 3—4 раза в день до полной эпителизации элементов поражения, в аногенитальной области наружно применялся спиртовой раствор фукорцина и крем «Пантенол».

Эффективность терапии определялась на основании осмотра и анализа динамики патологического процесса. В ходе лечения оценивались эффективность препарата, наличие и выраженность побочных явлений.

Статистическую обработку материалов проводили с вычислением средних значений, стандартных отклонений, стандартной ошибки средних значений. Статистическая значимость различий средних сравниваемых величин определялась по t-критерию Стьюдента, статистическая значимость корреляции количественных признаков в группах сравнения — с помощью точного критерия Фишера с применением компьютерных программ описательной статистики Statistica для Windows, Windows XP. Результат оценивался как достоверный при значении показателя p<0,05.

Результаты и обсуждение

Период заживления после удаления бородавок занял в среднем в 1-й и во 2-й группах 7±0,01 дней, в 3-й — 13±0,021 дней (p<0,05). При лабораторном мониторинге методом Real-time PCR пациентов через 3, 6 и 12 мес элиминация ВПЧ в 1-й группе достигнута в 70, 85 и 90% случаев соответственно; во 2-й — в 50, 75 и 80% и в 3-й — в 30, 40 и 40% соответственно.

На всех этапах мониторинга между 1-й и 3-й группами разница достоверная (p<0,05). В процессе клинического наблюдения через 3 мес в 1-й и 2-й группах рецидивы зарегистрированы не были, в 3-й группе были отмечены в 10% случаев (у одной больной в полости рта и одной — в аногенитальной области). В течение 6 мес после окончания терапии рецидивов в 1-й группе не наблюдалось, во 2-й — диагностированы в 15% случаев (у одной женщины в полости рта и у двух — в аногенитальной области); в 3-й группе — в 30% случаев (у трех пациенток в полости рта; у двух — в полости рта и аногенитальной области; у одной — в аногенитальной области). Клинический мониторинг в течение 12 мес выявил рецидивы в первой группе в 10% случаев (у одной пациентки в полости рта и одной — в аногенитальной области); во 2-й — в 20% случаев (у двух больных в полости рта и двух больных в аногенитальной области); в 3-й — в 45% случаев (у 5 пациенток в полости рта; у трех — в полости рта и аногенитальной области; у одной — в аногенитальной области). При сравнении групп разница была достоверная (p<0,05) (рис. 7, 8). Разницы в эффективности терапии у пациенток с ВПЧ-ассоциированной патологией только СО рта и в сочетании ее с поражениями аногенитальной области во всех трех группах отмечено не было.

Рис. 7. Процент рецидивов ВПЧ-ассоциированной патологии в течение года клинического мониторинга.

Рис. 8. Процент элиминации ВПЧ в течение года лабораторного мониторинга методом Real-time PCR.

Терапию все пациентки перенесли хорошо. Применение препарата «Панавир» не сопровождалось побочными явлениями, за исключением двух больных, которые при использовании формы геля отмечали кратковременный зуд в области влагалища. Однако незначительная выраженность и быстрое исчезновение этих симптомов не потребовали отмены препарата или применения каких-либо дополнительных терапевтических вмешательств.

Заключение

Применение препарата «Панавир» в комплексном лечении пациентов с ВПЧ-ассоциированной патологией СО рта и ее сочетании с поражением аногенитальной области показало высокую клиническую эффективность, хорошую переносимость лечения и отсутствие побочных эффектов. Многообразие лекарственных форм препарата и широкий диапазон терапевтического действия позволяют добиться качественной реабилитации таких пациентов. Комбинированное применение препаратов «Панавир» местного и системного действия помогает достичь более значимого процента элиминации вируса и низкого уровня рецидивов, что позволяет рекомендовать его при таких патологиях к широкому использованию.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.