Введение

Сформировавшийся устойчивый рост заболеваемости гормонально-зависимыми предопухолевыми и опухолевыми образованиями репродуктивных органов остается во многом до сих пор неясным феноменом последних десятилетий, детальное объяснение которому еще предстоит дать ученым [1].

В связи с этим актуальным представляется рассмотрение различных, порой контраверсионных, аспектов гиперпластических процессов в эндометрии (ГПЭ), занимающих существенное место в структуре гинекологической заболеваемости, характеризующихся нередко низкой эффективностью лечения, склонностью к рецидивам и риском малигнизации. Несмотря на то что тема ГПЭ давно и активно обсуждается специалистами разного профиля, вопросы, касающиеся эпидемиологии, патогенеза, классификации, ранней диагностики, тактики ведения пациенток и оценки эффективности лечения во многом не утратили своего значения и остаются дискуссионными [2]. В настоящее время нет точных показателей заболеваемости в различных странах, регионах и возрастных группах, не существует прогностически значимых опухолевых маркеров для скрининга, оценки прогноза развития ГПЭ и их трансформации в рак, которые обладали бы высокой специфичностью и чувствительностью. Трудности существуют и при оценке чувствительности предопухолевых и опухолевых процессов в эндометрии к проводимой гормональной терапии. Следует отметить также очевидную за последнее время тенденцию к «омоложению» контингентов заболевших, что заставляет рассматривать данную проблему не только как медицинскую, но и как важную социальную [3].

Актуальной по-прежнему остается для клиницистов и ургентная значимость ГПЭ, так как эти процессы служат одной из наиболее частых причин маточных кровотечений у женщин в возрасте 45—55 лет и поводом для их срочной госпитализации [4].

Полагаем, что представленные в обзоре сведения будут способствовать критическому рассмотрению спорных вопросов рассматриваемой патологии эндометрия, уточнению с современных позиций подходов к ее раннему выявлению, выбору методов лечения и оценке их эффективности.

Эпидемиологическая, патогенетическая и патогистологическая неоднородность ГПЭ

Многие авторы указывают на отсутствие до сих пор точных статистических данных о заболеваемости ГПЭ в разных странах и возрастных группах. Так, M. Doherty и соавт. [5] показали, что распространенность ГПЭ у гинекологических больных колеблется в больших пределах — от 6 до 40%, рецидивирование при этом достигает 30—60%, а риск малигнизации — 3—10%.

По данным O. Ozdegirmenci и соавт. [6], в экономически развитых странах ежегодно регистрируются около 200 тыс. новых случаев ГПЭ.

Представленные другими исследователями показатели заболеваемости ГПЭ оказались еще выше, достигая в некоторых возрастных группах 80—90% [7].

Очевидно, что в этих наблюдениях речь чаще всего идет о простой (железистой) гиперплазии эндометрия, которая рассматривается многими учеными как некий ожидаемый вариант естественной реакции эндометрия на функциональную, протекающую бессимптомно, гиперэстрогению переходного периода жизни женщины, появляющиеся же на этом фоне ГПЭ со временем в большинстве наблюдений подвергаются спонтанному регрессу [8].

Таким образом, было бы правильным считать, что наиболее часто ГПЭ диагностируют у пациенток, находящихся в позднем репродуктивном и перименопаузальном периодах, преимущественно выявляют у лиц, страдающих эндокринно-обменными нарушениями, из-за чего их рекомендуется причислять к группе «высокого риска» развития рака эндометрия (РЭ) [9].

Согласно результатам проведенного S. Reed и соавт. [10] популяционного исследования, основанного на анализе данных патогистологических заключений 63 688 образцов биоптатов эндометрия, было показано, что гиперплазия эндометрия без атипии встречалась у 6,19—114,36 на 100 тыс. (°/0000 просантимилле) женщин репродуктивного возраста, при этом обобщенная частота заболевания составила 133°/0000, максимум заболевших — 386°/0000 приходился на возраст 50—54 лет, а минимум — 6°/0000 — на возраст моложе 30 лет. Частота выявления простой гиперплазии эндометрия (ГЭ) составила 58°/0000, сложной — 63°/0000 и атипической (АГЭ) — 17º/0000.

Считается, что риск преобразования ГЭ без атипии в РЭ в течение 20 лет составляет почти 5%, достигая 10% в постменопаузе, тогда как при АГЭ этот показатель возрастает до 27,5% [11—13].

Наряду с нерешенной проблемой оценки заболеваемости ГПЭ, по-прежнему дискуссионным остается и ряд вопросов, касающихся этиологии и патогенеза. Считается, что в основе формирования гиперпластических процессов в мио-, эндометрии лежат патофизиологические механизмы, связанные с локальными нарушениями тканевого гомеостаза, обусловленные его повреждением различными неблагоприятными факторами [14].

Показано, что формирование ГПЭ в позднем репродуктивном и перименопаузальном возрасте происходит, как правило, в условиях стойкой гиперэстрогении на фоне пониженной продукции прогестерона. Для полноценной пролиферации и клеточного метаболизма необходимо воздействие определенных концентраций как эстрадиола, так и прогестерона. При этом нарушение баланса в системе «эстрогены — прогестерон» приводит к торможению процессов структурной подготовки клеток эндометрия к влиянию гестагенов [15].

Таким образом, в большинстве случаев появление ГПЭ без атипии — это результат воздействия абсолютной или относительной гиперэстрогении, тогда как формирование ГПЭ с клеточной атипией — следствие прогрессирующего моноклонального, мутационного повреждения, причем часто с независимым от гормонального воздействия локальным ростом [16].

В настоящее время отчетливо обозначались взаимосвязь роста уровня заболеваемости ГПЭ и РЭ с увеличением средней продолжительности жизни, частотой нейроэндокринных расстройств, сопровождающихся нарушениями обмена веществ и снижением иммунитета, формированием на этом фоне «болезней цивилизации», таких как ановуляция, хроническая гиперэстрогения в сочетании с ожирением, сахарным диабетом и гиперинсулинемией [17].

Между тем Я.В. Бохманом еще в 1972 г. [Цит. по 18] была представлена теория о существовании двух патогенетических вариантов РЭ (гормонально-зависимого и автономного, гормонально-независимого), свидетельствующая о патогенетической неоднородности заболевания, применимая в том числе для объяснения формирования ГПЭ. На неоднородность патогенеза ГПЭ указывает также концепция A. Ferenczy и M. Gelfand [Цит. по 19], подразумевающая наличие «двух путей» их развития: гиперплазии или неоплазии, что предполагает не только различное клиническое течение заболевания, но и риск появления предраковых форм.

Следует особо отметить, что существующее различие между гистотипами ГПЭ (простой и атипической) важно оценивать не только с точки зрения этиопатогенетической неоднородности, но, что не менее важно, и с позиции индивидуального выбора метода лечения, оценки его эффективности и прогноза развития заболевания [20, 21].

В то время как эстрогенная стимуляция эндометрия, как отмечалось ранее, является основным этиологическим фактором развития ГПЭ, не менее важными дополнительными патогенетическими факторами также могут быть влияние инфекции, формирование общей и местной иммуносупрессии [22].

В последние годы в литературе появились описания возможности развития ГПЭ воспалительного генеза на фоне хронического эндометрита (ХЭ) [23]. Считается, что инфекционный агент может вызвать появление как очаговой пролиферации, так и диффузной гиперплазии эпителия и стромы. Причем для достижения отчетливого инфекционного воздействия именно тонкий, атрофичный эндометрий служит хорошей биологической средой [24].

Указание на происходящую смену этиологического фактора среди причин развития ХЭ имеет в настоящее время существенное значение, особенно с учетом показанной рядом авторов тенденции к превалированию в этом процессе вирусной инфекции над бактериальной [25—27].

В связи с этим описанная Л.И. Мальцевой и соавт. [28] вероятность формирования дисфункции эндометрия в виде так называемой эндометриопатии представляется одной из наиболее важных характеристик больных ХЭ вирусной этиологии. Данные А.Х. Биштави и соавт. [29] также подтвердили существование зависимости между выявлением в ткани эндометрия вирусной инфекции и вероятностью появления очаговых форм ГПЭ.

Таким образом, при составлении плана лечения больных с ГПЭ следует учитывать возможность их вирусного происхождения, уменьшения или утраты из-за этого количества рецепторов к эстрогенам и прогестерону, снижения чувствительности тканей матки к воздействию гормонов и развития резистентности к проводимой терапии [30].

Онкологическую значимость приобрела проблема сочетания ХЭ и инфицированности вирусом папилломы человека (ВПЧ). По мнению А.Л. Унаняна и соавт. [31], «это крайне неблагоприятный дуэт, характеризующийся повышенным риском раковой трансформации эндометрия», при этом реализация опухолевого роста «возрастает в соответствии с усилением патологических пролиферативных процессов в следующем ряду: ХЭ, простая гиперплазия эндометрия, гиперплазия эндометрия с атипией, РЭ».

Современные подходы к диагностике ГПЭ

Существующая в практическом здравоохранении система обследования пациенток с подозрением на патологию эндометрия, как правило, основана на применении традиционных методов диагностики [32] и включает следующее:

1. Детальное изучение анамнеза заболевания и соматического статуса.

2. Гинекологический осмотр и ультразвуковое сканирование органов малого таза и молочных желез.

3. Исключение патологии шейки матки (жидкостная цитология, кольпоскопия).

4. Пайпель-биопсию для цитологической оценки состояния эндометрия.

5. По показаниям: гистероскопию с прицельной биопсией и лечебно-диагностическое выскабливание стенок полости матки с последующим патогистологическим исследованием материала соскоба.

6. Комплексную оценку полученных результатов обследования.

Между тем в условиях продолжающегося роста заболеваемости ГПЭ и РЭ неизменным остается мнение экспертов ВОЗ об отсутствии надежных и высокоинформативных опухолевых маркеров для скрининга и оценки прогноза развития этой патологии, которые обладали бы высокой специфичностью и чувствительностью [33]. Следует отметить, что у традиционно используемых для ранней диагностики предрака и РЭ методов сохраняется ряд недостатков, среди которых наиболее существенные — невысокие эффективность и прогностическая значимость, обусловленные оценкой единственного или сочетания однотипных по своему биологическому значению показателей. Не всегда при этом учитываются особенности нарушений различных звеньев патогенеза, что также снижает точность выставляемого диагноза и оценки прогноза развития болезни [34].

Безусловно, основная задача диагностики ГПЭ — это исключение вероятности малигнизации, где решающим моментом является компетентное заключение патогистологов, во многом зависящее от технического и профессионального уровня участников лабораторного этапа обследования пациентки [35].

Диагностические и прогностические аспекты простой гиперплазии эндометрия как фонового состояния для развития предрака, а затем и РЭ остаются сложными и дискуссионными. Так, нередки случаи гипер- и гиподиагностики вследствие значительной вариабельности изменений в пределах изучаемого препарата, связанные со скудностью и фрагментацией полученного материала, неполным удалением функционального слоя эндометрия при выскабливании стенок полости матки «вслепую» [36]. Поэтому у женщин с рецидивирующими маточными кровотечениями и без патологии при гистологическом исследовании эндометрия, полученного любым «слепым» методом биопсии (пайпель-аспирация или раздельное диагностическое выскабливание стенок полости матки), рекомендуется диагностическая гистероскопия с прицельной биопсией [37].

Особую онконастороженность врачей, как правило, вызывает ситуация с наличием в соскобе из полости матки различных по строению фрагментов пролиферативных процессов в эндометрии, в том числе простой и АГЭ [38, 39]. В таких случаях у женщин с кровотечениями в постменопаузе (особенно рецидивирующими!), даже после получения доброкачественного патогистологического заключения для исключения в биоптатах АГЭ и РЭ (в том числе в малигнизированных полипах эндометрия) нередко требуется дополнительная экспертная оценка препаратов [40].

Нельзя не отметить, что в описанной ситуации при выборе тактики ведения больной с учетом спорного патогистологического заключения у клиницистов появляются трудности. Так, по данным K. Allison и соавт. [41], при сравнительном анализе результатов гистологических исследований биоптатов эндометрия различными патоморфологами частота совпадения диагнозов в отсутствие гиперплазии эндометрия составляла 90,3%, при простой гиперплазии — 31,1%, сложной — 51,1%, атипической — 49,8%, РЭ — 57,5%.

Неудивительно поэтому, что почти 40% женщин молодого возраста в настоящее время неоправданно подвергаются радикальному хирургическому лечению по поводу ГПЭ без признаков атипии (имеющей, как известно, самый низкий риск малигнизации и почти 80% наблюдений спонтанного регресса!). Тогда как у 60% женщин с АГЭ уже реально существуют нераспознанные начальные признаки инвазивной аденокарциномы, в связи с чем эти пациентки должны находиться под регулярным диспансерным наблюдением [42, 43].

Для преодоления существующих диагностических трудностей в 2000 г. G. Mutter [44] была предложена двухуровневая классификация ГПЭ, в рамках которой выделены доброкачественная и атипическая гиперплазия — эндометриальная интраэпителиальная неоплазия. Модернизированную классификацию поддержала Европейская рабочая группа экспертов, а в 2014 г. специалисты ВОЗ внесли соответствующие изменения в классификацию опухолей женских репродуктивных органов, предварительно скорректировав терминологию и утвердив указанный термин «эндометриальная интраэпителиальная неоплазия» [45].

Считается, что новая классификация позволяет не только сделать более точное и воспроизводимое патоморфологическое заключение, но и более точно спрогнозировать риск малигнизации, добавив к микроскопическим критериям результаты генетических и иммуногистохимических методов исследования [46, 47].

За последние годы в изучении структурных и молекулярных особенностей ГПЭ, предрака и РЭ, и разработке прогностических критериев течения этих заболеваний наметился комплексный диагностический подход. Он основан не только на оценке митотического индекса, характерных патогистологических и гистохимических признаков, но и на выраженности экспрессии ряда генов как кодирующих белки, которые участвуют в процессе пролиферации и дифференцировки клеток, так и индуцирующих или ингибирующих апоптоз [48, 49].

Наиболее часто для этих целей изучают экспрессию и корреляции продуктов генов Ki-67, PCNA, генов-супрессоров опухолей p53 и pRb, онкогена c-erbB-2, антиапоптотического белка Bcl-2, рецепторов половых стероидных гормонов. Есть сведения, что, как правило, более высокий уровень пролиферативной активности сочетается с недостаточным уровнем апоптотической гибели клеток [50].

Так, при исследовании эндометриальных соскобов у больных с АГЭ С.А. Леваковым [51] отмечено максимально высокое содержание ингибиторов апоптоза (сурвивина и Bcl-2), тогда как показатели экспрессии индуктора апоптоза (Bax) в группе с железистой гиперплазией эндометрия (ЖГЭ) оказались выше, чем в контрольной группе, и практически не отличались от аналогичных показателей при атипической ЖГЭ (АЖГЭ).

О.В. Карапетяном [52] представлены данные об угнетении апоптоза при ЖГЭ и АГЭ, где в качестве объекта исследования были использованы эндометриальные смывы (ЭСм), полученные у пациенток с указанной патологией. Показано, что снижение интенсивности экспрессии маркера апоптоза CD95 наблюдалось при прогрессировании патогистологических признаков атипии и особенно при сформировавшейся АГЭ.

Сравнение содержания маркеров пролиферации (APRIL — а proliferation-inducing ligand) и апоптоза (TRAIL — TNF-related apoptosis-inducing ligand) в менструальных выделениях (МВ) для оценки темпов роста миомы матки (ММ) оказалось еще более показательным. Так, в исследовании Ю.Ю. Ухановой и соавт. [53] у пациенток с быстрорастущей ММ отмечено (согласно уровню маркеров в МВ) прогрессирование процессов пролиферации почти в 3,5 раза и более по сравнению с угнетением процесса апоптоза более чем в 1,5 раза (p<0,05). Показано, что при уровнях лиганда, индуцирующего апоптоз (TRAIL), от 24,0 до 27,0 пг/мл и лиганда, индуцирующего пролиферацию (APRIL), от 4,8 до 6,4 нг/мл была диагностирована ММ с медленным темпом роста, тогда как при уровнях TRAIL от 20,0 до 22,5 пг/мл и APRIL от 11,1 до 14,7 нг/мл — пролиферирующая, быстрорастущая ММ.

Современные подходы к лечению и оценке его эффективности у больных ГПЭ

В 2016 г. экспертами RCOG были предложены базовые протоколы ведения женщин с доброкачественной и атипической гиперплазией эндометрия. Согласно этим документам после гистологического подтверждения диагноза «доброкачественная гиперплазия эндометрия» следует оценивать наличие факторов риска. Считается, что в их отсутствие можно ограничиться динамическим наблюдением и проведением через 6 мес контрольной биопсии. При выявлении таких факторов риска, как ожирение, бесплодие, ановуляторные состояния, прием тамоксифена, следует назначить прогестинотерапию в непрерывном режиме или внутриматочно ввести левоноргестрелсодержащую систему (ЛНГ-ВМС) с учетом ее выраженного антипролиферативного эффекта. Оценку состояния эндометрия рекомендуется проводить с интервалом 6 мес, а наблюдение за пациенткой продолжить до получения двух отрицательных проб биопсии эндометрия (уровень доказательности D). Длительность наблюдения для каждой пациентки устанавливается индивидуально, с учетом клинической картины, наличия и выраженности факторов риска [54].

Трудным и пока нерешенным остается вопрос о подходах к оценке эффективности консервативного лечения больных с рассматриваемой патологией эндометрия. Поиск оптимального сочетания неинвазивных и малоинвазивных методик для получения достаточной информации об изменениях состоянии эндометрия на этапах лечения продолжает оставаться актуальной задачей. Для этого чаще всего используются ультразвуковые методы исследования и повторные, этапные биопсии слизистой оболочки полости матки. Трансвагинальная эхография относится к числу неинвазивных диагностических подходов к оценке состояния эндометрия, позволяющих визуализировать даже минимальные структурные нарушения, но при этом чувствительность и специфичность метода остаются в пределах 60—80%.

Проблемой при использовании патогистологического метода для оценки признаков гормонального патоморфоза эндометрия остается инвазивность получения биоматериала из полости матки, а также показания к повторной биопсии, на что из-за болезненности вмешательства неохотно соглашаются пациентки. Таким образом, сохраняется необходимость поиска простых по способу забора материала и оценке морфофункционального состояния эндометрия тестов, которые (в том числе на этапах амбулаторного лечения) можно было бы выполнять многократно [55, 56].

В настоящее время особого внимания заслуживает позиция бережного отношения к эндометрию, предполагающая для выявления патологии применение аспирационной («вслепую») или прицельной (под контролем гистероскопа) биопсии. Ограничением для использования первого метода служит высокая вероятность непопадания микроскопических атипических очагов в образцы биоматериала, направляемого на исследование [57].

Поэтому, по мнению авторов, для получения релевантных результатов гистологического исследования аспирационная биопсия эндометрия может применяться при низком риске развития АГЭ или, наоборот, при высоком риске развития РЭ, когда число атипических клеток в аспирате будет преобладать, определяя тем самым высокую вероятность их попадания в биоптат.

В качестве одного из перспективных подходов к определению выраженности патологических процессов в эндометрии и оценке их чувствительности к гормональной терапии некоторыми учеными предлагается комплексное изучение МВ. Интерес к этой биологической жидкости (БЖ) в качестве объекта исследования объясняется не только научным любопытством из-за ее малой изученности, но также и тем, что раз в месяц в достаточном объеме (в норме до 80 мл) МВ самопроизвольно изливаются из полости матки и могут быть легко собраны пациентками для лабораторных анализов [58].

Рассматривая МВ как значимую БЖ для поиска маркеров патологии эндометрия, следует отметить, что еще в 70-х годах прошлого столетия Д.Д. Петруниным и соавт. [Цит. по 59] в МВ и некоторых тканях репродуктивной системы человека впервые был выделен и иммунохимически идентифицирован специфический белок репродуктивной системы человека — один из основных секреторных белков эндометрия — α₂-микроглобулин фертильности, названный позже гликоделином.

K. So и соавт. [60] указали, что гликоделин содержит четыре изоформы с различными биологическими функциями, при этом динамику уровня изоформы гликоделином — A (GdA) в изучаемых БЖ и тканях следует учитывать не только с позиции диагностики, но и чувствительности опухоли к гормональной терапии (как известно, об этом свидетельствует появление признаков секреторной трансформации желез эндометрия).

В публикации J. Gao и соавт. [61] также показано, что в ткани эндометрия вырабатывается GdA, причем мРНК GdA высоко экспрессируется в чувствительных к прогестинам железистых эпителиальных клетках. До сих пор, однако, остается неясным механизм экспрессии гена GdA.

K. Ohta и соавт. [62] показали, что применение препаратов прогестерона индуцирует выработку эндометрием многочисленных биологически активных веществ, одним из которых также является гликоделин. Согласно представленным данным гликоделин вызывает торможение фазы G1/S с одновременным повышением регуляции ингибиторов циклинзависимой киназы, способствуя тем самым подавлению роста клеток. Таким образом, индуцированная прогестероном экспрессия гликоделина может, по крайней мере, частично, угнетать рост эпителия в фазе секреции. Отмеченную особенность следует учитывать при планировании гормональной терапии у больных с патологией эндометрия.

М.А. Володиным и соавт. [63], а позже Л.З. Полищук и соавт. [64] описаны морфологические и биохимические критерии чувствительности клеток аденокарциномы эндометрия к гормональной терапии с использованием теста на содержание гликоделин в ткани опухоли и ЭСм. Как известно, степень морфофункциональных изменений в опухолевоизмененной ткани эндометрия при прогестинотерапии зависит от степени дифференцировки новообразования, убывая по мере ее снижения. Как указывают авторы, первые признаки увеличения уровня гликоделина в ЭСм были отмечены у больных с высокодифференцированной аденокарциномой уже после введения 3,0 г 17α-оксипрогестерона капроната. По мере снижения степени дифференцировки опухоли положительная реакция на выявление маркера наступала позже, только после получения пациенткой 6,0—8,0 г препарата. Предлагаемый комплексный подход к оценке гормонального патоморфоза опухоли (изучение структурных изменений ткани и определение уровня гликоделина в ЭСм) позволяет, по мнению авторов, не только определять степень ее гормоночувствительности, но и сформировать индивидуальный прогноз заболевания.

Заключение

Подводя итог изложенному, можно отметить, что существующие сведения об эпидемиологии, механизмах развития гиперпролиферативных процессов в эндометрии, особенностях подходов к их ранней диагностике и оценке эффективности лечения остаются недостаточно систематизированными, а по некоторым позициям и не до конца изученными. Полагаем, что представленный обзор даст дополнительный повод для более детального рассмотрения вопросов прогнозирования, рационального выбора методов выявления патологии на ранних этапах ее развития, определения оптимального плана лечения и профилактики рецидивов в разных возрастных группах.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.Г. Шварев, Л.В. Дикарева

Сбор и обработка материала — Е.Г. Шварев, А.Р. Зоева, О.Г. Тишкова, О.Е. Зайцева, Ю.Ю. Уханова

Написание текста — Е.Г. Шварев, Л.В. Дикарева, Ю.Ю. Уханова

Редактирование — Л.В. Дикарева, Е.Г. Шварев

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — E.G. Shvarev, L.V. Dikareva

Data collection and processing — E.G. Shvarev, A.R. Zoeva, O.G. Tishkova, O.E. Zaitseva, Yu.Yu. Ukhanova

Text writing — E.G. Shvarev, L.V. Dikareva, Yu.Yu. Ukhanova

Editing — L.V. Dikareva, E.G. Shvarev

Authors declare lack of the conflicts of interests.