Новые аспекты повышения эффективности комплексной терапии и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний матки и придатков у женщин после выскабливания стенок полости матки по поводу самопроизвольного аборта или неразвивающейся беременности

Одной из наиболее частых причин невынашивания беременности могут являться как внутриутробные и урогенитальные инфекции, так и хромосомные нарушения у плода [1—6, 9]. Вопрос о связи персистенции вирусной инфекции и привычного невынашивания беременности продолжает оставаться актуальным, а проблема влияния инфекций на возникновение аномалий хромосомного набора эмбриона мало изучена. Внутриутробные инфекции и инфекции урогенитального тракта у женщин играют негативную роль на ранних этапах внутриутробного развития эмбриона, приводя, в частности, к остановке его развития. В случае прерывания беременности по типу неразвивающейся преобладает вирусная инфекция. Присутствие инфекционных агентов в репродуктивной сфере женщины во время беременности может оказать непосредственное мутагенное воздействие на хромосомный аппарат эмбриона, вызывая нарушения кариотипа или создавать неблагоприятный окружающий фон, способствующий возникновению хромосомных аномалий [7, 8]. Особая роль отводится хламидиям, микоплазмам, уреаплазмам, цитомегаловирусу, вирусу простого герпеса и вирусу Эпштейна—Барр. Установлено, что высокая частота хронических воспалительных заболеваний матки, вызывающих длительную персистенцию бактериальных и вирусных агентов в эндометрии, наличие специфических иммунных антител к вирусу простого герпеса, цитомегаловирусу и вирусу Эпштейна—Барр, недостаточность альфа- и гамма-интерферонов (ИФН) в дальнейшем приводят к репродуктивным неудачам [9—14].

Наибольшую эффективность терапии инфекционных заболеваний следует ожидать от препаратов, сочетающих этиотропный и иммуномодулирующий эффекты. Весьма желательным свойством препарата также должна быть его поливалентность, поскольку применение антивирусных химиопрепаратов сопровождается появлением ингибитор-резистентных штаммов вирусов. В данном аспекте интерес представляет отечественный препарат рекомбинантного интерферона — ИФН альфа-2b с антиоксидантами — токоферола ацетатом и аскорбиновой кислотой — виферон[15].

Виферон оказывает противовирусное и иммуномодулирующее действие. Под действием препарата в организме усиливается активность естественных киллеров, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, фагоцитарная активность, интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, экспрессия антигенов МНС (главного комплекса гистосовместимости) 1-го и 2-го типа.

К традиционному перечню способов лечения больных с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта относят антибактериальную, противовирусную, общеукрепляющую, иммуностимулирующую терапию и физиотерапию. Комплексное использование перечисленных методов позволяет получить выраженный клинический эффект, превосходящий эффект каждого из составляющих методов лечения в отдельности [11, 15—17].

Цель исследования — совершенствование терапии и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний матки и придатков у женщин после операции выскабливания стенок полости матки по поводу самопроизвольного аборта или неразвивающейся беременности.

В соответствии с целью и задачами исследования с мая 2010 г. по декабрь 2012 г. на базе исследовательского центра ГУЗ ЛГБ № 4 «ЛипецкМед» обследованы 53 пациентки, госпитализированные с диагнозами «самопроизвольный аборт», «аборт в ходу», «неразвивающаяся беременность», «анэмбриония» в возрасте от 18 до 40 лет. Диагноз устанавливался на основании характерных клинических проявлений, лабораторной и УЗИ-диагностики. С диагнозом самопроизвольный аборт наблюдались 49% пациенток, неразвивающаяся беременность — 51%. Из сопутствующих гинекологических заболеваний миома матки выявлена у 3 женщин, эктопия шейки матки — у 11 пациенток, эндометриоз — у 1, хронический сальпингоофорит — у 4. Из воспалительных заболеваний урогенитального тракта в анамнезе выявлено, что уреаплазмоз был у 3 пациенток, микоплазмоз — у 2, хламидиоз — у 4. Методом случайной выборки пациентки были разделены на две группы: основная группа — 28 пациенток получали исследуемый виферон в суппозиториях по 500 000 МЕ на фоне стандартной терапии, 25 пациенток входили в контрольную группу и получали только стандартную терапию.

Условно-патогенных и патогенных возбудителей инфекционных заболеваний урогенитального тракта у женщин исследовали регламентируемыми методами: бактериоскопическим, бактериологическим и молекулярно-генетическим.

Параметры эффективности использованных методов оценивались с помощью параметрических и непараметрических методов. Статистический анализ данных проводился с использованием пакета программ Statistica 6.0 и программы Microsoft Excel 2010, что позволило сравнивать организованные группы данных с использованием критерия Стьюдента (t-критерия) и статистического непараметрического критерия — точного метода Фишера, не зависящего от характера распределения показателей.

Основной целью применения медикаментозных средств после проведения операции выскабливания стенок полости матки являлась профилактика возникновения инфекционно-воспалительных осложнений.

В зависимости от клинического состояния пациентки, характера возбудителя (в случае его выявления по данным микробиологического исследования), показателей лабораторных тестов и инструментальных методов обследования были рекомендованы и разрешены для использования в этом исследовании следующие антибактериальные препараты, в соответствии со стандартным режимом дозирования: ципрофлоксацин — 500 мг 2 раза в сутки в течение 7—10 дней, доксициклин 200 мг внутрь в первый прием, затем 100 мг 2 раза в сутки в течение 7—10 дней, азитромицин 1,0 г внутрь однократно, цефазолин внутримышечно 1,0 мг 2 раза в сутки в течение 5—7 дней, амикацин 0,5 мг внутримышечно 2 раза в сутки 5—7 дней, метрогил внутривенно капельно 100 мл 1 раз в день в течение 3—5 дней, метронидазол по 1 таблетке 3 раза в день в течение 7 дней.

Также при наличии соответствующих показаний были разрешены к применению препараты следующих групп:

1) мембраностабилизаторы: эссенциале-форте по 2 капсулы 3 раза в день, не менее 3 нед внутрь;

2) противовоспалительные препараты: индометацин по 1 таблетке 3 раза в день в течение 7—10 дней, 10% раствор хлорида кальция внутривенно 10 мл в течение 10 дней, или 10% раствор кальция глюконата 5 мл внутримышечно, или 10% раствор тиосульфата натрия 10 мл внутривенно;

3) симптоматическая терапия: сокращающие препараты — окситоцин 1,0 мл (5 ЕД) 2 раза в день в течение 5—7 дней;

4) при инфицированном (лихорадочном) аборте могла быть проведена дезинтоксикационная терапия препаратом реамберин 400,0 внутривенно капельно, внутривенно капельно 0,5% раствором диоксидина 10 мл, который разбавляли 5% раствором глюкозы или изотоническим раствором натрия хлорида;

5) поливитамины;

6) при сниженном уровне гемоглобина (менее 100 г/л): сорбифер по 1 таблетке 1 раз в день 10 дней.

Помимо применения антибактериальных препаратов, с целью терапии и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний после операции выскабливания стенок полости матки, которая была назначена врачом-исследователем центра, пациенткам было разрешено принимать показанные им лекарственные препараты по поводу сопутствующих заболеваний. Также пациентке могла быть оказана неотложная помощь в случае необходимости.

Исследуемый препарат виферон (интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный) в суппозиториях по 500 000 МЕ вводился пациенткам основной группы по 1 суппозиторию ректально 2 раза в день в течение 10 дней. Пациентки контрольной группы получали стандартную терапию.

Оценку эффективности терапии в основной группе по сравнению с таковой в контрольной группе проводили по установленным критериям:

— сокращению продолжительности периода кровянистых выделений;

— уменьшению продолжительности периода болевого синдрома;

— сокращению средней продолжительности заболевания;

— снижению частоты возникновения осложнений в период проведения лечения;

— улучшению лабораторных показателей на фоне проводимой терапии;

— снижению уровня лейкоцитов в мазках до нормы, снижению уровня лейкоцитов в крови;

— сроку снижения уровня С-реактивного белка (СРБ) и сроку нормализации других иммунологических показателей от начала лечения;

— сокращению сроков нормализации размеров матки и толщины эндометрия по данным УЗИ;

— сокращению сроков нормализации скорости кровотока в маточных сосудах при УЗИ-исследовании с использованием допплерометрии;

— повышению индекса резистентности (степень готовности матки к беременности) на фоне проводимой терапии.

При анализе динамики клинических симптомов выявлено достоверное снижение продолжительности болевого синдрома и уменьшение интенсивности кровяных выделений из влагалища у пациенток основной группы (р<0,05).

Результаты сравнения продолжительности периода болевого синдрома в процессе лечения пациенток обеих групп приведены в табл. 1.

Результаты исследования показали, что средняя продолжительность периода болевого синдрома в основной группе пациенток была меньше, чем в контрольной, и составила 4,75±0,56 дня против 6,08±0,94 дня соответственно. При этом также было отмечено, что более низкое среднее значение этого показателя в основной группе определилось достоверно меньшим числом пациенток, продолжительность периода болевого синдрома у которых составила 10 дней и более: у 10,7 и у 36% (p=0,02) в основной и контрольной группах соответственно (рис. 1).

При оценке продолжительности периода кровяных выделений в основной группе по сравнению с таковой в контрольной группе выявлено сокращение продолжительности периода кровяных выделений, а также достоверное уменьшение (р<0,05) числа больных (выраженное в процентах от исходного числа пациенток) с кровяными выделениями в основной группе по сравнению с этими показателями в контрольной группе. Также была рассмотрена динамика интенсивности (обильные или умеренные) и характера выделений, т. е. изменение характера выделений с кровянистых на слизистые. Таким образом, можно отметить, что в основной группе пациенток быстрее изменялся и характер выделений (прекращение кровяных выделений и появление слизистых) и их интенсивность (от обильных к умеренным).

Данные о динамике характера и интенсивности выделений у пациенток представлены на рис. 2 и 3 (в процентах от исходного числа пациенток).

При оценке динамики числа лейкоцитов при микроскопии мазка из цервикального канала к 10-му дню среднее значение числа лейкоцитов в контрольной группе снизилось (с 44,0±9,0 до 38,05±5,23), хотя и не достоверно, тогда как в основной группе (применение виферона) среднее значение практически не изменилось (42,79±8,14 и 42,9±5,65 и исходно на 10-й день исследования соответственно).

При анализе влияния проводимой терапии на динамику лабораторных показателей были получены данные, свидетельствующие о положительном влиянии включения препарата виферона в форме суппозиториев ректальных (интерферон альфа-2b), в дозе 500 000 МЕ в комплекс лечения.

Показатели общего анализа крови в динамике наблюдения до лечения, на 7-й день терапии, 10-й день терапии и 14-й день существенно не изменялись. Все показатели находились в пределах нормы. Достоверных их различий между группами не отмечалось (p>0,05), кроме показателя скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

Динамика СОЭ в обследуемых группах показала, что, несмотря на наличие выраженной тенденции к снижению этого показателя в обеих группах, в основной группе, получавшей, кроме стандартной терапии, виферон, к 14-му дню лечения снижение было достоверным (р=0,04), что может свидетельствовать об уменьшении интенсивности воспалительного процесса. Результаты обследования приведены на рис. 4.

Конечные значения СОЭ на 14-й день наблюдения в группе пациенток, в комплекс лечения которых был включен виферон, также были достоверно ниже, чем в контрольной группе пациенток (6,84±0,77 и 4,84±0,52 мг/ч; p=0,04). Также можно отметить, что в основной группе к 14-му дню наблюдения достоверно чаще отмечалось снижение уровня СОЭ, если оценивать число пациенток, у которых произошли те или иные изменения в динамике данного показателя (у 15 пациенток; p=0,006); в контрольной группе различия были не достоверны.

При анализе влияния проводимой терапии на уровень СРБ и другие биохимические показатели с начала лечения в основной группе по сравнению с контрольной группой было отмечено, что у пациенток, в комплекс лечения которых входил или не входил виферон, данные биохимических исследований достоверно не различались.

При анализе биохимических показателей в обеих обследуемых группах было выявлено, что среднее значение С-реактивного белка снизилось более, чем в 2 раза в обеих группах: к 14-му дню в 1-й группе при исходном среднем значении 11,6±6,1 мг/л среднее значение снижения составило 7,70±6,94 мг/л, во 2-й группе при исходном среднем значении 10,2±4,4 мг/л среднее значение снижения составило 6,95±5,76 мг/л. При этом в обеих группах число пациенток со снизившимися значениями этого показателя было достоверно больше, чем число пациенток, у которых этот показатель увеличился (р=0,0001 и р=0,019 в 1-й и 2-й группах соответственно).

Динамика остальных показателей происходила в пределах нормального диапазона референсных значений и не имела клинической значимости.

С целью наблюдения за состоянием матки и других органов малого таза, динамики ее размеров и мониторинга возникновения нежелательных явлений — всем пациенткам выполнялось ультразвуковое исследование органов малого таза.

Одним из основных параметров являлось наблюдение за динамикой изменения толщины эндометрия.

Анализ полученных результатов показал, что динамика изменения толщины эндометрия в обеих группах в процессе наблюдения практически не различалась, что подтверждалось отсутствием достоверных различий между двумя группами по частоте выявления в каждой из них пациенток с одним из трех размеров толщины эндометрия во всех временных точках контроля (до лечения, в 7-й, 14-й дни лечения и при визите последующего наблюдения). Следует отметить, однако, что изменения толщины эндометрия в каждой группе оказались достоверными. В обеих группах достоверно чаще пациентки из большего по толщине диапазона перемещались в диапазон с меньшей толщиной эндометрия: 14 из 25 пациенток в 1-й группе (p=0,00026) и 16 из 27 пациенток во 2-й группе (p=0,00007), что свидетельствовало о нормальной скорости уменьшения толщины эндометрия после прерванной беременности; и только у 2 пациенток в каждой группе толщина эндометрия увеличилась.

К концу лечения в обеих группах доля пациенток с толщиной эндометрия менее 0,6 см увеличилась более чем в 2 раза в 1-й группе с 40 до 84% (p=0,0001) и во 2-й группе с 35,7 до 88,9% (p=0,0003); в то же время практически не осталось пациенток с толщиной эндометрия более 1,0 см (в основной группе их число снизилось с 20% до 0 (p=0,05) и в контрольной группе с 25,0 до 3,7% (p=0,05).

Результаты приведены на рис. 5.

Таким образом, можно сделать вывод, что в обеих группах толщина эндометрия и ее динамика соответствовали нормальным показателям с учетом менструального цикла.

Также было отмечено, что в процессе лечения практически у всех пациенток в обеих группах произошло уменьшение объема матки по всем трем контролируемым размерам: длина — переднезадний размер — ширина (табл. 2).

Как следует из приведенных в табл. 2 результатов, динамика изменений размеров матки в процессе лечения практически не различалась, за исключением тенденций, отмеченных к 14-му дню наблюдения по сравнению с данными обследования до лечения.

Анализ приведенных выше данных позволяет отметить, что включение интерферона альфа-2b человеческого рекомбинантного в суппозиториях по 500 000 МЕ в комплексную терапию и профилактику инфекционно-воспалительных заболеваний после самопроизвольного прерывания беременности оказывает положительное влияние на скорость репаративных процессов в матке после самопроизвольного прерывания беременности. Изменения сопровождаются более выраженным уменьшением большинства размеров матки, причем снижение ширины в контрольной группе оказалось достоверно более выраженным (–14,74±1,97 мм против –8,92±1,64 мм в основной группе; p=0,03).

С целью контроля уровня скорости кровотока в сосудах матки в ходе наблюдения пациенткам выполнялась допплерометрия маточных сосудов (рис. 6).

Из приведенных на рис. 6 результатов следует, что динамика всех 5 показателей допплерометрии идентична, так как ни в одной временной точке средние значения этих показателей в двух сравниваемых группах достоверно не различались (p>0,05).

Ко дню визита последующего наблюдения достоверно увеличились средние значения:

— систоло-диастолического соотношения (с 5,85±0,66 до 8,99±1,03 и с 5,21±0,31 до 8,31±0,84 в контрольной (p=0,02) и основной (p=0,001) группах соответственно);

— индекса резистентности (с 0,78±0,02 до 0,85±0,02 и с 0,79±0,01 до 0,85±0, в контрольной (p=0,02) и основной (p=0,001) группах соответственно);

— пульсационного индекса (с 1,94±0,16 до 2,51±0,16 и с 1,83±0,09 до 2,42±0,15 в контрольной (p=0,02) и основной (p=0,001) группах соответственно).

К визиту последующего наблюдения за лечением снизилось, хотя и недостоверно, среднее значение максимальной конечной диастолической скорости в контрольной группе (с 8,54±1,17 до 6,19±1,72 см/с) и достоверно (p=0,001) в основной группе (с 8,46±0,99 до 5,46±0,5815 см/с).

К визиту последующего наблюдения незначительно и недостоверно в обеих группах увеличилось среднее значение пиковой систолической скорости (с 37,27±3,1 до 39±3,43 см/с и с 37,32±3,01 до 38,01±2,2 см/с в контрольной и основной группах соответственно).

Таким образом, после комплексной терапии пациенток основной группы выявлено более выраженное сочетанное изменение параметров гемодинамики в сосудах матки, в частности, за счет снижения диастолической скорости кровотока и тенденции к повышению уголнезависимых (пульсационный индекс и индекс резистентности) индексов кривых скоростей кровотока, что положительно влияет на восстановление перфузии на всех уровнях маточных сосудов.

Динамика изменений каждого из 5 показателей, полученных при проведении допплерометрии, и число пациентов, у которых значения этих показателей увеличились или снизились (с использованием биномиального критерия), также по большей части оказались достоверными в обеих группах.

Все пациентки переносили лечение хорошо, побочных эффектов или аллергических реакций отмечено не было.

Таким образом, результаты исследования демонстрируют высокую эффективность предложенного комплексного лечения с использованием противовирусных (виферон), антибактериальных и симптоматических препаратов.

В ходе проведенного клинического исследования показано, что включение виферона (интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный в комплексе, а антиоксидантами витаминами С и Е) в дозе 500 000 МЕ (суппозитории ректальные) 2 раза в сутки в течение 10 дней в схему стандартной терапии и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний у женщин после выскабливания стенок полости матки по поводу самопроизвольного аборта или неразвивающейся беременности способствует сокращению интенсивности кровяных выделений, уменьшению продолжительности болевого синдрома, нормализации размеров матки, улучшению показателей сосудистого кровотока в матке, а также влияет на динамику показателя СОЭ в сторону снижения. Доказаны безопасность и хорошая переносимость препарата. В ходе проведенного исследования не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления.