Введение

В 1999 г. ВОЗ пересмотрела классификацию гестационного сахарного диабета (ГСД), и он стал включать все нарушения углеводного обмена, впервые возникшие или впервые выявленные во время беременности. При этом ГСД стал диагностироваться по тем же критериям, что и сахарный диабет (СД): нарушение уровня глюкозы в крови натощак (НГН), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) у небеременных. Однако диагностические критерии при проведении теста с глюкозой были явно завышены и не учитывали анализ результатов материнской и перинатальной смертности. Результаты крупного проспективного наблюдательного исследования HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes — гипергликемия и неблагоприятные исходы беременности), проведенного с 2000 по 2006 г., перевернули представление о гипергликемии при беременности. Была выявлена зависимость между уровнем глюкозы при проведении перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) и риском развития осложнений у плода. HAPO убедительно показало, что ранее используемые критерии диагностики ГСД требуют пересмотра, поскольку частота развития неблагоприятных исходов беременности возрастала при значительно более низком уровне гликемии по сравнению с общепринятыми до этого времени диагностическими критериями ГСД [1]. В 2008 г. в г. Пасадена (Pasadena) Международной группой изучения ассоциации диабета и беременности (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups — IADPSG) были предложены для обсуждения новые критерии диагностики ГСД, основанные на результатах исследования HAPO, и было дано новое определение ГСД как заболевания, характеризующегося гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям манифестного сахарного диабета (МСД) [2]. В 2012 г. в нашей стране был принят Российский национальный консенсус «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение», который в настоящее время в качестве федеральных клинических рекомендаций утвержден Минздравом Российской Федерации. Впервые разделены понятия «ГСД» (заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленное во время беременности, но не соответствующее критериям МСД) и собственно «СД» [3].

Первая фаза диагностики нарушения углеводного обмена проводится при первичном обращении всех беременных в сроке до 24 нед, при уровне глюкозы в венозной плазме натощак 5,1 ммоль/л или больше, но меньше 7,0 ммоль/л устанавливается диагноз ГСД. Во второй фазе диагностики всем женщинам, у которых не было выявлено нарушения углеводного обмена на ранних сроках беременности, рекомендуется пройти ПГТТ с 75 г глюкозы в сроке 24—28 нед (максимально до 32 нед). Условно в структуре ГСД стали выделять ранний и поздний, а в иностранной литературе появился термин «early» (диагностированный до 24 нед гестации) и «late» (диагностированный в сроке 24—32 нед по результатам ПГТТ) ГСД. В мире широко обсуждается вопрос о значении ранней диагностики ГСД и его влиянии на акушерские и перинатальные осложнения [4—7], а в российской литературе данная тематика не освещена.

Цель исследования — определить прогностическую значимость диагностики раннего и позднего ГСД для снижения риска развития акушерских и перинатальных осложнений.

Материал и методы

Проведено наблюдательное одноцентровое проспективное исследование.

Критерии соответствия

В исследование были включены беременные с ГСД, который был диагностирован согласно Российскому национальному консенсусу «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение и послеродовое наблюдение» (N15-4/10/2-9478, 2013 г.) [3].

Критерии исключения:

— прегестационный сахарный диабет (СД 1-го типа, СД 2-го типа);

— многоплодная беременность;

— возраст младше 18 лет;

— МСД, впервые выявленный во время беременности.

Клиническое обследование пациенток проведено на базе ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» в 2016—2018 гг.

После подтверждения диагноза ГСД пациенток обучали навыкам самоконтроля гликемии с помощью портативного глюкометра. Полученные данные регистрировали в дневниках с указанием времени приема пищи и ее состава. Пациенткам, получавшим инсулинотерапию, индивидуально рассчитывали углеводный коэффициент — количество болюсного инсулина на 10—12 г углеводов. В отсутствие компенсации на фоне соблюдения диеты и при наличии признаков диабетической фетопатии (ДФ) по данным УЗИ инициировали инсулинотерапию после индивидуального обучения. Дозы инсулина также фиксировали в дневнике. В качестве антропометрических показателей у беременных определяли рост, прегестационную массу тела и индекс массы тела (ИМТ), а также фиксировали прибавки массы тела в течение всего периода гестации. Оценку состояния новорожденных проводили в отделении неонатологии института. Оценивали следующие показатели новорожденного: пол, масса тела, рост, оценка по шкале Апгар, особенности ранней адаптации. Оценку показателей массы тела детей проводил с использованием программы «Intergrowth-21st» с учетом срока гестации [8]. Массу тела плода больше 90-го перцентиля (П) расценивали как макросомию (или «большая для гестационного возраста»). Задержку внутриутробного развития (или «малая масса для гестационного возраста») констатировали при снижении массы тела и роста при рождении меньше 10-го П для данного гестационного возраста [9].

В исследование были включены 82 беременные и 82 их новорожденных, медиана и квартили возраста беременных: Me — 32 [Q₁ — 29; Q₃ — 35] года. В зависимости от срока беременности на момент выявления гипергликемии беременные были разделены на две группы. В 1-ю группу включены 60 беременных с ГСД, диагностированным на сроке до 24 нед — ранний ГСД; во 2-ю группу вошли 22 беременные с ГСД, диагностированным в сроке 24—28 (максимально до 32) нед — с поздним ГСД.

Данные наблюдения за течением беременности, показатели гликемии, дозы инсулина, метод лечения (диета или инсулинотерапия), показатели массы тела новорожденных были занесены в базы данных и переведены в перцентили с учетом срока гестации.

Этическая экспертиза. Данное исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ МО МОНИИАГ (протокол №89 от 30.06.16 и протокол №88 от 16.06.16). Информированное добровольное согласие на участие в исследовании было получено от всех пациенток, в том числе на обследование их детей.

Статистический анализ полученных данных проводили в программах ibm spss Statistics v25 («ibm», США) и Microsoft Excel 2019 («Microsoft», США). Для количественных переменных рассчитывали средние арифметические значения и стандартные отклонения (m±sd), медианы и квартили (me [q₁; q₃]). для качественных переменных — относительные (%) и абсолютные (n) частоты. Сравнение количественных переменных в двух независимых группах проводили с помощью критерия Манна—Уитни, сравнение качественных переменных — с помощью критерия χ² и точного критерия Фишера (в случае значений ожидаемых частот меньше 5). Анализ взаимосвязи между количественными переменными осуществляли с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена; критический уровень статистической значимости был принят равным 0,05.

Результаты

Медиана возраста и ИМТ в обследованных группах беременных статистически значимо не различались (p<0,05).

В группе с ранним началом ГСД (1-я группа) большинство беременных получали инсулинотерапию — 52 (86%) беременных, против 12 (55%) беременных с поздним началом ГСД (2-я группа). Как видно из табл. 1, статистически значимо различался срок инициации инсулинотерапии. Так, в группе раннего ГСД он был равен 16 [7,5; 25] нед, в группе позднего ГСД — 30,5 [29; 33,5] нед (p<0,001). Суточная доза инсулина в группе с ранним началом ГСД была статистически значимо больше: 0,59 [0,405; 0,785] ед/кг/сут, в группе позднего ГСД — 0,1 [0; 0,4] ед/кг/сут (p<0,001). Была получена обратная корреляция между дозой инсулина и процентилем массы тела детей при рождении ps= ‒0,289 (p=0,044) у всех пациенток с ГСД.

Таблица 1. Сравнение групп раннего и позднего ГСД по количественным показателям

Примечание. * — критерий Манна—Уитни. HbA1c — гликированный гемоглобин.

В группах не было получено различий по осложнениям беременности (табл. 2), группы статистически значимо не различались по частоте планового (ПКС) и экстренного (ЭКС) кесарева сечения. Умеренная преэклампсия (ПЭ) была зафиксирована в группе раннего ГСД у 5 (8,3%) беременных. Тяжелой ПЭ в группах не было. В группе позднего ГСД все новорожденные были выписаны домой, а в группе раннего ГСД 5 (8,3%) новорожденных были переведены на второй этап выхаживания (1 ребенок — недоношенный, родился в сроке 36 нед с поражением ЦНС 1-й степени; 1 ребенок — с врожденным пороком сердца, 2 ребенка — с внутриутробной инфекцией, 1 ребенок — с хронической внутриутробной гипоксией, ДФП), однако статистически значимые различия в группах не получены (p>0,05).

Таблица 2. Сравнение групп раннего и позднего ГСД по качественным показателям

Примечание. * — критерий χ²; ** — точный критерий Фишера.

В сроке 36—37 нед были родоразрешены 6 (7%) беременных, в сроке 37—38 нед — 13 (16%) пациенток, в сроке 38—39 нед — 34 (41%), в сроке 39—40 нед — 25 (31%), в сроке 40—41 нед — 4 (5%). Таким образом, большинство беременных были родоразрешены в доношенном сроке — 76 (93%) пациенток, преждевременные роды были у 6 (7%) беременных, у 5 (8%) пациенток из группы раннего, у одной (5%) беременной — из группы позднего ГСД. Среди них у 3 беременных произошли роды через естественные родовые пути и соответственно у 3 — с помощью ЭКС в связи с присоединением ПЭ.

Медиана перцентилей массы тела детей при рождении в 1-й группе составляла 70,8 [31,4; 88,8], во 2-й группе позднего ГСД — 79,2 [63; 95,1], статистически значимых различий не было (p=0,065) (табл. 3).

Таблица 3. Сравнение групп раннего и позднего ГСД по весоростовым показателям

Примечание. *— критерий Манна—Уитни.

Задержка внутриутробного роста была у 4 (7%) новорожденных из группы раннего и у 1 (5%) из группы позднего ГСД. Макросомия выявлена у 13 (22%) детей в группе раннего и у 8 (36%) новорожденных в группе позднего ГСД. Статистически значимых различий в группах не выявлено (p>0,05).

В данном исследовании нами не были отмечены нежелательные явления.

Обсуждение

Любая беременность является «диабетогенной», так как представляет собой стрессовый тест для β-клеток поджелудочной железы. ГСД сопровождается недостаточной ее функцией для преодоления резистентности к инсулину, возникающей во второй половине беременности, которая имеет многофакторные причины и в значительной степени зависит от плацентарных гормонов [10]. Внедрение в нашей стране двухэтапного скрининга привело к появлению группы пациенток с промежуточной гипергликемией (5,1—6,9 ммоль/л) на ранних сроках (до 24 нед беременности) и не соответствующих критериям манифестного сахарного диабета. В настоящее время нет единого мнения в мире по диагностике и пороговой концентрации глюкозы при раннем ГСД. Однозначно данная группа пациенток характеризуется инсулинорезистентностью и ассоциирована с классическими факторами риска развития СД 2-го типа и предиабетом до беременности, так как гипергликемия определяется до максимальной плацентарной нагрузки [11]. Не возникает сомнений, что ГСД коррелирует с неблагоприятными перинатальными исходами и ассоциируется с более высокой частотой кесарева сечения [12]. Как было показано в исследовании HAPO FUS (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Follow-up Study), существует взаимосвязь между ГСД у матери и нарушением толерантности к глюкозе у детей в последующем. Однако противоречивые данные были получены в нескольких исследованиях, в которых сравнивали исходы беременности с ранним и поздним ГСД. A. Sweeting и соавт. [13] сообщили, что у пациенток с ГСД, диагностированным до 12-недельного срока гестации, исходы беременности были аналогичны таковым при ранее существовавшем СД. Кроме того, опубликованы работы, в которых беременные с ранним началом ГСД составляют группу высокого риска и ассоциированы с более высоким риском развития материнских и перинатальных осложнений, чем беременных группы с поздним ГСД [15]. В мета-анализе 13 когортных исследований показатели перинатальной смертности, неонатальной гипогликемии были выше среди женщин с ГСД с ранним началом по сравнению с таковыми у женщин с поздним его началом, несмотря на проведении инсулинотерапии [6]. Другое исследование сравнило 284 пациентки с ГСД, диагностированным до 20 нед беременности и после этого срока, и не обнаружило различий в исходах беременности [14]. В ряде работ лечение пациенток с ГСД, диагностированным на ранних сроках, не улучшало исходы для матери и новорожденного по сравнению с таковыми при позднем ГСД [7, 15]. Однако рандомизированные клинические исследования четко показали, что коррекция гипергликемии во время беременности снижает частоту макросомии и ПЭ, что является ключевым моментом в лечении пациенток с ГСД [16—19].

В нашем исследовании не получено статистически значимых различий в группах раннего и позднего ГСД по осложнениям беременности и перинатальным исходам. Следует подчеркнуть, что все пациентки находились под тщательным наблюдением, получали рекомендации по коррекции питания и своевременное назначение инсулинотерапии в отсутствие компенсации при строгом соблюдении диеты, что, на наш взгляд, объясняет отсутствие статистически значимых различий в группах по осложнениям беременности и перинатальным исходам. Обратная корреляция между дозой инсулина и перцентилем массы тела детей при рождении также обусловлена достижением компенсации за счет персонализированного подхода к беременным, достижения компенсации диетой, физическими нагрузками и подбором индивидуальной дозы инсулина в соответствии с принятой нормогликемией для беременных и, как следствие, снижением массы тела ребенка при рождении.

Ограничения во внедрении результатов исследования нет, результаты могут быть экстраполированы на широкую выборку беременных с ГСД.

Заключение

«Золотым стандартом» при лечении беременных с ГСД является изменение образа жизни (диета, физическая активность), а в отсутствие достижения нормогликемии на фоне диеты — назначение инсулинотерапии в любом сроке беременности. Пациентки с ранним ГСД должны находиться под тщательным контролем и получать своевременное лечения, а изменение образа жизни должно продолжиться и в послеродовом периоде, так как пациентки, имеющие ГСД, являются группой высокого риска развития осложнений во время беременности и риска развития СД 2-го типа в последующем.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М.А. Плеханова, Ф.Ф. Бурумкулова

Сбор и обработка материала — М.А. Плеханова, Ф.Ф. Бурумкулова, В.А. Петрухин, А.Е. Панов, Т.С. Будыкина, С.Н. Лысенко, М.В. Троицкая, О.С. Засыпкина

Статистическая обработка — М.А. Плеханова, А.Е. Панов, О.С. Засыпкина

Написание текста — М.А. Плеханова, Ф.Ф. Бурумкулова

Редактирование — Ф.Ф. Бурумкулова, В.А. Петрухин, М.А. Плеханова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.