В настоящее время трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является наиболее эффективным видом терапии ряда злокачественных, аутоиммунных и наследственных заболеваний, таких как острые лейкозы, миелодиспластические синдромы, хронические миело- и лимфопролиферативные заболевания [1—3]. Неудачный результат ТГСК в большинстве случаев определяют инфекционные осложнения, во многом зависящие от наличия очагов хронической инфекции, в том числе одонтогенной (хронический периодонтит, хронический пародонтит, кариозные поражения временных зубов).

Инвазивные микозы — распространенные осложнения у онкогематологических больных при проведении полихимиотерапии (ПХТ) и ТГСК. В последнее время отмечается рост частоты инвазивных микозов, обусловленных редкими возбудителями — грибами порядка Mucorales [4], которые отличаются низкой чувствительностью к большинству системных антимикотиков, а сама инфекция — высокой летальностью [5, 6].

Цель работы — улучшение качества диагностики и лечения онкогематологических пациентов перед ПХТ и ТГСК за счет описания двух клинических случаев инвазивного микоза (мукормикоза) с поражением челюстно-лицевой области (мягкие ткани; костная ткань челюстей) — особенностей проявления и течения патологического процесса в челюстно-лицевой области, вариантов лечения и исходов.

Клиническое наблюдение №1

Пациентка Б., 48 лет, поступила в клинику НИИ ДГОиТ им. Р.М. Горбачевой в июле 2010 г. с резистентным течением острого миелобластного лейкоза. В период панцитопении диагностирован инвазивный аспергиллез легких Aspergillus fumigatus, терапия аспергиллеза проводилась с использованием вориконазола с хорошим клиническим и рентгенологическим эффектом — частичный ответ на противогрибковую терапию в соответствии с критериями, разработанными Европейской организацией по изучению и лечению рака и инвазивных грибковых инфекций и Группой по исследованию грибковых инфекций Национального института аллергологии США в 2008 г. [30]. Аллогенная неродственная трансплантация костного мозга проведена с режимом кондиционирования со сниженной токсичностью. В раннем посттрансплантационном периоде, до приживления, развился мукозит с поражением слизистой оболочки полости рта II степени, бартолинит справа. Несмотря не проводимое лечение, ремиссия лейкоза не достигнута.

На 40-е сутки после аллогенной неродственной трансплантации появились жалобы на боли в области зуба 4.8. На основании клинико-рентгенологических данных установлен диагноз: «обострение хронического периодонтита зуба 4.8» (рис. 1).

Рис. 1. Рентгенография нижней челюсти в боковой проекции.

Каналы 4.8 зуба контрастированы, дистально костный карман глубиной 3—5 мм, умеренно выраженное расширение периодонтальной щели в области медиального корня. Хронический периодонтит 4.8 зуба.

В последующие сутки отмечалась отрицательная динамика инфекционно-воспалительного процесса: на фоне высокой лихорадки развилась флегмона подчелюстного, поджевательного, крылочелюстного пространств справа, острый остеомиелит нижней челюсти.

В общем анализе крови: эритроциты — 2,13·10¹²/л; гемоглобин — 63 г/л; лейкоциты — 2,0·10⁹ /л, нейтрофилы — 69,9%, тромбоциты — 19·10⁹/л.

На 6-е сутки после дренирования флегмоны на поверхности раны обнаружен паутинообразный налет бело-серого цвета (рис. 2). При микроскопии мазка раневой поверхности с калькуфлуором белым обнаружен широкий лентовидный мицелий, ветвящийся под приямым углом (мицелий мукорового гриба). Выделен Rhizopus spp. Установлен диагноз: «мукормикоз с поражением нижней челюсти и околочелюстных мягких тканей справа». Назначена антимикотическая терапия: позаконазол 800 мг в сутки.

Рис. 2. Внешний вид послеопреационной раны на 6-е сутки после дренирования флегмоны.

На поверхности гемморагической пленки паутинообразный налет (мицелий) бело-серого цвета.

На фоне противогрибковой терапии позаконазолом и продолжения терапии вориконазолом в периодических контрольных посевах из раны длительное время отмечается сохранение мукормицетов (Rhizopus spp.).

Раневая поверхность слизистой оболочки щечной области и альвеолярной части нижней челюсти справа представлена изъязвленной поверхностью, имбибированной кровью (рис. 3).

Рис. 3. Состояние тканей полости рта в области послеоперационной внутриротовой раны.

У пациентки зарегистрировано прогрессирование острого лейкоза, углубление нейтропении, анемии и тромбоцитопении. На 43-е сутки после развития инфекционно-воспалительного осложнения одонтогенного генеза констатирована биологическая смерть пациентки.

Клиническое наблюдение №2

Больной Ю., 7 лет, получал лечение в клинике НИИ ДОГИТ им. Р.М. Горбачевой в 2018 г. с диагнозом: «острый лимфобластный лейкоз (B-common иммунологический вариант с мутацией гена IKARUS, группа высокого риска)». Ребенок прибыл из Сирии. На фоне химиотерапии у пациента развилась постцитостатическая панцитопения: нейтропения IV степени, анемия III степени и тробмоцитопения IV степени. Несмотря на трансфузионную терапию, регулярно отмечались частые носовые кровотечения, требующие тампонады.

Дебют инфекционно-воспалительного процесса в челюстно-лицевой области состоялся на 33-й день от начала химиотерапии на фоне трехростковой постцитостатической цитопении, когда появились жалобы на боли в области нижней челюсти, диагностированы острый периодонтит зуба 8.5 и острый лимфаденит подчелюстной области справа, по поводу которых произведено удаление зуба. Далее в течение следующих двух суток появились жалобы на боли в области верхней челюсти справа, в правой половине лица, выраженную головную боль.

На фоне выраженного отека тканей правой половины лица в носовых ходах обнаружены слизисто-геморрагические корки (состояние после носовых кровотечений и сопутствующей тампонады носа); по данным КТ пристеночное затенение придаточных пазух носа (рис. 4). В дальнейшем развился двусторонний верхнечелюстной синусит, двусторонняя пневмония (рис. 5).

Рис. 4. Внешний вид пациента. Асимметрия лица за счет отека тканей щечной, подглазничной областей справа, сужение глазной щели справа вследствие отека век глаза. Гематома верхней губы справа.

Рис. 5. Рентгенологическое обследование пациента.

а — двусторонний верхнечелюстной синусит; б — участки интерстициальной инфильтрации легочной ткани в нижних долях обоих легких.

На этом фоне появляются выраженные гематомы верхней губы и подслизистая гематома в области переднего отдела верхней челюсти от 5.4 до 6.5 зубов, подслизистая гематома твердого неба, занимающая площадь более ¹/₂ поверхности неба, с дальнейшим некрозом тканей (рис. 6, 7). Проведена биопсия некротизированного участка челюсти. При микроскопии биопсийного материала с калькофуролом белым обнаружен широкий лентовидый мицелий, ветвящийся под прямым углом (мицелий мукорового гриба) (рис. 8, а). Из образцов тканей, направленных на микологическое исследование, получен рост гриба, который по морфологическим признакам был идентифицирован как Lichtheimia corymbifera (рис. 8, б). При последующем секвенировании культуры на основании участка ITS_5.8S рДНК установлен вид Lichtheimia ramosa.

Рис. 6. Некротический стоматит твердого неба без четких границ, занимающий больше ¹/₂ от всей поверхности неба и вестибулярную поверхность альвеолярного отростка в переднем отделе верней челюсти.

Рис. 7. Деструкция костной ткани небного и альвеолярного отростков, без сформированных секвестров.

Рис. 8. Данные бактериологических исследований.

а — при микроскопии биопсийного материала с калькофуролом белым обнаружен широкий лентовидый мицелий, ветвящийся под прямым углом (мицелий мукорового гриба); б — рост Lichthemia ramose на агаре Сабуро с хлорамфениколом через 7 дней инкубации при 350 °C

На 42-й день от начала химиотерапии и на 9-й день от дебюта проявлений со стороны ЛОР-органов и челюстно-лицевой области появились первые признаки восстановления кроветворения.

Общий анализ крови: эритроциты — 2,8·10¹²/л; гемоглобин — 79 г/л; лейкоциты — 0,50·10⁹/л, нейтрофилы — 1,9%, тромбоциты — 8·10⁹/ л.

На этом фоне появляются признаки секвестрации некротизированного участка верхней челюсти. По данным КТ (рис. 7) определяется деструкция костной ткани небного и альвеолярного отростков, имеющая четкие границы.

Установлен диагноз: «мукормикоз (риноцеребральная форма), обусловленный Lichtheimia corymbifera с поражением верхней челюсти, полости носа, придаточных пазух носа». Пациент получал комбинированную противогрибковую терапию: липосомальный амфотерицин B и микафунгин. В дальнейшем на фоне восстановления эффективного кроветворения и с учетом международных рекомендаций по лечению мукормикоза принято решение о необходимости хирургического лечения в объеме расширенной некрэктомии верхней челюсти в пределах здоровых тканей.

На 20-й день от дебюта клинических проявлений мукормикоза проведено оперативное лечение — некрэктомия верхней челюсти. Общий анализ крови на момент проведения хирургического вмешательства: эритроциты — 3,4·10¹²/л; гемоглобин — 96 г/л; лейкоциты — 5,0·10⁹ /л., нейтрофилы — 48,8%, тромбоциты — 219·10⁹ /л.

Удаленный некротический препарат включает альвеолярный отросток от зуба 1.6 до 6.5, небный отросток до задней его трети (рис. 9). Проведена ревизия верхнечелюстных синусов, удалены некротизированные ткани перегородки носа. Нижние носовые раковины сохранены. Образовавшийся дефект затампонирован йодоформной турундой (рис. 10).

Рис. 9. Удаленный альвеолярный отросток от 1.6 зуба до 6.5 зуба, небный отросток до задней его трети.

Рис. 10. Вид послеоперационной раны в полости рта, дефект затампонирован йодоформной турундой, фиксированной швами.

В послеоперационном периоде продолжена комбинированная антибактериальная, противогрибковая терапия. Через 4 мес изготовлен съемный протез-обтуратор для верхней челюсти (рис. 11). Внешний вид пациента через 1,5 года после вмешательства представлен на рис. 12.

Рис. 11. Пациент через 4 месяца после оперативного вмешательства.

а — съемный протез-обтуратор верхней челюсти; б — обтуратор в полости рта; в — послеоперационный дефект со стороны полости рта.

Рис. 12. Внешний вид пациента через 1,5 года после операции. Пациент полностью реабилитирован.

Н.Н. Климко и соавт. [7] в результате многоцентрового исследования показали, что у онкогематологических больных мукормикоз развивается на фоне длительного агранулоцитоза и лимфоцитопении после интенсивной цитостатической и/или иммуносупрессивной терапии, а также ТГСК. Терапия инвазивных микозов, вызываемых редкими грибами, сложна.

Обязательными условиями успешного лечения мукормикоза являются своевременная диагностика, ранняя противогрибковая терапия препаратами, активными в отношении грибов Mucorales.

Последние рекомендации Европейской конференции по инфекционным осложнениям лейкозов 2017 демонстрируют, что успех терапии зависит от трех составляющих: хирургическая обработка очагов поражения, противогрибковая терапия и контроль основного заболевания [8, 9]. Хирургическая помощь пациентам онкогематологического профиля осложняется в связи с сопутствующими терапии осложнениями — тромбоцитопенией и коагулопатией.

Первое клиническое наблюдение происходило при стечении неблагоприятных факторов: крайне тяжелое течение лейкоза (неконтролируемое, без достижения ремиссии после ТГСК); поражение мягких тканей обширной площади в зоне с магистральными сосудами; достаточно поздние сроки диагностики микоза и начала целевой противогрибковой терапии; невозможность проведения некрэктомии в связи с риском повреждения магистральных сосудов. Все это и привело к летальному исходу.

Во втором клиническом наблюдении инвазивный микоз возник на фоне постцитостатической панцитопении. Успешный исход заболевания подтвердил эффективность ранних диагностики и антимикотической терапии, а также активной хирургической тактики в отношении пораженных тканей в условиях контролируемого течения основного заболевания и восстановления эффективного кроветворения.

Нами отмечено, что в обоих случаях дебютом клинических проявлений инвазивных микозов с поражением костной ткани и мягких тканей челюстно-лицевой области послужила одонтогенная инфекция.

Выводы

1. Инвазивные микозы, обусловленные редкими возбудителями, относятся к поздним осложнениям после ТГСК и ХТ.

2. На предтрансплантационном этапе лечения крайне необходима санация очагов одонтогенной инфекции.

3. Факторами риска развития этого осложнения, как и при других инфекционных заболеваниях у онкогематологических пациентов, являются длительная нейтропения, применение глюкокортикоидов.

4. Инвазивным микозам, вызванным редкими грибами рода Mucorales может предшествовать или сопутствовать инвазивный аспергиллез.

5. Залогом успешного исхода инвазивного микоза являются ранние профилактика, диагностика, ранняя антимикотическая терапия, контроль основного заболевания и активная хирургическая тактика в отношении пораженных тканей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors decalre no conflict of interests.