Данная работа посвящена важной проблеме медицинской науки и практического здравоохранения - репродуктивному здоровью женщин, больных сахарным диабетом (СД). За последние два десятилетия эта проблема превратилась из медицинской в социальную в связи с тем, что увеличение численности больных СД в настоящее время стало превышать темпы роста населения планеты. По эпидемиологическому отчету экспертов ВОЗ, число больных СД будет удваиваться каждые 15 лет [1]. СД - хроническое заболевание, сопровождающееся гипергликемией и развитием микро- и макроангиопатий, преждевременной инвалидизацией, способствующее ухудшению качества и сокращению продолжительности жизни.

Известно, что СД 1-го типа оказывает отрицательное влияние на репродуктивную функцию женщины. Однако распространенность гинекологической патологии среди женщин, больных СД, неизвестна. Имеются данные мультицентрового исследования, проведенного в Германии, которое включало 2206 гинекологических больных, наблюдавшихся в 72 больницах, случайно выбранных. Число женщин с СД среди наблюдаемых пациенток составило 5% [7].

Наиболее изученным является вопрос о нарушении функции яичников при СД, которое может происходить по разным причинам: из-за нарушения цирхорального ритма рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГ) и циклического выброса гонадотропинов, изменения рецепторной активности фолликулярного аппарата, нарушения выработки тестостеронсвязывающего глобулина в печени, изменений периферического метаболизма половых стероидов, повреждающего влияния аутоантител на яичник и др. [5].

Инсулин обладает гонадотропной активностью. Потенциальные механизмы, лежащие в основе гонадотропной активности инсулина, включают непосредственное его действие на ферменты стероидогенеза и увеличение количества фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ЛГ-рецепторов, синергизм ФСГ и ЛГ и способствуют увеличению функциональной активности гранулезных клеток фолликулов [5].

Некоторыми авторами выявлено снижение уровня ЛГ у женщин с СД. Такие гормональные сдвиги могут хотя бы частично зависеть и от повышенной допаминергической активности, ведущей к ослаблению овуляторного механизма, связанного с деятельностью гипофиза. Большинство исследователей указывают на снижение уровня пролактина. Притом отмечается наличие обратной зависимости между уровнями гипергликемии и пролактина в плазме крови у данной категории больных (Т.Г. Махарадзе, 1985).

Имеются данные, что наличие остаточной активности β-клеток поджелудочной железы, судить о которой можно по уровню С-пептида в крови, также влияет на функцию гипоталамо-гипофизарной системы при СД 1-го типа. Так, у С-пептидпозитивных женщин (с частично сохраненной функцией поджелудочной железы) гормональный профиль был классическим для синдрома поликистозных яичников: повышенное отношение ЛГ/ФСГ, увеличенный уровень тестостерона, сниженный уровень тестостеронсвязывающего глобулина. Женщины С-пептиднегативной группы, напротив, имели сниженный уровень ЛГ и тестостерона и низкий коэффициент ЛГ/ФСГ (К.Б. Дидебулидзе, 1988).

Другие данные свидетельствуют о нарушении моноаминергического контроля гипоталамуса за секрецией гонадотропин-рилизинг-гормона и снижении чувствительности гонадотрофов гипофиза. Кроме того, в последнее время появился ряд работ, выявляющих изменение биологической активности гонадотропинов под влиянием их гликозилирования, в связи с чем в генезе репродуктивной заболеваемости необходимо учитывать и этот процесс [4].

Рецепторы к инсулину имеются и в яичниках, и отрицательное действие дефицита инсулина может проявляться непосредственно гипофункцией на яичниковом уровне. Инсулин оказывает специфическое действие на выработку текаклетками тестостерона. Недостаточное количество инсулина и гипергликемия снижают реакцию яичников на действие ЛГ, что может привести к недостаточности лютеиновой фазы и ановуляции.

Кроме того, исходя из аутоиммунного генеза СД 1-го типа, нельзя исключить наличия иммунного поражения ткани яичника.

Таким образом, поражение гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы неизбежно приводит к овариальной гипофункции [5].

Цель настоящего исследования - изучение особенностей менструальной функции у больных СД 1-го типа.

Нами впервые проведено широкомасштабное анкетирование, в которое были вовлечены 425 женщин репродуктивного возраста от 16 до 49 лет, страдающих СД 1-го типа. Все больные были разделены на две группы в зависимости от дебюта СД до наступления менархе или после него, в 1-й группе (211 пациенток) дебют СД имел место до наступления менархе, во 2-й группе (214 пациенток) - после наступления менархе. Была определена длительность заболевания в зависимости от возраста пациенток. Проведены общеклинические, гормональные, статистические методы исследования. При анализе гормонального статуса определялись уровни эстрадиола, прогестерона, ЛГ, ФСГ, пролактина, кортизола, ТТГ, Т₃, Т₄, ДГА-С и Т в крови пациенток. Содержание глюкозы в крови является основным показателем углеводного обмена. Уровни глюкозы определялись пациентками самостоятельно в цельной капиллярной крови с помощью приборов домашнего мониторинга уровня гликемии и визуальных тест-полосок. Показатели гликемии заносились в дневник самоконтроля. Гликемия исследовалась натощак, до еды перед введением инсулинов короткого действия, через 2 ч после приема пищи, перед сном и в 3.00 ч ночи.

Определялся уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c).

В табл. 1

Средний возраст женщин 1-й группы составил 24,5 года (при 95% доверительном интервале (ДИ): 21,6-27,4, медиане (МЕ) - 23, интерквартильном размахе (ИР) - от 17 до 32 лет, а 2-й - 41,2 года (95% ДИ: 32-50,5; МЕ - 40,5; ИР - от 35 до 49 лет). Длительность течения СД в группе молодых женщин составила 9,8 года (95% ДИ: 6,3-13,3; МЕ - 7,5; ИР - от 1 года до 24 лет). Длительность течения СД у женщин позднего репродуктивного возраста - 24,3 года (95% ДИ: 15,1-33,4; МЕ - 26,2; ИР - от 26,2 года до 29 лет).

Средний рост пациенток составил 1,63 м (95% ДИ: 1,62-1,65; МЕ - 164; ИР - от 1,53 до 1,70 м), средняя масса тела - 59,53 кг (95% ДИ: 57,32-61,75; МЕ - 60; ИР - от 46 до 70 кг). Среднее значение индекса массы тела (ИМТ) было равно 22,44 кг/м² (95% ДИ: 21,50-23,38; МЕ -22; ИР - от 18,5 до 30 кг/м²). Большинство женщин (86,3%) были нормостенического телосложения, 9,1% - астенического и только 4,6% пациенток - гиперстенического (ИМТ от 25 до 30 кг/м²). Средний возраст всех обследованных составил 27,8 года (95% ДИ: 24,55-31,13; МЕ - 27,5; ИР - от 17 до 49 лет). Средняя длительность течения СД 1-го типа составила 12,2±8,4 года. Средний возраст менархе у женщин с СД 1-го типа составил 13,3 года (95% ДИ: 12,7-13,7; МЕ - 13; ИР - от 11 до 17 лет). Дебют СД до менархе был у 50% пациенток. Позднее наступление менархе (в 16 лет и старше) отмечалось у 13% этих женщин. У 50% женщин на момент обследования выявлены поздние осложнения основного заболевания. Наиболее частыми при СД 1-го типа являются сосудистые осложнения, которые определяют статистику заболеваемости и смертности при СД. Так, диабетическая нефропатия развивается у 30-50% больных с СД 1-го типа и служит причиной ранней инвалидизации и смертности больных. Особенно подвержены этому заболеванию лица, заболевшие в детстве. Диабетическая ретинопатия наблюдается более чем у 10% больных. Слепота наступает более чем в 25 раз чаще, чем в общей популяции [2]. Наличие ангиопатии и других осложнений СД, по данным большинства исследований, зависит не столько от возраста, сколько от длительности течения и степени компенсации СД. Причем в группе женщин с осложнениями, по результатам данного исследования, длительность заболевания была достоверно выше, чем в группе без осложнений: 20,6 года (95% ДИ: 14-29 лет) и 6,6 года (95% ДИ: 1-16 лет) соответственно (р<0,01). По данным нашего исследования, при длительности течения СД до 5 лет ангиопатии не отмечались ни у одной женщины; до 10 лет - они отмечались у 4,2%, при длительности СД от 10 до 20 лет они выявились у 12%. Среди женщин с длительностью течения СД более 20 лет диабетические ангиопатии встречались у 17,4%. Микроангиопатии отмечались у 100% женщин позднего репродуктивного возраста и у 38,9% женщин моложе 35 лет. Средний возраст при манифестации СД составил 15,1 года (95% ДИ: 1-34 года). В группе женщин с осложнениями дебют СД 1-го типа произошел в более раннем возрасте. В группе женщин без поздних осложнений манифестация СД отмечалась достоверно позже - в возрасте 19,1 года (95% ДИ: 6-29 лет) (р<0,001).

Была выявлена обратная корреляция между длительностью СД и возрастом его дебюта (r=–0,6; р<0,001); уровнем HbA_1c (r=–0,8; р<0,001) и наличием поздних осложнений основного заболевания (r=0,5; р<0,01).

Анализируя степень компенсации углеводного обмена у наблюдаемых женщин, выявили следующее: у 44,9% женщин проводился адекватный контроль гликемии, у 45,5% - неадекватный контроль и только 9,6% пациенток имели компенсацию СД. При оценке эпизодов гипогликемии в течение 1 мес было выявлено, что среднее их число составило 5,1 (95% ДИ: 1,5-8,8; МЕ - 1,0; ИР - от 0 до 20). Средний уровень НbА_1c составил 9,4% (95% ДИ: 8,2-10,5; МЕ - 9,4; ИР - от 5,1 до 15,6%). У 119 (28%) пациенток уровень НbА_1c был <7%, у 136 (32%) - от 7 до 9,5%, у 153 (36%) - больше 10%. При этом в группе женщин без микроангиопатий средняя доза инсулина составила 39-42 ЕД (95% ДИ: 15-60), в группе женщин с наличием таковых - 40-49 ЕД (95% ДИ: 28-64).

Таким образом, большинство обследованных пациенток находились в стадии хронической декомпенсации СД, что требовало дополнительного их обучения и коррекции проводимого лечения.

По поводу нарушений менструального цикла обратились 40,9% женщин, из них по поводу менометроррагии - 66,7%, меноррагии - 33,3%. У 55,6% пациенток одновременно отмечалась дисменорея.

Анализ становления менструальной функции выявил, что менструации установились сразу у 36,4% пациенток, через 1-2 года у 18,1%, не установились до момента обследования у 22,7% женщин.

Менструации были умеренными у 63,6%, обильными - у 27,3% женщин. Длительность менструации в течение 3-4 дней отметили 22,7% пациенток, в течение 5-7 дней - 31,8%, более 7 дней - 18,1% женщин. Нормальная длительность менструального цикла (21-35 дней) была у 54,6% женщин, что в среднем составило 25,1 дня (95% ДИ: 22,9-27,3; МЕ - 28, ИР - от 21 до 35 дней). Нарушение длительности менструального цикла отмечалось у 22,8% женщин, что составило в среднем 38,5 дня (95% ДИ: 33,7-43,2; МЕ - 35; ИР - от 14 до 65 дней).

Особенности становления и нарушений менструальной функции у пациенток 1-й и 2-й групп представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, нарушения менструального цикла чаще всего развивались у женщин с дебютом СД до наступления менархе и большей длительностью заболевания.

Полученные нами данные подтверждают, что у женщин с СД 1-го типа чаще, чем в популяции, развиваются нарушения менструального цикла [5]. Так, большинство опубликованных работ проведено в группе подростков и женщин молодого возраста, у которых манифестация СД произошла в период менархе, т.е. гормональных изменений и созревания организма. По-видимому, именно метаболические нарушения при данном заболевании оказывают неблагоприятное влияние на функцию гипоталамо-гипофизарной (ГПТ-ГФ) и надпочечниковой (Н) систем и приводят к развитию олиго- и аменореи. У женщин репродуктивного периода, у большинства из которых дебют СД отмечался после наступления менструации, когда ГПТ-ГФ- и Н-системы уже сформировались, нарушения менструальной функции были менее выражены и проявлялись в виде мено- и метроррагии. Частота развития мено- и метроррагии в нашем исследовании была связана со степенью компенсации СД (уровнем глюкозы в крови натощак, уровнем HbA_1c, частотой эпизодов гипогликемии), длительностью и тяжестью его течения (r=0,5-0,6; p<0,05), а частота развития олигоменореи зависела от срока манифестации СД (r=0,5; p<0,05).

У 36,4% женщин с дебютом СД после менархе манифестация заболевания привела к аменорее (от 6 мес до 1 года). В дальнейшем, после нормализации уровня гликемии, менструальный цикл у данных пациенток нормализовался. Выявлена зависимость частоты олигоменореи от возраста дебюта СД. Чем раньше наступал дебют СД 1-го типа, тем чаще имели место олигоменорея и аменорея (r=0,6; р<0,01). При регрессионном анализе установлено, что чем выше был уровень НbА_1c, тем чаще отмечались нарушения менструального цикла и было меньше «чистых» дней между менструальноподобными реакциями (r=0,6; р<0,05).

Сравнительный анализ поздних осложнений СД в обследованных группах (табл. 3)

Таким образом, при тщательном сравнении обеих групп были определены их различия в возрасте, длительности течения СД, наличии поздних осложнений. Выявлена прямая корреляция между распространенностью нарушений менструального цикла и степенью компенсации СД 1-го типа. Распространенность среди пациенток меноррагий прямо коррелировала с длительностью течения СД (r=0,6; p<0,01), ИМТ (r=0,6; р<0,01) и выраженностью поздних осложнений СД (r=0,6; p<0,05).

Обращало внимание, что 63,6% женщин отметили дисменорею различной степени тяжести, распространенность которой имела прямую корреляционную зависимость от степени тяжести СД (r=0,7; p<0,05).

На протяжении репродуктивного периода у каждой 3-й пациентки с СД встречались нарушения менструального цикла, особенно у женщин с манифестацией СД до менархе, проявляющиеся в виде обильных менструаций (31,5%), длительных, постпонирующих менструаций (13,9%), олиго- и аменореи (64,8%).

Если манифестация СД наблюдалась после наступления менархе, задержки в половом развитии не наблюдалось. Наиболее частой патологией у пациенток 2-й группы были меноррагии, нерегулярные менструации и вторичная аменорея. Опрос женщин с СД 1-го типа в возрасте 20-39 лет показал, что 30% из них когда-либо имели нарушения менструального цикла. Наиболее часто встречались аменорея и олигоменорея. Нарушения менструального цикла у женщин с СД 1-го типа (21,6%) в 2 раза превышали таковые у пациенток без СД (10,8%). Эти изменения некоторыми авторами связываются с низким ИМТ и высоким уровнем НbА_1c [8]. По данным А.А. Бердыклычевой [1], нарушение репродуктивной функции при СД 1-го типа наблюдалось у 70,8% женщин в возрасте от 14 до 42 лет, получавших традиционную инсулинотерапию, у которых отсутствовал регулярный контроль за уровнем гликемии. Недостаточность лютеиновой фазы цикла наблюдалась у 66% женщин, ановуляция - у 19,5%, аменорея - 24,6%, опсоменорея - у 40,5% пациенток. Гормональная недостаточность не сопровождалась нарушениями менструального цикла у 34,9% пациенток [1].

Известно, что при декомпенсированном СД нарушения менструального цикла в детородном возрасте достигают 30-70% [2].

Функция репродуктивной системы во многом определяется ее состоянием в подростковом периоде, что оказывает влияние на репродуктивное и эндокринное здоровье женщины в дальнейшем. Высокочувствительным индикатором состояния репродуктивного здоровья является менструальная функция. Любой повреждающий фактор, воздействующий на организм в период менархе, может иметь долговременные последствия. Большинство опубликованных исследований касаются в основном девочек пре- и пубертатного возраста в период становления их менструального цикла. У девочек пубертатного возраста, больных СД, происходит снижение уровня суточной экскреции с мочой всех фракций эстрогенов и нейтральных 17-кетостероидов. Причем снижение функции яичников зависит и от длительности течения СД до менархе [3]. Так, длительность течения СД до менархе менее 5 лет вызывает менее выраженные изменения, которые проявляются в небольшом (не более 1 года) отставании в половом развитии, запаздывании менархе и нарушении регулярности менструального цикла. В случае большей (свыше 5 лет) продолжительности СД значительно угнетается секреторная функция яичников и андрогенная функция коры надпочечников, что ведет к выраженному отставанию в развитии вторичных половых признаков и отсутствию менструации вплоть до 15-летнего возраста. При этом у 15% девочек с СД с возрастом стабилизации менструального цикла не происходит, а напротив, появившиеся нарушения еще более усугубляются [3].

Дебют СД является важным предрасполагающим фактором для начала развития нарушений менструального цикла более чем у 50% больных. Так, о более позднем наступлении менархе, в среднем на 1,1 года, у женщин с манифестацией СД до начала менструации было указано в работе К. Kjaer и соавт. [8]. Анализ данных литературы о возрасте дебюта СД 1-го типа показал, что последний часто развивается в препубертатном периоде. Пик заболеваемости, по данным английских исследователей, приходится на возраст 10-12 лет [цит. по 2]. По данным И.Ю. Демидовой [3], наиболее часто СД 1-го типа манифестирует в возрасте 11-13 лет. Причем среди девочек пик манифестации СД приходится на 11-13 лет - в период менархе, а среди мальчиков - на 1-2 года позже.

Если манифестация СД возникает до пубертатного периода, то у девочек, как правило, имеется более позднее наступление менархе. По сравнению со здоровыми девочками менархе запаздывает на 2-3 года, причем максимальная задержка наблюдается в случае манифестации СД до 9-летнего возраста. Отмечается задержка полового созревания или гипогонадизм, характеризующийся отсутствием вторичных половых признаков до 13-14 лет и отсутствием менструаций до 15-16 лет. Наружные и внутренние гениталии имеют допубертатное строение, отмечается гипоэстрогения, а дифференцировка костного скелета задерживается на 2-3 года.

Если манифестация СД возникла в пубертатном периоде, то отмечается задержка менархе на 1-1,5 года. У девочек старше 14 лет с умеренной или явной задержкой пубертатного периода это отставание компенсируется к 15-16 годам [6].

Нарушение менструального цикла может служить маркером степени компенсации СД. Известно, что нарушение менструального цикла связано с декомпенсацией СД. Считается, что нарушения могут быть скорректированы увеличением дозы инсулина и более строгим гликемическим контролем. Однако это происходит лишь у 50% больных.

Таким образом, СД является болезнью системы адаптации, а его манифестация непосредственно связана с функцией репродуктивной системы, которая изменяется при неблагоприятных условиях внешней и внутренней среды, диктуя необходимость более тщательного контроля за уровнем гликемии в адаптационные переходные периоды жизни женщин.

1. Нарушения менструальной функции у пациенток с СД 1-го типа чаще развиваются при дебюте СД до наступления менархе и большей продолжительности заболевания.

2. Установлена прямая зависимость между распространенностью нарушений менструального цикла и степенью компенсации СД.

3. Установлено выраженное преобладание поздних сосудистых осложнений СД у пациенток с дебютом СД до наступления менархе