Актуальность пролиферативных заболеваний матки обусловлена повсеместным возрастанием их частоты и сложностью в определении тактики ведения таких больных [1, 2]. В настоящее время гистерэктомия считается адекватной только в пери- и постменопаузе при больших размерах опухоли или сопутствующей патологии, подозрительной на злокачественное новообразование, требующей удаления матки. В остальных случаях гистерэктомия является неблагоприятным исходом неадекватного ведения пациенток. Пассивное наблюдение допустимо только при наличии клинически незначимых миоматозных узлов в перименопаузе, в остальных случаях необходимо назначение терапии [3—5].

Многими авторами [2, 5—10] указывается на отсутствие стойкого лечебного эффекта у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза. Гетерогенность причин роста миомы матки и мультифокальность узлов не позволяют добиться 100% положительного результата лечения.

Несмотря на общность этиологических факторов и патогенетических звеньев пролиферативных заболеваний матки, палитра экзо- и эндогенных факторов многообразна. В настоящее время изучены десятки генотипов, полиморфизм которых сопряжен со степенью риска развития миомы матки и аденомиоза [1, 11]. Процесс реализации генома обеспечивается участием множества разнообразных факторов и сложных, недостаточно изученных регулирующих механизмов.

Цель исследования — поиск возможных предикторов развития различных пролиферативных процессов в матке путем оценки анамнестических и клинико-морфологических данных у пациенток с миомой матки и аденомиозом при изолированных и сочетанных формах заболевания.

Прооперированы 178 пациенток: 83 — (43,4±0,9 года) с простой миомой матки; 43 (43,8±1,08 года) — с клеточной лейомиомой, 38 (49,06±1,09 года) — с сочетанием миомы и аденомиоза; 14 (49,28± 2,13 года) — с аденомиозом. При этом выполнено 134 гистерэктомии, из них 11 — субтотальных и в 44 наблюдениях — миомэктомия.

Показаниями к оперативному лечению у больных с аденомиозом были размеры матки, соответствующие таковым в сроке беременности более 12 нед, в сочетании с гиперполименореей, приводящей к анемии, и в каждом третьем случае — наличие объемного образования в яичнике. В других группах размеры матки соответствовали таковым при 16—18 нед беременности. Диагноз верифицировали по результатам гистологического исследования в послеоперационном периоде.

При макроскопическом исследовании размеры матки были увеличены. Гистологически лейомиомы были представлены как одиночными, так и первично-множественными узлами бело-розового цвета, тяжистого вида, диаметром от 1,5 до 14 см. Простая (обычная, классическая) лейомиома определялась в виде узлов, чаще единичных, из плотной беловатой волокнисто-узловатой ткани с четкими границами. При микроскопическом исследовании простая лейомиома была представлена переплетающимися короткими пучками гладких мышечных клеток с умеренно выраженными прослойками зрелой соединительной ткани, содержащей относительно большое количество коллагеновых волокон. От окружающего миометрия узел был четко отделен псевдокапсулой. В состав псевдокапсулы входили артерии, артериолы, капилляры, венулы, вены и прослойки разрыхленной соединительной ткани. Лейомиоциты имели вытянутую веретенообразную форму и более крупные размеры по сравнению с прилежащим к узлу миометрием (гипертрофия). Ядра лейомиоцитов были удлиненными с тупыми концами. Фигуры митоза и клеточная атипия отсутствовали. Строма узлов была выражена и представлена коллагеновыми волокнами, положительно окрашиваемыми по Ван-Гизону, фибробластами, а также небольшим количеством сосудов синусоидного типа. В ткани опухоли отмечались вторичные изменения в виде отека, очагов некроза, гиалиновой дистрофии.

Клеточные лейомиомы макроскопически были представлены узлами из плотной, беловатой, волокнисто-узловатой ткани со слабым желтоватым оттенком, с четкими границами, чаще в виде множественных узлов. При микроскопическом исследовании узлы были представлены плотно расположенными, контурирующимися пучками гипертрофированных лейомиоцитов с повышенным содержанием клеток гладкомышечной ткани на единицу объема. Лейомиоциты по сравнению с клетками миометрия были увеличенными, округлой формы с большими гиперхромными ядрами вытянутой формы. От окружающего миометрия клеточные лейомиомы были отграничены хорошо выраженной псевдокапсулой, признаки атипизма клеток и фигуры митозов отсутствовали. Клеточная лейомиома была построена из круглых гипертрофированных лейомиоцитов, плотно и тесно прилегающих друг к другу. Часто в клеточных участках определялись сосуды с периваскулярными мышечными муфтами. Строма клеточных лейомиом была скудной, представлена тонкими фиброзными прослойками и сосудами капиллярного и синусоидного типа. Коллагеновые волокна при окраске на соединительную ткань (по Ван-Гизону) были распределены неравномерно в виде тонких пучков. Вторичные изменения встречались в виде небольших очагов некроза, гиалиноза и дистрофии.

Статистический анализ выполнялся с помощью статистических пакетов SAS 9.4. Исследование взаимосвязи между парами дискретных качественных признаков проводилось с использованием анализа парных таблиц сопряженности. Помимо оценок критерия Пирсона χ² и достигнутого уровня статистической значимости этого критерия, вычислялись оценки интенсивности связи анализируемых признаков, такие как коэффициент φ, коэффициент контингенции и V-коэффициент Крамера, а также исследовалась структура взаимосвязи пары признаков.

Результаты нашего исследования свидетельствовали о наличии высокого уровня анемии во всех группах обследованных, максимально высоким он оказался в группе больных с аденомиозом — у каждой второй.

Заболевания желудочно-кишечного тракта лидировали в группе больных с аденомиозом и при сочетании клеточной лейомиомы с аденомиозом — у каждой третьей пациентки. Подобные указания имела каждая пятая больная с изолированной простой (22,9%), а также клеточной миомой (20,9%) и редко при сочетании простой лейомиомы с аденомиозом (10,3%).

Патология щитовидной железы в нашем исследовании определялась в единичных наблюдениях у больных с простой миомой как в изолированной форме (4,8%), так и при сочетании с аденомиозом (6,9%). Нами не установлено статистически значимых различий, но обращало внимание, что у больных с наличием клеточной миомы (9,3%), особенно в сочетании с аденомиозом (11,1%), патология щитовидной железы определялась в 2 раза чаще. Одно наблюдение перенесенного рака щитовидной железы установлено у больной с клеточной миомой в сочетании с аденомиозом.

Нами установлен высокий, статистически значимый уровень бесплодия у пациенток с простой миомой (13,3%), в то время как в группах с сочетанной патологией и аденомиозом таковой отсутствовал (p=0,04).

Каждая вторая больная (50%) с простой и клеточной миомой (48,8%) имела быстрый темп роста опухоли. Но максимально быстрым ростом опухоли характеризовались больные с клеточной миомой в сочетании с аденомиозом (77,8%), а наиболее медленным — больные с изолированным аденомиозом, у каждой третьей пациентки с аденомиозом показанием к операции являлось наличие объемного образования в придатках матки (p=0,006).

Множественный характер роста узлов преобладал (66%), при этом у пациенток с клеточной миомой значительно — 81,4% (p=0,01).

У больных с клеточной миомой (34,8%) вторичные изменения в узлах (ишемия, некроздистрофия) наблюдались в 2 раза чаще, чем при простой (15,6%). При сочетанной патологии частота вторичных изменений была несколько выше, преобладала дистрофия — у каждой второй пациентки при сочетании клеточной миомы с аденомиозом были установлены исключительно дистрофические изменения (44,4%) и у каждой третьей — при сочетании аденомиоза с узлами простой миомы (27,6%).

У больных с изолированным аденомиозом преобладала очаговая форма патологии (p<0,0001). Наоборот, при сочетанной патологии диффузный аденомиоз выявлялся в большинстве случаев: простая миома в 93,1% наблюдений сочеталась с диффузной формой аденомиоза, а клеточная миома несколько реже — в 88,9%.

Максимально высокая частота сопутствующей патологии эндометрия наблюдалась у больных с аденомиозом (78,6%); в этой группе установлен высокий (21,4%), статистически значимый уровень атипической гиперплазии эндометрия (p<0,0001).

Патология эндометрия у пациенток с сочетанием миомы и аденомиоза диагностирована в 71% наблюдений, при этом значительно чаще (p<0,0001) определялась простая гиперплазия эндометрия (36,8%). В 28,9% случаев обнаружен железисто-фиброзный полип эндометрия, и установлено одно наблюдение рака эндометрия.

Существенно низкий уровень патологии эндометрия установлен у больных с изолированной клеточной и простой миомой матки — 53,5 и 40,9% соответственно (p<0,0001). В 32,5% наблюдений при наличии простой миомы и в 46,5% — при клеточной лейомиоме патология была представлена полипом эндометрия. Простая гиперплазия эндометрия в 5 раз реже наблюдалась у пациенток с простой миомой (7,2%) и в 8 раз реже — при наличии клеточной миомы (4,6%). Атипическая гиперплазия эндометрия регистрировалась лишь в единичных случаях у больных с клеточной (2,3%) и простой миомой (1,2%).

Важно, что и в анамнезе у больных с аденомиозом гиперпластические процессы в эндометрии регистрировались в 6 раз чаще, чем в остальных группах сравнения (p=0,0043). У пациенток с сочетанной патологией указания на наличие полипа эндометрия в анамнезе были у каждой пятой (18,4%) и редко на гиперплазию эндометрия (7,8%). У пациенток с изолированной клеточной и простой миомой отсутствовали гиперпластические процессы в эндометрии в анамнезе (p=0,0043), при этом у каждой десятой (9%) больной был ранее диагностирован железисто-фиброзный полип.

Морфологическое исследование удаленных придатков матки установило наибольшее количество изменений в яичниках у больных с сочетанной патологией. При сочетании аденомиоза с клеточной миомой у каждой третьей пациентки наблюдались функциональные кисты яичников, у каждой четвертой — доброкачественные опухоли яичников (текома, дермоидная опухоль). При сочетании простых узлов с аденомиозом в 41,4% случаев наблюдались кистозные желтые тела, фолликулярные кисты яичников, при этом доброкачественные опухоли яичников отсутствовали, и в 1 (3,4%) наблюдении был установлен рак яичника.

Наше исследование показало, что в группе больных с аденомиозом не было функциональных кист яичников, но при этом у каждой четвертой пациентки наблюдались опухоли яичников (дермоидная, эпителиальная опухоли), в одном наблюдении установлен текаматоз, и в одном диагностирован рак яичника.

В меньшей степени изменения в яичниках наблюдали у пациенток с миомой матки, при наличии клеточной миомы установлены функциональные кисты яичников (16,3%) и редко доброкачественные эпителиальные опухоли — 4,6%, в 2 (2,4%) наблюдениях установлен рак яичника. Простая миома в каждом пятом (19,3%) случае сочеталась с функциональными кистами яичников и в каждом десятом (9,6%) — с доброкачественными опухолями яичников (эпителиальные опухоли — 4,8%; текома — 2,4%; дермоидная опухоль — 1,2%; фиброма — 1,2%).

Наружный генитальный эндометриоз в нашем исследовании значительно чаще сопутствовал аденомиозу — в 14,3% случаев (p=0,003), определялся в каждом десятом случае у больных с сочетанной патологией, крайне редко — при наличии простой миомы (3,6%) и отсутствовал у больных с клеточной лейомиомой.

В группе больных с аденомиозом воспалительные изменения маточных труб мы выявляли в том же числе наблюдений, как и в группе пациенток с сочетанной патологией. Установлено одно (3,4%) наблюдение рака маточной трубы у больной с простой миомой в сочетании с аденомиозом. У пациенток с изолированной простой и клеточной миомой изменения маточных труб в виде хронического сальпингита определялись в меньшем количестве — 9,6 и 9,3% наблюдений соответственно.

Анамнестические данные пациенток с сочетанной патологией (28,9%) и больных с изолированной клеточной лейомиомой (27,9%) свидетельствуют о наибольшей частоте перенесенных ранее воспалительных процессов в матке и ее придатках. И, напротив, в 2 раза реже подобные указания имелись в группе больных с аденомиозом и простой миомой.

Частота эндоцервицита у пациенток с сочетанной патологией лидировала в группах сравнения — в каждом втором (52,6%) случае. В группе больных с аденомиозом частота эндоцервицита также была достаточно высока — менее чем у ½ больных. Эндоцервицит был установлен у каждой четвертой (25,3%) пациентки с простой и у каждой третьей (37,2%) с клеточной лейомиомой.

Результаты исследования свидетельствуют о высокой частоте перенесенной ранее патологии шейки матки, как правило — эндоцервикоза, при этом максимальный уровень установлен у больных с аденомиозом, а самым низким показатель заболеваемости оказался в группе больных с сочетанной патологией. Пациентки с изолированной простой миомой в 39,7% наблюдений, а при наличии клеточной — в 32,6% наблюдений имели указания на эндоцервикозы (стационарные или прогрессирующие).

Частота оперативных вмешательств на матке и придатках матки в анамнезе лидировала у больных с клеточной миомой (25,6%). Многократные выскабливания стенок полости матки установлены у каждой третьей больной с аденомиозом и у каждой второй — эксцизия шейки матки с использованием электрических энергий.

Нами установлена высокая и статистически значимая частота аппендэктомии в анамнезе у пациенток с сочетанной патологией (p=0,0061), при этом больным с клеточной миомой в сочетании с аденомиозом в 8 раз чаще выполнялась аппендэктомия и в 7 раз чаще — тиреоидэктомия. Больным с изолированным аденомиозом в 6 раз чаще выполнялась холецистэктомия (p=0,0061). Пациентки с простой миомой в 1,8 раза чаще оперированы по поводу доброкачественных заболеваний молочной железы, у каждой тринадцатой (7,2%) пациентки этой группы имелись указания на заболевания молочной железы в анамнезе.

Проведенные нами параллели между анамнестическими и клинико-морфологическими аспектами различных вариантов пролиферативных заболеваний матки позволяют нам рассматривать миому, аденомиоз и их сочетание как различные типы реагирования макроорганизма на повреждение.

В настоящее время в литературе обсуждается сочетание бесплодия и миомы матки на предмет первопричинности [1]. В группе пациенток с простой миомой матки нами был установлен высокий, статистически значимый уровень бесплодия, который сочетался с наибольшим количеством оперативных вмешательств на молочной железе, а также с отсутствием родов в анамнезе по причинам, не связанным с бесплодием. Можно предполагать, что бесконечные овуляции в группе малорожавших женщин с пролиферативными преобразованиями миометрия «вхолостую» и ежемесячная ишемия с гипоксией такого миометрия [12] выступают в качестве основных повреждающих его механизмов, что в последующем, возможно, и формирует «воспалительный пролиферат», а именно так в натоящее время трактуется патогенез миомы матки [1, 12]. Кроме того, в группе больных с клеточной миомой мы установили наибольшую частоту перенесенных оперативных вмешательств на матке (кесарево сечение, зашивание перфорационного отверстия на матке). Сформированные преваскулярные зоны роста вокруг поврежденной структуры миометрия призваны играть важную роль в процессе регенерации и заживления, но могут явиться очагами асинхронного роста, сопровождающими неоангиогенез, а по сути, активными преваскулярными зонами, где и формируются миоматозные узлы [6, 13].

Гиперпластические процессы в эндометрии в анамнезе и самый высокий уровень атипической гиперплазии, установленный в нашем исследовании, были характерны именно для пациенток с изолированным аденомиозом. И это закономерно, потому что гиперплазия эндометрия развивается на фоне абсолютной или относительной гиперэстрогении — одного из важных звеньев патогенеза аденомиоза [2, 14—16]. На наш взгляд, в данной группе больных наиболее частое сочетание аденомиоза с текаматозом, опухолями яичников, возможно, и обусловливало локальную гиперэстрогению внемиометрального происхождения, поддерживая длительное существование пролиферативного процесса в миометрии [17]. В настоящее время уже не обсуждается роль печени и желчевыводящих путей в инактивации и конъюгации стероидных гормонов, нарушение метаболических функций печени способно поддерживать состояние гиперэстрогении [2, 6]. Установленный нами самый высокий уровень заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности, гепатобилиарного комплекса и большое количество перенесенных холецистэктомий в анамнезе совпадают с устоявшимися представлениями. Подтверждением гиперэстрогении в данной группе больных является самый высокий и статистически значимый уровень наружного генитального эндометриоза [18]. В свою очередь высокая частота многократного грубого кюретажа и оперативных вмешательств на шейке матки с использованием технологии электрохирургической энергии прошлого века является веским аргументом в поддержку ключевого патогенетического звена аденомиоза — «механического повреждения переходной зоны» [18]. Таким образом, изолированная форма аденомиоза представляется нам как реакция организма на механическое повреждение эндометрия в условиях исходной гиперэстрогении.

Особенностью больных с сочетанной патологией, на наш взгляд, является исходная иммуносупрессия. Известно, что длительно существующие сальпингиты, эндометриты, эндоцервициты, как правило, сопряжены с иммунодефицитными состояниями организма [19]. Установленная нами высокая частота воспалительных процессов в матке и ее придатках в анамнезе позволяет предполагать исходное снижение иммунитета у пациенток данной группы. Подтверждением этого является наибольшее количество хронических воспалительных изменений в шейке матки, маточных трубах, диагностированных нами при патогистологическом исследовании удаленных органов.

Известно, что лимфоидная ткань червеобразного отростка обеспечивает его участие в иммунной защите организма и, в некотором роде, позволяет относиться к нему как к «кишечной миндалине» по аналогии с «небными миндалинами» [20, 21]. Поэтому высокая, статистически значимая частота перенесенных ранее аппендэктомий позволяет рассматривать данный факт как еще одно подтверждение сниженной иммунореактивности больных сочетанной патологией. И еще одним веским аргументом в пользу иммуносупрессии является то, что именно в данной группе больных сосредоточены пациентки, страдавшие раком различной локализации: эндометрия, маточной трубы, яичника и щитовидной железы.

В настоящее время считается, что в патогенезе хронического эндометрита определяющую роль играет постинфекционный аутоиммунный синдром с повышением в сыворотке крови уровня провоспалительных цитокинов и аутоантител к белкам эндометрия [22]. Эндометрий с измененными антигенными свойствами в условиях исходной иммуносупрессии и утраченной надзирательной функции макроорганизма за видоизмененными клетками легко проникает в толщу миометрия у данной категории больных, формирует воспалительные инфильтраты, которые, по определению А.Л. Тихомирова, и являются «зонами роста» миомы [13]. Важную роль в развитии гетеротопических очагов играет повышение экспрессии проангиогенного фактора роста VEGF и маркера пролиферации клеток Ki-67 в эндометрии, а также усиление экспрессии эстрогеновых рецепторов — патогномоничных признаков хронического эндометрита [23]. Кроме того, отсутствие подслизистого слоя между эндометрием и миометрием в таких условиях значительно облегчает смещение гетеротопий в толщу миометрия. В свою очередь барьерная функция ретикулярной мембраны вокруг базальных желез в условиях персистирующего воспалительного процесса и повреждающего воздействия бактериальных и тканевых гиалуронидаз не может оказать сдерживающего эффекта [2]. Таким образом, сочетанная форма аденомиоза и миомы матки представляется нам как реакция организма на повреждение эндометрия бактериальными и тканевыми гидролазами в условиях исходной иммуносупрессии, а по сути, аутоиммунного воспаления [24].

Наибольшая частота заболеваний щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз) наблюдалась нами у пациенток с клеточной миомой, особенно при сочетании с аденомиозом. В настоящее время рядом работ установлено прямое стимулирующее влияние эстрогенов на тиреоциты через α- и β-эстрогеновые рецепторы в ткани щитовидной железы [25], а также доказано опосредованное влияние через систему ростовых факторов, а именно установлена обратная зависимость уровня VEGF — основного индуктора ангиогенеза — и содержания прогестерона в крови [26]. Таким образом, закономерная связь гипопрогестеронемии и относительной гипоэстрогении — одного из важнейших звеньев патогенеза гиперпластических процессов в матке в данной ситуации может выступать неблагоприятным фактором, задавая пролиферативным процессам быстрый темп, а опухоли — прогрессивный рост.

Вторичные изменения в миоматозных узлах наблюдались в 2 раза чаще при наличии клеточной миомы, особенно при сочетании с аденомиозом — у каждой второй пациентки.

На основании детального гистологического исследования, включая дополнительные окраски различных видов тканей, установлена дистрофия миоматозных узлов исключительно у больных данной группы. Это важно учитывать при выборе терапии, так как рассчитывать на эффект блокаторов прогестероновых рецепторов или каких-либо других гормональных препаратов в условиях нарушенного клеточного метаболизма и транспортного коллапса межклеточного вещества нецелесообразно.

1. У больных с простой миомой матки установлен статистически значимо высокий уровень бесплодия по сравнению с таковым у пациенток в других группах сравнения (p=0,04).

2. Пациенткам с сочетанной патологией — клеточной миомой матки и аденомиозом — статистически значимо чаще выполнялась аппендэктомиия (p=0,0061).

3. В группе больных с изолированным аденомиозом преобладала очаговая форма патологии (p<0,0001), при этом в анамнезе установлена высокая частота многократных выскабливаний стенок полости матки и эксцизий шейки матки. Диффузная форма аденомиоза чаще сопутствовала сочетанной патологии и сопровождалась высоким уровнем воспалительных процессов в половых органах, перенесенных ранее.

4. У больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза установлен высокий уровень простой гиперплазии эндометрия (p<0,0001), частота атипической гиперплазии эндометрия преобладала в группе больных с изолированным аденомиозом (p<0,0001).

5. Дистрофические изменения в миоматозных узлах в большей степени характерны для сочетанной патологии, при этом у каждой третьей пациентки аденомиоз сочетался с простой миомой и у каждой второй — с клеточной лейомиомой.

6. В группе больных с клеточной лейомиомой установлена наибольшая частота перенесенных оперативных вмешательств на матке (кесарево сечение, зашивание перфорационного отверстия на матке) и придатках матки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.