Молотков А.С.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия

Ярмолинская М.И.

НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербург

Значение пролактина  в патогенезе генитального эндометриоза и возможности терапии агонистами дофамина

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2015;15(6): 42‑47

Просмотров : 5035

Загрузок : 81

Как цитировать

Молотков А.С., Ярмолинская М.И. Значение пролактина  в патогенезе генитального эндометриоза и возможности терапии агонистами дофамина. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015;15(6):42‑47.
Molotkov AS, Iarmolinskaia MI. The significance of prolactin in the pathogenesis of genital endometriosis and the possibilities of dopamine agonist therapy. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2015;15(6):42‑47. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201515642-47

Авторы:

Молотков А.С.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия

Все авторы (2)

Роль пролактина в репродукции

Пролактин (лактотропный гормон, лактогенный гормон, маммотропин, маммотропный гормон, лютеотропный гормон) — один из гормонов ацидофильных клеток передней доли гипофиза. По химическому строению является пептидным гормоном. Молекула пролактина представляет собой полипептид, состоящий из 198 аминокислот. Известно, что ген пролактина у человека локализован на 6-й хромосоме [1, 2]. По своей химической структуре молекула пролактина наиболее близка к молекулам соматотропина и плацентарного лактогена. В организме человека пролактин существует в виде двух форм: гликозилированной и негликозилированной [1].

Основным органом-мишенью пролактина являются молочные железы. Пролактин необходим для осуществления лактации, он повышает секрецию молозива, способствует его созреванию и превращению в зрелое молоко, а также стимулирует рост и развитие молочных желез и увеличение числа долек и протоков в них.

Кроме молочных желез, рецепторы пролактина обнаружены в яичниках, матке, печени и надпочечниках [3, 4]. Рецепторы пролактина продолжают обнаруживать и в других органах (в сердце, в легких, в тимусе, в печени, в селезенке, в поджелудочной железе, в почках, в надпочечниках, в скелетных мышцах, в коже и в некоторых отделах центральной нервной системы) и тканях, однако действие гормона на них пока не полностью объяснено.

В яичниках посредством связи пролактина с рецептором происходит образование рецепторов лютеинизирующего гормона (ЛГ) [3, 5]. Известно, что пролактин способен подавлять секрецию гонадотропных гормонов на уровне гипофиза. Этим может быть объяснена ановуляция и аменорея у больных с гиперпролактинемией.

Помимо участия в процессах репродукции пролактин оказывает влияние на метаболические процессы и водно-солевой обмен [1, 6].

Кроме синтеза пролактина в лактотрофах гипофиза, описана возможность синтеза молекул этого гормона в других отделах мозга, а также молочных железах, Т-лимфоцитах, стенке матки (децидуальной оболочке и миометрии) [3, 5].

Определено, что в регуляции выработки пролактина (как и других гормонов гипофиза) основное значение имеет гипоталамус — выделены пролактин-стимулирующие рилизинг-факторы и пролактин-ингибирующие факторы. Влияние гипоталамуса на лактотрофы может быть опосредовано нейроэндокринной, аутокринной и паракринной системами [7].

В настоящее время установлено, что основным пролактин-ингибирующим фактором является дофамин. Прямой эффект воздействия дофамина — это угнетение синтеза пролактина в передней доле гипофиза [3, 5]. Дофаминовые нейроны располагаются в заднем гипоталамусе и в медиальной зоне. Аксоны, начинающиеся от них, идут в перивентрикулярную и супрахиазматическую зоны, где происходит синтез гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). По портальным сосудам и нейронам туберо-инфундибулярной системы дофамин доставляется к аденогипофизу, где воспринимается специфическими дофаминовыми рецепторами на лактотрофах. Описаны подсемейства D1— и D2-рецепторов дофамина, которые оказывают различный эффект на аденилатциклазу. Так, активация дофаминового D1-рецептора увеличивает аденилатциклазную активность, в то время как связывание молекулы дофамина с мембранным D2-рецептором приводит к подавлению активности аденилатциклазы [8], что обусловливает снижение продукции цАМФ и торможение всех стадий синтеза пролактина. Описано также, что дофамин способен угнетать экспрессию гена пролактина и стимулировать «аутопереработку» синтезированных молекул пролактина [3, 5, 8].

Помимо этого, к веществам, подавляющим синтез пролактина, можно отнести ацетилхолин, гамма-аминомасляную кислоту, гастринрилизинг-пептид, лейэнкефалин, соматостатин. Увеличивать синтез пролактина способны тиролиберин, серотонин, вазоактивный интерстициальный пептид, гонадолиберин, эстрогены, прогестерон, опиоидные пептиды, окситоцин и ангиотензин II [5].

Отмечено, что некоторые физиологические состояния могут повышать уровень пролактина. К таким стимулам относят сон, прием пищи, физический и эмоциональный стресс, половой акт и, конечно же, беременность и лактацию.

Описанное изменение уровня пролактина у пациенток в условиях стресса (как физического, так и эмоционального) согласуется с представлениями о других звеньях патогенеза наружного генитального эндометриоза — НГЭ (угнетение активности макрофагов и натуральных киллерных (NK)-клеток в перитонеальной жидкости, истощение системы антиоксидантов).

Известно, что причина гиперпролактинемии может быть органической и функциональной. Органическая гиперпролактинемия возникает вследствие избыточной секреции пролактина опухолями гипофиза. Функциональная гиперпролактинемия обычно является следствием избыточной секреции перечисленных факторов, стимулирующих синтез пролактина, и описана при таких заболеваниях, как гипотиреоз, цирроз печени, хроническая почечная недостаточность, синдром поликистозных яичников [3].

Для выявления причин гиперпролактинемии возможно проведение стимулирующих и подавляющих функциональных проб с применением тиролиберина, метоклопрамида, агонистов дофамина [7].

Высказываются предположения, что пролактин принимает участие и в иммунных реакциях. Его секреция лимфоцитами и другими лейкоцитами увеличивается при активации иммунитета, воспалительных процессах, инфекциях и уменьшается при иммуносупрессии (лечении иммунодепрессантами, глюкокортикоидами, противоопухолевыми химиопрепаратами) [1].

Пролактин и его рецепторы в патогенезе НГЭ

Безусловно, генитальный эндометриоз влияет на репродуктивную функцию женщин [9—14]. В 1999 г. G. Gregoriou и соавт. [15] выявили, что гиперпролактинемия при НГЭ может рассматриваться как одна из значимых причин бесплодия, а уровень пролактина в крови больных НГЭ повышен и коррелирует со степенью распространенности заболевания. Однако следует отметить, что в ряде исследовательских работ не подтверждена взаимосвязь эндометриоза с повышенным уровнем пролактина или гиперпролактинемия не рассматривается как возможная причина бесплодия [16—18].

В 2006 г. была предпринята попытка оценить уровень пролактина в различных биологических жидкостях у больных с лапароскопически подтвержденным НГЭ. Определение пролактина выполнялось в сыворотке крови, перитонеальной жидкости больных эндометриозом и здоровых женщин. Кроме того, изучалось содержание пролактина в фолликулярной жидкости у больных НГЭ и у женщин с бесплодием без эндометриоза при проведении процедуры ЭКО.

Уровень пролактина в сыворотке крови оказался достоверно выше у пациенток с эндометриозом III—IV ст. (28,9±2,1 нг/мл) по сравнению с его содержанием в сыворотке крови здоровых женщин (13,2±2,1 нг/мл). При определении уровня пролактина в перитонеальной и фолликулярной жидкостях у больных эндометриозом и у здоровых женщин достоверных различий выявлено не было [19].

Несмотря на то что уровень пролактина в сыворотке крови возрастает с увеличением распространенности НГЭ, низкое содержание пролактина в перитонеальной жидкости у больных НГЭ косвенно указывает на то, что его секреция происходит не в эндометриоидных гетеротопиях [20]. Следует отметить, что эстрогены, напротив, активно секретируются самими гетеротопиями и определяются в перитонеальной жидкости в высокой концентрации. То что повышенная секреция пролактина носит центральный характер, указывают и тесты с метоклопрамидом и тиролиберином у больных НГЭ [21]. Хотя эктопическая продукция пролактина — довольно редкое явление, она описана при карциноме бронхов, гипернефроме [5]. Следует отметить, что поиски опухолевых клеток, способных продуцировать пролактин, продолжаются.

Значение пролактина в развитии НГЭ недостаточно изучено. Cчитается, что повышенный уровень пролактина среди прочих факторов может снижать фертильность больных эндометриозом [19]. Однако результаты работ, описывающих связь гиперпролактинемии с бесплодием у больных НГЭ, крайне противоречивы. Ряд авторов [15, 21—23] обнаруживают эту связь, в то время как другие исследователи [16—18] не отмечают достоверного повышения уровня пролактина у бесплодных пациенток с НГЭ.

В 2014 г. была опубликована работа, в которой коллектив авторов, основываясь на результатах определения в сыворотке крови 97 женщин репродуктивного возраста в секреторную фазу менструального цикла содержания онкомаркера CA-125 и пролактина, а также на основании интраоперационного обследования больных предложили использовать уровень СА-125 выше 19,9 Ед/л и содержание пролактина выше 14,8 нг/мл как диагностический критерий перитонеального эндометриоза. Отмечено, что чувствительность такого теста с определением двух перечисленных показателей составляет 77%, а специфичность 88% [24].

Помимо этого, в современной литературе пролактин рассматривается как мощный индуктор ангиогенеза [25—28], что имеет непосредственное значение для формирования очагов эндометриоза.

Однако в работе L. Martinez и соавт. [29] при обследовании 14 больных НГЭ было показано, что по сравнению с эндометрием (где в 79% случаев удается обнаружить рецепторы к пролактину) в очагах эндометриоза в пролиферативную фазу менструального цикла рецепторы к пролактину не определялись у 86%. Это может быть следствием различной регуляции экспрессии рецепторов к пролактину в эндометриоидных гетеротопиях и эндометрии.

Роль пролактина и дофамина в патогенезе эндометриоза могут подтвердить и результаты генетических исследований. При определении генетических полиморфизмов в 7-м экзоне гена дофаминового рецептора D2 у больных с распространенным эндометриозом достоверно чаще встречается редкий аллель С3438Т (замена цитидина на тимидин) по сравнению с таковым в контрольной группе [30]. Предположительно наличие данного аллеля может изменять механизмы рецепции и снижать ингибирующие влияния дофамина на синтез пролактина, а повышение уровня пролактина может создавать благоприятные условия для формирования новых сосудов в очагах эндометриоза и приводить к прогрессированию заболевания. Следует отметить, что рецепторы дофамина обнаружены в самих эндометриоидных гетеротопиях и эндометрии больных НГЭ [31]. Через взаимодействие с ними дофамин может снижать уровень сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) [32]. Это явилось предпосылкой для использования в терапии эндометриоза агонистов дофамина.

В то же время высокие уровни пролактина у больных эндометриозом могут быть следствием гиперэстрогенемии, выявляемой у данной группы больных [33, 34]. Эстрогены, связываясь с рецепторами лактотрофов гипофиза, стимулируют синтез в них пролактина.

Роль же гиперпролактинемии в патологии репродуктивной сферы может быть объяснена следующим образом: под воздействием высоких концентраций пролактина не происходит образования рецепторов к ЛГ, в результате чего формируется недостаточность лютеиновой фазы или ановуляция, которая приводит к недостаточной выработке прогестерона.

В исследовании P. Chew и соавт. [35] была рассмотрена роль изменения состава перитонеальной жидкости в патогенезе бесплодия у больных НГЭ. Уровень ФСГ в перитонеальной жидкости у больных НГЭ и пациенток контрольной группы не отличались в разные фазы цикла. Уровень Л.Г. был выше у пациенток с эндометриозом в обе фазы менструального цикла, повышение содержания пролактина в перитонеальной жидкости у больных НГЭ отмечено в лютеиновую фазу. Хотя уровень ФСГ, ЛГ и пролактина в перитонеальной жидкости являются не до конца изученными, высказываются мнения, что изменение концентрации ЛГ клинически может проявляться в нарушении созревания ооцитов, преждевременной лютеинизации еще неовулировавшего фолликула, хронической ановуляции [35]. Повышенные концентрации ЛГ и пролактина в перитонеальной жидкости могут подавлять выработку прогестерона в течение менструального цикла, что может приводить к увеличению экспрессии фосфолипазы, А и повышению ее активности, а также изменять содержание в перитонеальной жидкости простагландинов, простациклина и тромбоксана B. Поскольку перитонеальная жидкость находится в непосредственном контакте с гаметами, маточными трубами и яичниками, считается, что эти нарушения могут влиять на моторику маточных труб, функцию яичников и мешать оплодотворению. Если описанные механизмы верны, то патогенетически обоснованным представляется применение ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ) и агонистов дофамина в лечении больных НГЭ.

Следует также помнить, что дефицит прогестерона в сочетании с относительной гиперэстрогенемией у больных НГЭ является благоприятным условием для прогрессирования заболевания [36].

Повышение уровня пролактина у больных генитальным эндометриозом может быть обусловлено одним или несколькими из следующих факторов:

1) гиперэстрогенемия, выявляемая у данной группы больных;

2) активация иммунных клеток заброшенными в брюшную полость клетками эндометрия;

3) болевой синдром, изменяющий секрецию биологически активных аминов в ЦНС.

Можно предположить, что следствием гиперпролактинемии у больных НГЭ являются недостаточность функции яичников, нарушения менструального цикла, бесплодие, лакторея, сексуальные расстройства (снижение либидо, фригидность, аноргазмия), а также фоновые доброкачественные заболевания молочных желез, которые часто наблюдаются у больных эндометриозом.

Несмотря на наличие разнообразного числа (в том числе противоречивых) мнений о гиперпролактинемии у больных НГЭ, большинство авторов [15, 19, 21—23] признают роль пролактина в развитии и прогрессировании заболевания.

Возможности терапии агонистами дофамина в экспериментальных моделях и у больных эндометриозом

Для медикаментозного лечения пациенток с эндометриозом применяются препараты различных фармакологических групп (гормональные препараты, иммуномодуляторы, нестероидные противовоспалительные средства). Наиболее часто в лечении больных с эндометриозом применяются гормональные препараты, снижающие уровень эстрогенов в крови. Данные группы лекарственных средств обладают не только хорошим терапевтическим эффектом, но и рядом значимых побочных эффектов, существенно ограничивающих их применение. Отмечено, что в лечении больных НГЭ эффективными оказываются препараты, способные, помимо прочего, подавлять неоангиогенез. Однако традиционно ингибиторы ангиогенеза дают выраженные побочные эффекты и зачастую влияют и на физиологические процессы в организме женщины, могут быть несовместимы с беременностью.

При развитии эндометриоза неоангиогенез напрямую зависит от секреции ряда биологически активных веществ. К факторам, напрямую влияющим на неоангиогенез, традиционно относят VEGF, фактор роста гепатоцитов, IL-8, IL-15, фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, фактор, активирующий нейтрофилы (neutrophil-activating factor, growth-regulated gene-alpha), фактор некроза опухолей (TNF), эритропоэтин и ангиогенин. Следует отметить, что при сравнении экспрессии VEGF в гетеротопиях различного цвета наиболее высокие концентрации обнаружены в красных очагах эндометриоза, что согласуется с представлением о наибольшей их активности [37, 38].

Угнетение активности факторов ангиогенеза может подавлять рост эндометриоидных гетеротопий и способствовать терапевтическому эффекту в отношении НГЭ. К препаратам, подавляющим ангиогенез, можно отнести и агонисты дофамина [39].

На модели животных было показано, что агонисты дофаминовых рецепторов (D2) могут подавлять ангиогенез в опухолях, инактивируя сигналы рецептора VEGF [40, 41]. Описано, что агонисты дофамина могут снижать активность VEGF и подавлять неоангиогенез, в том числе в очагах эндометриоза. Механизмы подавления ангиогенеза агонистами дофамина не до конца изучены. Предполагается, что это может быть опосредованное через дофаминовые рецепторы — D2 угнетение (фосфорилирование) рецептора 2-го типа VEGF (VEGFR2) и, как следствие, изменение передачи внутриклеточных сигналов, а также непосредственное угнетение экспрессии VEGF и VEGFR2 [36].

К агонистам дофамина (дофаминомиметикам) в настоящее время относят следующие препараты [5]:

1. Производные алкалоидов спорыньи (эрголиновые)

1.1. Препараты 2-бром-α-эргокриптина (бромокриптина):

— содержащие 2,5 мг бромокриптина — бромокриптин;

— содержащие 5 и 10 мг бромокриптина — бромокриптин;

— содержащие 2,5 мг бромокриптина мезилата;

— содержащие 2,5 и 10 мг бромокриптина метансульфата;

1.2. Препараты 2-бром-α-эргокриптина (бромокриптина) и 2-бром-β-эргокриптина мезилата.

1.3. Препараты каберголина, содержащие 0,5 мг.

2. Производные трициклических бензогуанолинов (неэрголиновые):

Препараты хинаголида, содержащие 0,025 мг, 0,05 мг, 0,075 мг и 0,15 мг.

В 2011 г. описан эффект применения агонистов дофамина для лечения эндометриоза в эксперименте с животной моделью (линия мышей). Лабораторным животным моделировали эндометриоз, подсаживая на брюшину эндометриоидные гетеротопии, полученные при операциях у женщин с НГЭ [38, 40]. Мышам с хирургически индуцированным эндометриозом на брюшине проводили лечение с применением каберголина 50 мг/кг ежедневно или хинаголида по 50 и 200 мг/кг ежедневно в течение 14 дней. Контрольную группу составили животные с эндометриозом, получавшие плацебо. После окончания лечения оценивались размеры поражений, клеточная пролиферация, васкуляризация очагов эндометриоза и экспрессия генов ангиогенеза.

После окончания лечения с применением агонистов дофамина в обеих группах отмечалось угнетение неоангиогенеза по сравнению с контрольной группой [40, 41]. Следует отметить, что по таким показателям, как уменьшение размеров очагов эндометриоза, снижение уровней VEGF мРНК и VEGFR2 мРНК, неэрголиновые агонисты дофамина показали такую же эффективность, как и эрголиновые, что свидетельствует о возможности применения обеих групп препаратов для лечения больных НГЭ [40]. Помимо изменений в системе VEGF/VEGFR2 агонисты дофаминовых рецепторов влияют на макрофаги и фибробласты в окружении очагов эндометриоза и через данные клетки тоже могут оказывать супрессивное влияние на неоангиогенез. Снижение экспрессии гена VEGF при лечении каберголином отмечено и другими исследователями [31].

В 2014 г. была предпринята попытка сравнения эффективности различных препаратов (лейпрорелин, бромокриптин, каберголин) при лечении крыс с хирургически индуцированным эндометриозом. В работе была показана схожая эффективность а-ГнРГ и агонистов дофамина в уменьшении размеров эндометриоидных гетеротопий [41].

После успешных экспериментов применения агонистов дофамина на животной модели эффективность терапии агонистами была оценена у пациенток с эндометриозом. При назначении хинаголида было отмечено уменьшение размеров очагов на 69,5%; в 35% случаев эндометриоидные гетеротопии полностью исчезли [42]. Из побочных эффектов терапии только в 1 случае описана рвота, из-за возникновения которой пациентке пришлось прервать лечение.

Представляла интерес попытка сравнения эффективности применения агониста дофамина с эффективностью а-ГнРГ в лечении больных с эндометриомами: 71 пациентка получала каберголин 0,5 мг 2 раза в неделю в течение 12 нед и 69 пациенток получали лечение агонистом ГнРГ 3,75 мг подкожно в течение 3 мес. Результат считался положительным при уменьшении размеров эндометриомы на 25% в течение 3 мес лечения: такой результат был достигнут у 64,7% больных, получавших каберголин, и у 21,7% больных, получивших лечение а-ГнРГ. К дополнительным преимуществам терапии каберголином авторы отнесли отсутствие выраженных побочных гипоэстрогенных эффектов и меньшую стоимость лечения [43].

Несмотря на то что терапия агонистами дофаминергических рецепторов имеет патогенетическое обоснование у больных НГЭ, применение данных препаратов из-за небольшого числа проведенных исследований продолжает рассматриваться как альтернативный метод лечения больных эндометриозом. В то же время многими исследователями отмечено, что назначение агонистов дофамина больным НГЭ представляется наиболее перспективным направлением антиангиогенной терапии при эндометриозе [43]. С учетом проангиогенного эффекта пролактина представляется целесообразной коррекция его уровня с целью подавления роста уже имеющихся очагов и/или предотвращения формирования новых гетеротопий при ретроградном забросе менструальной крови.

К преимуществам терапии пациенток с генитальным эндометриозом с использованием агонистов дофамина можно также отнести отсутствие характерных для антиэстрогенной терапии побочных эффектов (снижение минеральной плотности костной ткани, появление «приливов» жара). Важно также отметить, что применение каберголина на этапе прегравидарной подготовки и во время беременности не увеличивает риск самопроизвольного выкидыша, преждевременных родов или врожденных аномалий развития плода [44, 45].

Несомненно, для более полной оценки эффективности и безопасности использования агонистов дофамина в терапии пациенток с НГЭ требуется проведение многоцентровых слепых исследований, включающих значительное число пациенток.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail