Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Зайдиева Я.З.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Рифатова А.В.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Взаимосвязь эстрогенов, гормонов роста и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа у здоровых женщин и женщин, больных акромегалией, в постменопаузе

Авторы:

Зайдиева Я.З., Рифатова А.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(5): 32‑38

Просмотров: 10092

Загрузок: 141

Как цитировать:

Зайдиева Я.З., Рифатова А.В. Взаимосвязь эстрогенов, гормонов роста и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа у здоровых женщин и женщин, больных акромегалией, в постменопаузе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(5):32‑38.
Zaĭdieva IaZ, Rifatova AV. An association between estrogens, growth factor, and insulin-like growth factor 1 in postmenopausal healthy and acromegalic women. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2014;14(5):32‑38. (In Russ.).

?>

Организм человека представляет собой комплекс физиологических систем (нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, выделительной и др.) [1], и только их слаженная работа обеспечивает сохранность его здоровья.

С увеличением возраста функция большинства систем организма меняется. Изучение данных изменений играет большую роль в понимании как происходящих возрастных физиологических процессов, так и особенностей, характерных для отдельных заболеваний у человека.

Возрастные изменения касаются, в частности, женской половой системы. К гормонам, контролирующим состояние женской репродуктивной системы, относятся не только лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), но и семейство пептидных гормонов, включающее гормон роста (ГР, соматотропный гормон), пролактин (ПРЛ) и хорионический (плацентарный) лактоген [10]. В настоящее время интенсивно изучается влияние ГР на женскую репродуктивную систему, поскольку и недостаток ГР, и его избыток приводят к сбоям в ее деятельности.

Гормон роста и инсулиноподобный фактор роста 1-го типа

ГР синтезируется соматотропными клетками передней доли гипофиза и представляет собой молекулу белка небольших размеров, включающую 191 аминокислотный остаток в единой цепи. Гормон обеспечивает рост практически всех тканей организма, способных к росту. Стимулирующий эффект ГР проявляется в увеличении как размеров клеток, так и количества митотических делений в клетке, с последующей дифференцировкой соответствующих типов клеток, например, в растущих костной или мышечной тканях.

Помимо главного эффекта (роста), ГР вызывает и другие эффекты, в том числе: 1) увеличение скорости синтеза белка в большинстве клеток организма; 2) возрастание мобилизации жирных кислот из жировой ткани, увеличение количества свободных жирных кислот в крови и их использование для получения энергии; 3) повсеместное снижение скорости утилизации глюкозы в организме, т.е. в итоге ГР увеличивает количество белков, способствует использованию запасов жира и сберегает углеводы [1].

Под влиянием ГР в печени (в незначительных количествах и в некоторых других тканях) образуются мелкие своеобразные белки, названные соматомединами, которые могут стимулировать все процессы роста костей. Во многом влияние соматомединов подобно влиянию инсулина на процессы клеточного роста, поэтому соматомедины еще называют инсулиноподобными факторами роста (ИФР).

Выделено 4 соматомедина, наиболее важным из которых является соматомедин С (также называемый ИФР-1). Его концентрация в крови напрямую связана со скоростью секреции ГР. Действие ГР на клеточном уровне непродолжительно, но пролонгируется влиянием ИФР-1. ГР образует слабые связи с белками плазмы крови, поэтому он быстро поступает из крови в ткани (период его полувыведения составляет менее 20 мин). Напротив, ИФР-1 прочно связан с белком-носителем, который подобно соматомедину С медленно покидает кровь (период его полувыведения превышает 20 ч), что существенно продляет действие ГР, обеспечивающее рост тканей [1, 10].

Синтез и секреция ГР контролируются двумя нейропептидами - рилизинг-гормоном ГР (соматолиберин) и соматостатином, которые вырабатываются клетками гипоталамуса. В течение дня уровень ГР в плазме сохраняется низким; пик содержания ГР отмечается после приема пищи, и его уровень прогрессивно увеличивается на протяжении первых 2 ч глубокого сна.

У растущих детей интегральная суточная продукция ГР существенно выше, чем у взрослых. На протяжении многих лет считалось, что продукция ГР прекращается во взрослом состоянии, что не соответствует действительности. По мере увеличения возраста у пожилых людей продукция гормона медленно снижается до 25% относительно юношеского уровня [1, 3].

Эстрогены

Эстрогены - женские половые гормоны, которые преимущественно секретируются яичниками, но эстрогены в небольшом количестве могут продуцироваться также корковым веществом надпочечников.

У женщины в плазме крови циркулируют эстрогены 3 типов: β-эстрадиол, эстрон и эстриол. Яичники продуцируют главным образом β-эстрадиол, наряду с которым в небольшом количестве секретируется эстрон. Большая часть эстрона образуется в периферических тканях из андрогенов, секретируемых корковым веществом надпочечников и текаклетками яичников. Основным гормоном, циркулирующим в крови женщин репродуктивного возраста, является эстрадиол, тогда как в постменопаузе превалирует эстрон. Эстриол относится к гормонам со слабо выраженными эстрогенными свойствами, и является производным эстрадиола и эстрона, образующихся в печени. Эстрогенная активность β-эстрадиола в 12 раз выше, чем эстрона, и в 80 раз выше, чем у эстриола [3, 10].

Влияние эстрогенов на ГР и ИФР-1

В регуляции роста и развития организма существует тесное взаимодействие между эстрогенами и ГР, что подтверждается в подростковом возрасте. Повышение уровней ГР и эстрогенов запускает быстрый скачок роста, который сопровождается резкими изменениями физического развития, приводя к формированию гендерспецифичного телосложения (A. Juul и соавт., 1994).

Молекулярные основы

Эстрогены регулируют метаболические эффекты ГР. Данные эффекты наблюдаются не только на уровне секреции, но также и на уровне экспрессии рецепторов и сигнальной системы.

В недавно проведенном исследовании установлено, что эстрогены угнетают активацию ГР через JAK/STAT-систему, т.е. путь, состоящий из янус-киназы (JAK) и сигнального белка - трансдуктора и активатора транскрипции (STAT). Данное угнетение дозозависимо и происходит в результате супрессии индуцированного ГР фосфорилирования JAK2, приводящего к редукции транскрипционной активности STAT3 и STAT5 [27]. Эстрогены также стимулируют экспрессию SOCS-2 (2-го белка - супрессора цитокиновой сигнализации), что, в свою очередь, угнетает действие JAK2, который играет ведущую роль в активации большинства сигнальных каскадов рецептора к ГР. Угнетающий эффект действия эстрогенов, опосредованный через SOCS-2, - это относительно недавно открытый механизм стероидной регуляции цитокиновых рецепторов и ГР [22, 27-29].

Особенности периода климактерия

Как известно, в периоде климактерия у женщин происходит постепенное истощение овариального резерва яичников, в результате чего снижается секреция эстрадиола. Вместе с тем в этот возрастной период жизни происходит снижение секреции ГР и ИФР-1. Механизмы, лежащие в основе этого, неясны, хотя полагают, что причиной может быть неустойчивая секреция гипоталамусом соматолиберина и соматостатина в портальный кровоток. Гипофиз продолжает отвечать на прямую стимуляцию нейропептидов, влияющих на секрецию ГР [18], хотя некоторые авторы обнаружили снижение с возрастом ответа ГР на соматолиберин [21, 32].

У женщин уровни ГР и ИФР-1 выше, чем у мужчин аналогичного возраста, но это различие исчезает после наступления менопаузы. Данное явление связывают с влиянием эстрогенов на секрецию ГР и ИФР-1 [26].

В проспективном исследовании установлено, что у женщин, находящихся в периоде перименопаузы, достигших менопаузы уровни ИФР-1 значительно ниже, чем у тех, кто находился в периоде пременопаузы. Это свидетельствует о независимых от возраста эффектах действия эстрогенов на ось ГР-ИФР-1 [31].

Кроме половых стероидов на секрецию ГР у взрослых оказывают сильное влияние такие факторы, как питание, ожирение и физическое состояние. Так как эти факторы значительно различаются между людьми, они могут исказить интерпретацию данных. Жировая масса является независимым предиктором общей суточной секреции ГР. Этим можно объяснить, почему секреция ГР с возрастом падает быстрее у мужчин, чем у женщин, и почему у женщин в периоде менопаузы, когда возможна значительная прибавка висцеральной жировой массы, наблюдается быстрое снижение секреции ГР. Связь между секрецией ГР, составом тела и периферическим метаболизмом сложная и тесно взаимо­связанная, а причинная взаимосвязь скрыта [16].

Влияние эстрогенов на различные системы организма, в частности изменение жировой массы, было изучено рядом исследователей у женщин, вступающих в период менопаузы. Результаты противоречивы, так как в разных публикациях сообщалось о повышении (E. Pochlman и соавт., 1995; C. Ley и соавт., 1992), снижении или отсутствии изменений жировой массы (J. Aloia и соавт., 1991; Q. Wang и соавт., 1994). В большинстве перекрестных сравнений сообщается о более высоком содержании жира и более низкой мышечной массе у женщин в постменопаузе, по сравнению с женщинами периода менопаузального перехода (R. Pasquali и соавт., 1994).

Климактерий

Более ⅓ жизни женщины проходит в так называемом климактерическом периоде. Климактерический период - это физиологический переходный период в жизни женщины, или своеобразная ступень жизни, занимающая период времени между репродуктивным и пожилым возрастом. Репродуктивное старение является длительным процессом, который начинается со снижения и прекращения фертильности, а затем и гормональной функции яичников. Рабочая группа экспертов из 5 стран по изучению этапов старения репродуктивной системы женщин STRAW (Stages of Reproductive Aging Workshop + 10) на симпозиуме, состоявшемся 20-21 сентября 2011 г. в Вашингтоне (США), пересмотрела систему критериев различных этапов функционирования репродуктивной системы женщин, разработанную группой экспертов STRAW в 2001 г., т.е. через 10 лет (+10) после 1-й редакции этой системы, с учетом новых научных достижений. Согласно новой редакции рабочей группы STRAW +10 [35] в климактерии выделяют несколько фаз: менопаузальный переход, менопаузу, перименопаузу и постменопаузу. Постменопаузой называют период после наступления менопаузы (т.е. после последней менструации) [7, 10].

Гормональные параметры постменопаузы

Для постменопаузы характерны следующие гормональные критерии:

- низкий уровень эстрадиола (<80 пмоль/л);

- высокое содержание ФСГ, значительно превышающее таковое ЛГ, соответственно, индекс ЛГ/ФСГ менее единицы;

- величина соотношения эстрадиола к эстрону менее единицы, возможна относительная гиперандрогения;

- низкий уровень глобулина, связывающего половые стероиды;

- крайне низкий уровень антимюллерового гормона (АМГ) и ингибина, особенно типа Б [7, 10].

Классификация климактерических расстройств

Среди климактерических расстройств выделяют три группы:

1) ранние симптомы - вазомоторные (приливы жара, ознобы, повышенная потливость, головные боли, гипотония или гипертензия, учащенное сердцебиение) и эмоционально-вегетативные (раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость, снижение либидо);

2) средневременные симптомы: урогенитальные (сухость во влагалище, боль при половом сношении, зуд и жжение, уретральный синдром, цисталгия, недержание мочи), симптомы нарушения функции кожи и ее придатков (сухость, ломкость ногтей, появление морщин, сухость и выпадение волос) и сексуальная дисфункция;

3) поздние обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания, постменопаузальный остеопороз, остео­артриты. Большинство данных симптомов и заболеваний связывают с дефицитом эстрогенов [7, 10].

Заместительная гормональная терапия и ее влияние на ГР и ИФР-1

Для купирования симптомов дефицита эстрогенов и профилактики поздних осложнений в период климактерия многим женщинам назначают заместительную гормональную терапию (ЗГТ) [7, 10]. В задачи данного обзора не входило подробное рассмотрение всех аспектов применения ЗГТ при лечении климактерического синдрома. Поэтому мы остановились лишь на вопросах изучения влияния экзогенных эстрогенов на ГР и ИФР-1 в физиологический период угасания функции яичников, тем более что в последние годы в литературе появляется все больше работ по этой теме.

В 2008 г. в Финляндии было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование [24], в котором приняли участие 18 женщин, находящихся в постменопаузе (возраст 58-70 лет), и 17 женщин, находящихся в пременопаузе (возраст 45-51 год). Женщинам в постменопаузе назначали в непрерывном режиме комбинированный эстроген-гестагенный препарат (2 мг эстрадиола валерата + 0,7 мг норэтистерона) или плацебо в течение 6 мес, а женщины в пременопаузе получали в циклическом режиме ЗГТ (2 мг эстрадиола валерата в течение 16 дней и 2 мг эстрадиола валерата + 1 мг норэтистерона в течение 12 дней) или плацебо также в циклическом режиме. До начала лечения и через 6 мес от начала терапии всем женщинам определяли суточную секрецию (через каждые 20 мин в течение суток) ГР, пролактина и кортизола. Исходно у женщин в постменопаузе определялись более низкие средние суточные уровни ГР, ночные уровни ГР и максимальные уровни ГР по сравнению с данными показателями у женщин в пременопаузе, в то время как различий средних дневных и минимальных уровней, а также числа пиков не выявлено. После проведения ЗГТ средние суточные уровни ГР у женщин в постменопаузе не отличались от исходного уровня показателя у женщин в пременопаузе. Кроме того, перечисленные показатели были выше у женщин в постменопаузе, получавших данную терапию, по сравнению с получавшими плацебо. Данное исследование - еще одно доказательство того, что менопауза сопровождается сниженным суточным уровнем ГР и пролактина, обратимыми в результате терапии ЗГТ. Данные эффекты ЗГТ специфичны для женщин, находящихся в постменопаузе, потому что у женщин в пременопаузе наблюдаются незначительные изменения (только повышение уровня пролактина и кортизола в ночное время). Кроме того, у женщин в постменопаузе не было выявлено явного циркадного ритма секреции ГР, в то время как у женщин в пременопаузе наблюдался физиологический тип секреции ГР - наибольшая секреция ГР в ночное время.

Многие исследования показывают, что эстрогены при приеме внутрь, но не при трансдермальном пути применения, повышают уровни ГР у женщин в постменопаузе [23, 25, 33].

Результаты практически всех клинических исследований свидетельствуют о том, что эстрогены при приеме внутрь снижают концентрацию ИФР-1 в плазме крови на 15-35%, а при трансдермальном применении эстрогенов уровень ИФР-1 не меняется [13, 14, 30] или повышается (A. Weissberger и соавт., 1991).

Основные данные об акромегалии

Этиология

Резкое повышение активности ацидофильных клеток аденогипофиза, продуцирующих ГР, способствует возникновению в этих клетках опухолевых процессов. В результате продуцируется большое количество соматотропина. Все ткани, включая костную, начинают быстро расти. В случае дебюта опухолевого процесса до закрытия эпифизарных зон роста рост индивидуума может стать гигантским (гигантизм), приближаясь к 2,5 м. Если ацидофильные опухоли (как правило, речь идет о макроаденомах) развиваются в более позднем возрасте (после закрытия зон роста трубчатых костей), происходит гипертрофия мягких тканей и кости растут в ширину. Такое заболевание известно как акромегалия [1, 3].

Эпидемиологические данные

Распространенность акромегалии в разных странах колеблется от 16 до 120 случаев на 1 млн жителей. Ежегодно регистрируется 3-4 новых случая на 1 млн населения [1, 3].

Данное нейроэндокринное заболевание приводит к поражению многих систем организма, а развитие многообразных осложнений обусловливает высокую степень ранней инвалидизации и смертности. Около 50% нелеченных больных умирают в возрасте моложе 50 лет [2].

Основные клинические проявления

Для акромегалии характерны постепенное начало и торпидное течение с медленным нарастанием симптоматики и изменением внешности. Диагноз акромегалии в среднем устанавливается примерно через 7 лет после начала заболевания.

Основными симптомами являются изменение внешности (огрубение черт лица - увеличение надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти; гипертрофия мягких тканей лица - носа, губ, ушей; макроглоссия; увеличение размеров кистей и стоп); артралгии, значительная потливость, нарастающая слабость и снижение работоспособности, гипертрофическая миокардиодистрофия, артериальная гипертензия, головные боли, синдром апноэ во сне, гипофизарная недостаточность, симптоматический сахарный диабет, развитие доброкачественных и злокачественных неоплазий [2, 3].

Гинекологические проблемы у женщин с акромегалией в постменопаузе

Последние исследования показали, что тканями-мишенями для ГР и ИФР-1 являются эндометрий, миометрий, внутренняя тека яичников и эпителий молочных желез [37].

Таким образом, гинекологические проблемы могут быть следствием патологической гиперпродукции ГР и ИФР-1, а также сопутствующей гиперпролактинемии и/или зависеть от массы опухоли [5, 9].

Есть данные о том, что у женщин с акромегалией в постменопаузе, при которой прекращение менструальной функции должно сопровождаться определенным повышением концентрации гонадотропинов, наблюдается низкое содержание ЛГ и ФСГ, характерное для гипогонадотропного гипогонадизма [6].

Длительное сохранение гиперактивности системы ГР-ИФР-1 при акромегалии способствует развитию гипертрофических и гиперпластических процессов в органах и тканях-мишенях репродуктивной системы больных, что проявляется увеличением объема яичников, гиперпластическими процессами в эндометрии, развитием миомы матки, фиброзно-кистозной мастопатии и рака молочной железы [9].

В проведенном нами исследовании [4] было выявлено, что климактерические симптомы у здоровых женщин схожи с клиническими проявлениями акромегалии (например, головная боль, усталость, мышечная и суставная боль, тахикардия, ночная потливость, затрудненное дыхание). Распространенность миомы матки у больных с акромегалией составила 77,8%. У данного контингента женщин была выявлена высокая распространенность урогенитальных нарушений - 51,8%. Стоит отметить, что число случаев миомы матки при акромегалии примерно в 2 раза превышает этот показатель в общей популяции (40%), и, кроме того, является показателем синдрома органомегалии, характерного для акромегалии [17].

В одном из исследований [12] было показано, что у женщин, находящихся в постменопаузе и имеющих активную стадию акромегалии, чаще возникают переломы позвонков (даже при нормальной минеральной плотности костной ткани) по сравнению с теми, у кого был достигнут положительный эффект при лечении основного заболевания. Пациентки с переломами позвонков были старше и имели более высокие уровни в сыворотке ИФР-1, более низкие уровни тестостерона (Т) и низкое содержание витамина D.

Таким образом, у больных с акромегалией превалируют обменно-метаболические нарушения, тогда как у здоровых женщин чаще проявляются нейровегетативные признаки.

Современное лечение больных с акромегалией

Целью лечения больных с акромегалией являются ликвидация автономной гиперпродукции ГР, нормализация уровня ИФР-1 в крови и отсутствие повышения уровня ГР выше 1 нг/мл при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе с 75 г глюкозы [2].

Хирургическое лечение

Методом выбора лечения больных с акромегалией, бесспорно, является транссфеноидальная аденомэктомия. Главное достоинство данного метода - быстрота наступления эффекта. При успешной (радикальной) операции нормализация ответа ГР на введение глюкозы отмечается уже в раннем послеоперационном периоде, а нормализация уровня ИФР-1 - в период от нескольких недель до 2-3 мес. Аденомэктомия позволяет ликвидировать «масс-эффекты» вследствие давления опухолевой массы [8].

Лучевая терапия

В последнее время лучевая терапия применяется редко. Использование ее очень ограничено из-за высокой частоты побочных эффектов. Как первичный метод лечения она применяется только при невозможности проведения аденомэктомии, как дополнительный метод - при агрессивных опухолях гипофиза с инвазией в окружающие структуры, включая кавернозные синусы, височные доли или в случае неполного удаления аденомы [3].

Медикаментозная терапия

Агонисты дофамина

Бромокриптин способен вызывать нормализацию уровня ГР менее чем у 20% пациентов и нормализацию уровня ИФР-1 менее чем у 10% больных.

Каберголин обладает более длительным периодом действия и значительно меньшим числом побочных эффектов. В средней дозе 1,75 мг в неделю каберголин приводит к снижению уровня ИФР-1 у 47-67% больных.

Аналоги соматостатина

В настоящее время препаратом первой линии в медикаментозном лечении акромегалии является длительно действующий аналог соматостатина (октреотид). Данный препарат способен вызывать уменьшение размеров аденомы гипофиза путем связывания с рецепторами соматостатина. Было показано, что подобная длительная терапия эффективна не только как дополнительное лечение к неудачному хирургическому вмешательству и/или лучевой терапии, но и является достаточно эффективной как первичная терапия акромегалии. Данный препарат способен нормализовать уровни ГР и ИФР-1 у 50-70% пациентов.

Блокаторы рецепторов ГР

Новый препарат пегвисомант является генно-инженерным аналогом эндогенного ГР с 9 мутациями, антагонистом рецепторов ГР. Он снижает синтез ИФР-1, конкурируя с эндогенным ГР за связывание с рецептором. Это позволяет предупредить периферические эффекты избытка ГР на клеточном уровне вне зависимости от наличия соматостатиновых или дофаминовых рецепторов в опухоли гипофиза. По предварительным данным, при терапии пегвисомантом уровень ИФР-1 снижается у 90% пациентов. Из-за отсутствия данных об отдаленных результатах лечения пегвисомант назначают лишь при неэффективности других методов [3, 8, 15].

Лечение акромегалии при неэффективности оперативного лечения и лечения аналогами соматостатина и блокаторами рецепторов ГР

Согласно эпидемиологическим данным после снижения уровня ГР до «безопасного» любым методом лечения относительный риск смерти от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний у больных акромегалией снижается до популяционного (C. Rajasoorya и соавт., 1994). Подобные данные стали появляться и при восстановлении уровней ИФР-1 соответственно возрастной норме [36]. При этом данных по отдаленным исходам у пациенток с нормальным уровнем ИФР-1 при неизмененном или повышенном уровне ГР пока еще нет.

Так как аналоги соматостатина и агонисты дофамина в максимально эффективных и переносимых дозах не нормализуют показатели ГР/ИФР-1 более чем у 30% пациентов с акромегалией, то естественно встает вопрос о лечении пациентов, у которых оказались неэффективными эти методы лечения.

Эстрогены при лечении акромегалии

С 40-х годов XX века было показано, что эстрогены снижают концентрацию ИФР-1 в плазме и улучшают клинические признаки и симптомы у пациентов с акромегалией. Однако их широкое применение было ограничено слабым или умеренным эффектом, невозможностью применения эстрогенов у мужчин и затем их затмило развитие более специфичных методов лечения акромегалии в последние 20 лет, включая аналоги соматостатина и пегвисомант. Тем не менее эстрогены до сих пор применяют у отдельных пациенток, обычно в комбинации с другими препаратами, с хорошим результатом.

В последние годы в литературе вновь стали появляться работы о влиянии приема эстрогенов и препаратов КОК у женщин, больных акромегалией.

Так, например, в исследовании, проведеном S. Vallette и O. Serri [38], приняли участие 11 женщин с сохраняющейся активной акромегалией после операции (из них 6 пациенток находились в постменопаузе). Средний возраст всех пациенток составил 49,8±4,3 года. Все пациентки получали КОК (таблетки, 20 мкг этинилэстрадиола и 100 мкг левоноргестрела) или в виде монотерапии (4 пациентки) или как дополнение к лечению октреотидом ЛАР (7 пациенток). Продолжительность лечения эстрогенами составила 3,1±0,5 года. Уровни ИФР-1 в сыворотке нормализовались у 8 (73%) из 11 пациенток. Концентрации ГР статистически значимо не изменились за время лечения. Среди 4 пациенток, получавших только эстрогены, ремиссия была достигнута у 2. Из 7 пациенток, получавших эстрогены дополнительно к октреотиду ЛАР, ремиссия была достигнута у 6. При магнитно-резонансной томографии не было выявлено данных, подтверждающих рост опухоли у пациенток, имевших остаточную ткань опухоли и получавших эстрогены. Ученые пришли к выводу, что пероральное лечение эстрогенами нормализует концентрации в сыворотке ИФР-1 более чем у 70% женщин с акромегалией, не излечившихся после операции, независимо от их чувствительности к октреотиду ЛАР.

Эстрогены могут быть альтернативным, недорогим адъювантным лечением у женщин с активной акромегалией, которые лишь частично отвечают на лечение аналогами соматостатина или блокаторами рецепторов ГР [19, 34].

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

В последние годы в литературе стали появляться данные о применении при акромегалии селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов. Например, было установлено, что тамоксифен [20] и ралоксифен [11] снижают уровни ИФР-1 у женщин, больных акромегалией. В последнем исследовании ралоксифен назначали пациенткам, находящимся в постменопаузе, с активной акромегалией, резистентным к традиционной лекарственной терапии. На фоне приема препарата у большинства пациенток с акромегалией легкой или средней степени отмечено снижение уровня ИФР-1, при этом уровень ГР оставался стабильным. Применение данных препаратов перспективно, поскольку они оказывают антиэстрогенное действие на эндометрий и молочные железы и действуют как эстрогены на кости и сердечно-сосудистую систему, т.е. проявляют защитные эффекты для большинства органов-мишеней, которые страдают при акромегалии. Механизм, лежащий в основе подавления ИФР-1, до сих пор не ясен, хотя было показано, что в различных типах опухолей гипофиза в разной степени представлена экспрессия альфа- и бета-эстрогеновых рецепторов, а отсутствие изменений в уровне ГР в исследовании, проведенном R. Attanasio и соавт. [11] по ралоксифену, исключает центральное действие препарата на уровне гипофиза и гипоталамуса. Более убедителен в данном случае периферический механизм действия препарата на уровне печени и других органов, в которых синтезируется ИФР-1. Экспериментальные исследования показали, что тамоксифен подавляет экспрессию гена ИФР-1 в печени (H. Huynh, N. Pollak, 1994).

Таким образом, женская половая система «работает» по иерархическому принципу регуляции. Изменения на любом уровне приводят к нарушениям в данной системе в соответствии с возрастом.

В представленном обзоре мы рассмотрели влияние эстрогенов в постменопаузе у здоровых женщин и женщин, больных акромегалией, на ГР и ИФР-1, которые, как признают в последнее время, тоже воздействуют на репродуктивную систему.

У больных с акромегалией отмечаются высокая смертность и ранняя инвалидизация. Раннее выявление и контроль над заболеванием улучшают качество жизни пациенток с акромегалией и приближают частоту инвалидизации и смертность к среднепопуляционным показателям. Следовательно, важно как можно раньше выявлять данное заболевание и применять эффективные методы его лечения. Кроме того, необходимо изучать особенности течения физиологических процессов в организме с учетом основного заболевания, его активности и длительности.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail