Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Зайдиева Я.З.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Маточные кровотечения в климактерии на фоне заместительной гормональной терапии: эффект прогестогенов

Авторы:

Зайдиева Я.З.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;13(5): 28‑31

Просмотров: 32550

Загрузок: 194

Как цитировать:

Зайдиева Я.З. Маточные кровотечения в климактерии на фоне заместительной гормональной терапии: эффект прогестогенов. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;13(5):28‑31.
Zaĭdieva IaZ. Climacteric uterine bleeding during hormone replacement therapy: effect of progestogens. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2013;13(5):28‑31. (In Russ.).

?>

Согласно «Консенсусу по гормональной терапии» [12], гормональная терапия (ГT) наиболее эффективна для лечения вазомоторных симптомов в период менопаузы, связанных с менопаузой в любом возрасте, но в большей степени у женщин в возрасте до 60 лет или при длительности постменопаузы до 10 лет. ГТ также обеспечивает адекватную профилактику связанных с остеопорозом переломов у женщин с повышенным риском их возникновения в возрасте до 60 лет или в течение 10 лет постменопаузы. Противоречия существуют относительно снижения частоты развития сердечно-сосудистых заболеваний и увеличения риска развития рака молочной железы при использовании ГT женщинами в постменопаузе [10, 25, 29], хотя в исследовании The Framingham study установлено положительное действие ГТ на сердечно-сосудистую систему у женщин с дефицитом эстрогенов при физиологической или хирургической менопаузе (T. Gordon и соавт., 1978). Риск развития рака молочной железы у женщин старше 50 лет, связанный с ГТ, является сложным вопросом. Считается установленным, что повышение такого риска связано с добавлением прогестогена к эстрогенной терапии и с длительностью лечения. Однако риск развития рака молочной железы, обусловленный ГТ, невелик и снижается после прекращения терапии. Снижение риска развития рака молочной железы у женщин некоторые авторы связывают с ранним выключением функции яичников (овариэктомия) (A. Ketcham, W. Sindelar, 1975; L. Brinton и соавт., 1982).

Риск развития рака эндометрия повышается у женщин с интактной маткой, использующих монотерапию эстрогенами [6, 8], непосредственно связан с дозой эстрогена, продолжительностью терапии и может сохраняться в течение 10-15 лет после прекращения лечения [6]. В связи с этим женщинам с наличием матки в пери- и постменопаузе обязательным является добавление прогестогена к терапии эстрогенами, известной как комбинированная терапия эстроген-прогестогенами (EPT).

Многие наблюдательные исследования [1, 6] подтверждают, что у женщин на фоне приема эстрогена в сочетании с прогестогеном в адекватных дозах риск развития рака эндометрия ниже, чем у женщин, никогда не принимавших препараты, содержащие эстрогены. Не только в наблюдательных, но и в проспективном, рандомизированном исследовании «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI) доказано снижение частоты заболевания раком эндометрия среди женщин, принимавших ГТ, по сравнению с числом заболеваний в группе плацебо (относительный риск=0,81 при 95% доверительном интервале от 0,48 до 1,36) [2, 18, 29].

Различают два основных режима использования комбинированной терапии эстрогенами и прогестогенами, содержащей разные дозы гормонов: циклический режим (scEPT), при котором на фоне непрерывного приема эстрогена в последние 10-14 дней ежемесячно добавляется прогестоген, и непрерывный комбинированный (эстроген плюс прогестоген ежедневно) (сcEPT). Первый предназначен для женщин с сохраненной маткой в периоде перименопаузы, второй - в постменопаузе.

В большинстве случаев у женщин с интактной маткой в периоде перименопаузы циклический режим вызывает ежемесячные закономерные кровотечения. В противоположность этому использование непрерывного комбинированного режима (ccEPT) не вызывает ежемесячных маточных кровотечений [22, 29]. Добавление прогестогена требуется для защиты слизистой оболочки матки от чрезмерной пролиферации на фоне приема эстрогенов.

Таким образом, основным требованием, предъявляемым к комбинированному режиму ГТ, является профилактика развития внутриматочной патологии, в частности, гиперплазии и рака эндометрия [8].

Эпидемиологическими и проспективными клиническими исследованиями доказана безопасность обоих режимов ГТ (scEPT и ccEPT) в отношении увеличения риска развития гипер- и неопластических процессов в эндометрии у женщин в климактерии [3, 6, 20, 22, 23, 33, 34, 37]. Таким образом, длительная низкодозированная пероральная ГТ обеспечивает надежную защиту эндометрия.

Регулирование маточного кровотечения на фоне ГТ

Женщины, использующие циклический режим, имеют предсказуемый эпизод кровотечений, который длится в среднем 4-5 дней (D. Archer и соавт., 1994). Согласно проведенным клиническим испытаниям, чем ниже доза эстрогена, тем меньше частота нерегулярных кровотечений [4, 7, 30-32]. Многие женщины в периоде постменопаузы предпочитают не иметь маточных кровотечений вообще, и непрерывный комбинированный режим ГТ (ccEPT) был разработан именно с этой целью [7, 22, 30, 32]. При использовании данного режима ГТ в течение первых нескольких циклов число случаев аменореи колеблется от 60 до 80% и нарастает при длительном применении [7, 30-32].

Патофизиология кровотечения у женщин в постменопаузе на фоне ГТ

До настоящего времени нет полного понимания патофизиологических основ ациклического маточного кровотечения, возникающего у женщин в постменопаузе на фоне использования непрерывного режима ГT. Кровотечение «прорыва» может встречаться как при приеме эстрогена, так и при применении комбинации эстрогена с прогестогеном (EPT), хотя при добавлении прогестогена вероятность возникновения кровотечения более высока [27-29].

Слизистая оболочка матки (эндометрий) состоит из эпителиальных клеток, железистых эпителиальных клеток, смеси стромальных клеток, лейкоцитов и обширного капиллярного сплетения. Реакция эндометрия на гормональные нарушения, как эндогенные, так и экзогенные, приводит к изменениям каждого из этих компонентов. Рецепторы эстрогенов и прогестерона присутствуют во внутриматочном эпителии, в железистом эпителии, стромальных и сосудистых эндотелиальных клетках [9, 11, 19, 21]. Каждый из компонентов эндометрия отдельно или в комплексе может быть вовлечен в маточное кровотечение. Окончательная причина кровотечения - сосудистая (капиллярная) дисфункция. При этом повышается хрупкость капилляров, что может стать причиной кровотечения «прорыва» [14]. Факторы, которые могли бы повредить эндотелиальную клетку или капиллярную целостность, как полагают, играют главную роль в появлении кровотечений. Имеются публикации об изменениях местных внутриматочных структур, с которыми могут быть связаны повреждения капиллярной целостности и проницаемости сосудов у женщин, использующих ГT [15]. При проведении гистероскопии у женщин с кровотечениями на фоне приема прогестинов можно обнаружить отдельные очаговые кровоточащие участки [14, 24]. Эти результаты исследования подтверждают локальные, а не общие изменения во внутриматочном капилляре и близлежащей ткани, приводящие к кровотечению [14, 24].

Существует несколько возможных механизмов, объясняющих причину нарушений внутриматочного капиллярного русла. Один из них - ангиогенез (развитие новых кровеносных сосудов) - наблюдается в периоде менопаузального перехода у женщин с регулярными циклическими изменениями в слизистой оболочке матки. В течение нормального менструального цикла ангиогенез в эндометрии регулируется половыми гормонами (эстрадиолом и прогестероном).

Кроме того, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и тромбоспондин (TSP-1), действующие соответственно как про- и антиангиогенные факторы, являются важными регуляторами нормального ангиогенеза. Возможно, что дисбаланс этих факторов может повлиять на структуру капилляров и привести к дисфункции капилляров, нарушая их целостность, что способствует повышению проницаемости и/или кровоточивости мелких сосудов [26].

Вторая возможная причина состоит в том, что в тканевых факторах роста, вовлеченных в гемостаз в слизистой оболочке матки, происходят изменения, обусловленные воздействием прогестогенов [24]. Это было доказано при прицельной биопсии кровоточащих областей эндометрия у женщин, принимавших противозачаточные средства, содержащие только прогестоген. Было установлено снижение тканевого фактора роста в кровоточащих участках по сравнению с участками с нормальной структурой эндометрия. Вероятнее всего, именно этот фактор приводит к изменениям местной сосудистой проницаемости или целостности маточных сосудов и их кровоточивости.

Третья причина состоит в том, что прогестогены способны подавлять индукцию металлопротеиназ (MMP) [35, 36]. Повреждение внутриматочных MMP приводит к деструктуризации внеклеточного матрикса слизистой оболочки матки. MMP и тканевые ингибиторы металлопротеиназы (TIMP) имеют характерные изменения в эндометрии у женщин, использующих ГT в постменопаузе [38]. Изменения в соотношении MMP к TIMP могут свидетельствовать о нарушении целостности капиллярной эндотелиальной клетки [17].

Наконец, не исключено, что лейкоцитарная инфильтрация, особенно естественные клетки-киллеры (uNK), под влиянием хемотаксического эффекта прогестогена могут быть инициатором кровотечения. Доказано, что с естественными клетками-киллерами связана высокая частота кровотечений у женщин, использующих левоноргестрелсодержащую внутриматочную систему. Цитокины, секретируемые клеткой-киллером или стромальной клеткой, могут привести к изменениям целостности капиллярного русла в слизистой оболочке матки у женщин в постменопаузе, использующих ГT [16].

Все перечисленное - потенциальные патофизиологические звенья, объясняющие возникновение кровотечения на фоне ГТ в целом, но они не объясняют причину кровотечения в каждом отдельном случае. До настоящего времени нет четких доказательств наличия корреляции между локальным внутриматочным изменением и нерегулярным маточным кровотечением. Требуются дальнейшие масштабные исследования, чтобы полностью объяснить механизмы, вовлеченные в развитие маточного кровотечения у женщин, получающих ГТ.

Практикующий врач сталкивается с трудностями при решении вопроса относительно того, что делать при неожиданном, нерегулярном маточном кровотечении у женщин, использующих ГТ, так как точная их причина пока неизвестна.

Терапевтические вмешательства

Как описано выше, в настоящее время нет четкого патофизиологического механизма, объясняющего маточное кровотечение, которое возникает у женщин, принимающих ГТ, что, вероятно, связано с индивидуальными особенностями каждой женщины. В связи с этим до сих пор не разработана адекватная единая стратегия ведения пациенток с данной патологией. Очевидно, что отмена ГT приведет к прекращению кровотечения.

Практический опыт показывает, что снижение дозы эстрогена снижает частоту кровотечений [7, 30]. Возможно, это обусловлено тем, что при низких дозах эстрогена число рецепторов прогестерона в слизистой оболочке матки также снижено, что в свою очередь приводит к гипоэстрогении и атрофии слизистой оболочки матки. Это действительно подтверждает, что кровотечение возникает вторично и обусловлено комплексом механизмов, вызванных на локальном уровне прогестогеном, который в настоящее время до конца не изучен. Любой подход, который снизит число рецепторов прогестерона или уменьшит прогестиновую активность, мог бы привести к снижению риска возникновения кровотечения. Этим также можно объяснить уменьшение кровотечения, связанного с увеличением дозы прогестогена. В свою очередь это привело бы к сокращению количества рецепторов эстрадиола и способствовало бы получению гистологических результатов исследования, подтверждающих наличие слизистой оболочки матки в стадии атрофии (M. Whitehead и соавт., 1979; M. Whitehead и соавт., 1981). Однако никакой корреляции между результатом гистологического исследования соскоба эндометрия из полости матки и механизмом возникновения маточного кровотечения не выявлено. В настоящее время не существует никакая другая успешная альтернативная терапия. Нет никаких практических руководящих рекомендаций, чтобы помочь практикующему врачу в определении адекватного лечения пациенток.

Исследование с помощью ультразвукового аппарата с влагалищным датчиком (TVUS) показало, что толщина «маточного эха» может быть критерием оценки состояния эндометрия у женщин, использующих ГT, но она не коррелирует с гистологическим результатом исследования соскоба эндометрия [5]. Принято считать, что толщина «маточного эха» ≤4,0 мм свидетельствует об отсутствии патологии в слизистой оболочке матки у женщин, не принимающих ГT в периоде постменопаузы, но этот критерий не может быть применим для оценки эндометрия у женщин, использующих ГT [13]. В связи с этим женщины, получающие ГТ, должны находиться под пристальным наблюдением врача с момента начала лечения. С целью оценки причины маточного кровотечения, которое является нерегулярным, профузным и длительным, используют УЗИ (TVUS), внутриматочную биопсию (Pipelle-кюретаж, офисную или стационарную гистероскопию). Каждая пациентка нуждается в оценке, направленной на идентификацию возможной причины кровотечения.

В заключение следует подчеркнуть, что врач должен знать, что в отсутствие признаков неоплазии эндометрия по данным гистологического исследования кровотечение, возникающее на фоне приема гормональных препаратов, чаще всего обусловлено локальными изменениями в эндометрии, связанными с приемом прогестогена.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail