С введением в клиническую практику новых противоопухолевых препаратов и различных модификаций ионизирующего излучения при лечении онкологических больных особую актуальность приобрела проблема профилактики многочисленных осложнений и побочных эффектов подобного лечения [4, 5]. С этой целью разрабатываются протекторы, обеспечивающие избирательную защиту здоровой ткани без уменьшения противоопухолевого действия лечения.

В настоящее время введено понятие TWIST (time without symptoms) — период, в течение которого больной не только не имеет симптомов заболевания, но и свободен от симптомов интоксикации, связанной с проведением комплексного лечения. Продолжительность периода TWIST и может быть использована для оценки результатов специального лечения.

На рак слизистой полости рта приходится 3,1% в структуре онкологической заболеваемости; среди всех опухолей головы и шеи он занимает по частоте 2-е место, уступая лишь раку гортани [3]. С данной патологией зачастую сталкиваются врачи узких специальностей (стоматологи, ЛОР-врачи, челюстно-лицевые хирурги). Несмотря на доступность места поражения, до ²/₃ пациентов поступают в специализированные стационары уже с запущенными стадиями заболевания [1, 2]. В связи с этим лечение данной категории больных — достаточно сложная задача, решение которой предусматривает не только хирургическое лечение, но и химиолучевую терапию. Самый эффективный противоопухолевый препарат для лечения рака этой локализации — цистплатин, который чаще всего используется с фторурацилом. В последнее время на 1-м этапе лечения проводится несколько курсов индукционной полихимиотерапии с последующим конкурентным химиолучевым лечением. Препараты платины применяются в данном случае для радиомодификации. Наиболее значимыми осложнениями при данном виде лечения являются поражения почек и слизистой оболочки полости рта (СОПР); они развиваются не только вследствие химиотерапии, но и из-за непосредственного воздействия ионизирующего излучения на орофарингеальную область. Нарушения функции почек в процессе лечения этими препаратами весьма выражены, воздействие ионизирующего излучения на челюстно-лицевую область в сочетании с токсическим воздействием химиопрепаратов очень часто приводит к стоматитам.

Ввиду анатомо-физиологических особенностей почек, в частности развитой системы васкуляризации, способности задерживать циркулирующие иммунные комплексы, с помощью которых организм пытается освободиться от токсинов и чужеродных антигенов, а также образовывать их местно, патология почек при проведении химиолучевой терапии имеет исключительно своеобразный характер, который не наблюдается при патологии других паренхиматозных органов. Поддержание объема и состава внеклеточной жидкости, экскреция ненужных продуктов метаболизма, обеспечение гомеостаза ионов водорода — основные функции почек, и, поскольку почки являются также эндокринным органом, они имеют большое значение для эритропоэза, кальциевого гомеостаза и кровяного давления. Обычно нарушения функции почек коррелируют с повреждениями клеток печени, что клинически проявляется цитологическим синдромом. В связи с этим мы изучали содержание аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы — АЛТ, аспартатаминотрансферазы — АСТ) и билирубина.

Учитывая разобщенность и скудность информации о нефротоксичности в сочетании с развитием осложнений в полости рта, мы попытались обобщить собственные наблюдения о степени тяжести, профилактике и адекватной терапии этих осложнений в зависимости от использования ремаксола у больных со злокачественными заболеваниями полости рта.

Ремаксол — препарат, который является активной транспортной формой янтарной кислоты — «субстратного антигипоксанта» — и применяется для лечения токсических поражений печени и почек. Благодаря своему антигипоксическому эффекту препарат нормализует энергетику клетки, определяющую остальные ее функции.

Цель исследования — оценить эффективность ремаксола в профилактике и лечении токсического воздействия на организм в целом и на СОПР ионизирующего облучения и цитостатиков при терапии местно-распространенного рака СОПР.

В основу работы положен ретроспективный и проспективный анализ данных клинического обследования, биохимических данных, отражающих функциональное состояние почек и клиническую картину СОПР у больных местно-распространенным раком СОПР, находящихся на лечении в радиологическом корпусе ЦКБ Управления делами Президента РФ и в областном онкологическом диспансере Астраханской области.

Нами изучены материалы исследования 182 больных, из которых 95 получали химиолучевое лечение в сочетании с ремаксолом (1-я группа) и 87 (контрольная группа), которые ремаксола не получали.

Возраст больных колебался от 29 до 70 лет. Наиболее часто диагностировался язвенно-инфильтративный характер роста опухоли. У всех пациентов морфологически был плоскоклеточный рак разной степени дифференцировки (табл. 1).

В исследование не включали: больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и хроническими инфекциями; нарушениями функции внутренних органов; пациентов, в анамнезе которых было зафиксировано заболевание почек; больных, имевших другие злокачественные новообразования в предшествующие 5 лет. Тяжесть нежелательных явлений (НЯ) оценивали в соответствии с критериями NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxity Criteria, версия 2, 1999).

Все больные были всесторонне общеклинически обследованы и, помимо этого, осмотрены стоматологом с детальной оценкой состояния СОПР.

Кроме состояния СОПР, определяли сроки развития отдельных симптомов, их локализацию, длительность выявленных изменений и время их репарации.

Клинические и лабораторные параметры анализировали после проведения химиотерапии на 2-е, 6-е и 15-e сутки и в процессе лучевой терапии еженедельно.

Изменение всех характеристик состояния СОПР определяли путем еженедельного мониторинга, проводимого специалистом-стоматологом у 95 больных, которые получали только химиолучевую терапию в сочетании с ремаксолом (1-я группа), и у 87 больных, получавших такое же лечение, но без ремаксола (контрольная группа).

В процессе исследования отмечено, что наибольшие изменения СОПР наблюдались у больных, у которых ремаксол не применялся. В связи с этим наибольшее внимание при анализе развития осложнений в полости рта было уделено этой группе больных. Такие симптомы, как изменение цвета слизистой оболочки, ее отечность и нарушение слюноотделения, были у всех пациентов. Достаточно характерным симптомом была атрофия СОПР, отмеченная у 93,1% больных. Сочетание лучевой терапии с использованием цитостатиков почти у половины больных приводило к эрозивно-язвенным изменениям, что побуждает проводить профилактику мукозита у таких больных в наиболее ранние сроки лечения.

Самой типичной локализацией деструктивных поражений оказалась слизистая оболочка губ, боковой поверхности языка, а также дна полости рта и ретромолярной области.

Характерными жалобами больных при эрозивно-язвенных процессах были болезненность (самостоятельная и при пережевывании пищи), ограниченное открывание рта. Иногда больных беспокоило чувство онемения слизистой оболочки, извращение вкусовых ощущений.

Как правило, после 8—10 сеансов ЛТ больные ощущали сухость и жжение в полости рта.

Эрозивно-язвенные изменения в среднем длились от 6 до 21 сут после лучевой терапии.

Изучение субъективного ответа на лечение с использованием ремаксола выявило достоверное снижение интенсивности болевого синдрома и улучшение общего состояния больных, а следовательно, и повышение качества жизни (многие больные продолжали выполнять работу, которую осуществляли до лечения, без ограничений).

Те или иные побочные эффекты были зарегистрированы у всех больных, но преимущественно — I и II степени; при осложнениях III—IV степени (в основном — III), как правило, не требовалась соответствующая терапевтическая коррекция. Фебрильная нейтропения не регистрировалась ни в одном случае. Гематологические осложнения имели обратимый характер и не приводили к отказу от лечения. Наиболее частыми негематологическими осложнениями явились умеренная тошнота и стоматит (табл. 2).

Проведена сравнительная оценка показателей токсических НЯ у пациентов обеих групп. Отмечено, что у больных контрольной группы чаще встречались НЯ, особенно III—IV степени. Чаще это касалось желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и мочевыделительной системы.

Так, если в 1-й группе тошнота отмечалась в 9,5% случаев, а ее проявления III—IV степени имели место только у 1 больного, то в контроле этот симптом имел место в 19,5% случаев, а больных с III—IV степенью токсичности было в 5 раз больше.

Почти такая же картина имела место и для других видов токсичности. Однако обращают на себя внимание побочные эффекты со стороны почек в сочетании с гепатотоксичностью. Гиперкреатининемия в 1-й группе была только I—II степени у 4,2% больных. В контроле это проявление токсичности наблюдалось в 8% случаев, причем у 1 пациента была гиперкреатининемия IV степени.

Почти такой же была картина общего анализа мочи, что проявлялось протеинурией. Что касается гепатотоксичности, то необходимо отметить, что содержание АЛТ, ACT и билирубина у больных группы контроля было почти в 2 раза выше, чем в 1-й группе. Стоматит в контрольной группе встречался у 47,1% больных против 15,8% в 1-й группе, при этом в группе контроля было больше пациентов со стоматитом III—IV степени, т.е. с язвенно-некротическим поражением слизистой.

Для оценки эффективности местного применения ремаксола нами проведен сравнительный анализ, позволивший оценить влияние ремаксола на заживление язв СОПР в обеих группах. Ремаксол использовали внутривенно капельно и местно в виде полоскания полости рта 6 раз в сутки (до еды, после еды и на ночь) до полного исчезновения афтозных высыпаний на слизистой. Оценку эффективности препарата проводили на 1, 3, 4, 7, 10-й и 14-й день по следующим параметрам: размер очага поражения (мм); глубина язвенного дефекта (1 балл — в пределах эпителиального слоя, 2 балла — захватывает соединительную ткань, 3 балла — захватывает мышечную ткань); наличие наложений фибрина; характер эпителизации (0 баллов — отсутствует, 1 балл — умеренная, 2 балла — хорошая, 3 балла — очень хорошая); выраженность боли в области афты (0 баллов — отсутствует, 1 балл — слабая, 2 балла — умеренная, 3 балла — сильная).

Особое внимание уделялось оценке препаратов по следующим показателям: исчезновение боли после полоскания; продолжительность обезболивающего эффекта; вкус препарата. В конце исследования пациентов просили дать собственную оценку результатов лечения.

Статистическая оценка проводилась с использованием тестов Стьюдента и Вилкоксона.

Основная жалоба больных с афтозным поражением слизистой — постоянно беспокоящая боль, препятствующая нормальному приему пищи, что приводит к повышенной раздражительности и, безусловно, снижает качество жизни. Влияние лечебных методик на болевой синдром — один из важнейших показателей эффективности терапии. Последующий анализ продемонстрировал, что в 1-й день терапии число пациентов с незначительной выраженностью болевого синдрома (0—1 балл) и значительной (2—3 балла) различалось в группах несущественно (р>0,05). Однако выраженность болевого синдрома к 3-му дню терапии у больных 1-й группы значительно уменьшилась по сравнению с таковой в группе контроля. Так, отсутствие боли или слабая боль достоверно чаще наблюдались в 1-й группе, чем в контроле (соответственно 93,2 и 50%; р=0,049), в то время как выраженный болевой синдром значимо преобладал в контроле (соответственно 6,8 и 50%; р=0,049). К 7-му дню лечения ни у одного больного 1-й группы не было выраженного болевого синдрома, тогда как 25% больных группы контроля жаловались на боль в области поражения.

Динамика размеров очагов поражения (в % от исходных) также продемонстрировала достоверно более высокие темпы их уменьшения в 1-й группе. Так, на 3—4-й день размер очага поражения уменьшился до 33% в 1-й группе и до 50% — в группе контроля (р>0,05). А к 10-му дню у всех больных 1-й группы произошла полная эпителизация язвенного дефекта, тогда как в группе контроля очаг поражения сохранялся, уменьшившись до 9% (р=0,03). Эпителизация пораженной слизистой во 2-й группе завершилась только к 14-му дню лечения (рис. 1).

Аналогичная тенденция наблюдалась и в динамике глубины дефекта слизистой. К 3—4-му дню лечения у больных обеих групп глубина очагов поражения составляла соответственно 46% (1-я группа) и 75% (контроль) от исходной величины (р>0,05), а к 7-му дню уменьшилась соответственно до 8 и 50% от исходной (р=0,0076). На 10-й день терапии у всех пациентов 1-й группы язвенные дефекты полностью исчезли, тогда как во 2-й группе они все еще составляли 25% от исходной величины (p=0,0008). Лишь на 14-й день лечения язвенные дефекты исчезли и у больных группы контроля (рис. 2).

Анализ частоты заживления очагов язвенного поражения слизистой в процессе использования ремаксола и фурацилина продемонстрировал достоверно более высокие темпы заживления при использовании ремаксола. На 7-й день лечения полное заживление произошло у 93% больных 1-й группы и лишь у 50% — в группе контроля (р=0,0486). К 10-му дню терапии полное заживление отмечено у всех больных, получавших ремаксол, и у 75% получавших фурацилин (р>0,05).

Средние сроки применения обоих препаратов находились в прямой зависимости от наступления положительного эффекта терапии, составляя 4,7±1,9 дня в 1-й группе и 8,5±4,2 дня в контроле (р=0,0011).

Сами больные оценили терапевтический эффект препарата как очень хороший или хороший (91% больных 1-й группы и только 25% — в контроле; р=0,008). В то же время средний результат или отсутствие эффекта наблюдались в группе контроля чаще, чем в 1-й группе (соответственно 75 и 9%; р=0,008).

Общая оценка больными использованных препаратов была следующей: 82% получавших ремаксол оценили этот препарат как «намного лучше» или «лучше», чем ранее использовавшиеся лекарственные средства, и ни один пациент не оценил положительно фурацилин. Не отметили отличий по сравнению с ранее использовавшимися препаратами 16% пациентов в 1-й группе. Лишь 2% пациентов 1-й группы расценили его как менее хороший по сравнению с ранее применявшимися лекарственными средствами. Намерение использовать препарат в будущем высказали 93% больных 1-й группы.

Таким образом, при использовании ремаксола осложнения химиолучевой терапии характеризовались умеренностью, предсказуемостью, обратимостью, т.е. не требовалось редуцирования дозы и прекращения лечения. Эти результаты позволяют сделать два важных вывода. Во-первых, полученные данные свидетельствуют о том, что внутривенное введение ремаксола до и в процессе химиолучевой терапии может быть эффективным методом предупреждения токсического воздействия этого лечения. Во-вторых, исследование продемонстрировало безопасность и эффективность применения отечественного препарата ремаксол для профилактики осложнений со стороны слизистых оболочек ЖКТ (полости рта в частности) и почек.